Соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения соединений

Соединения, лекарственные средства, способы лечения, способ получения соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым биарилкарбоксамидам или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Еще одна цель заключается в том, чтобы предложить активные соединения, которые являются сильными лигандами никотиновых холинорецепторов (нХР).

Предшествующий уровень техники

Применение соединений, которые связываются с никотиновыми холинорецепторами в лечении ряда расстройств, в которые вовлечено сниженное холинергическое функционирование, таких как болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности или внимания, тревога, депрессия, отказ от курения, нейропротекция, шизофрения, аналгезия, болезнь Туретта и болезнь Паркинсона, раскрывается в McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5, Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol.30, pp.41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA, и в Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению обнаружено, что соединения формулы I

где А представляет собой

D представляет собой кислород или серу;

Е представляет собой простую связь, кислород, серу или NR¹⁰;

R представляет собой водород или метил;

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы;

Ar² представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, или

8-, 9- или 10-членную конденсированную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 атома азота, 0-1 атом кислорода и 0 -1 атом серы;

где когда Ar² представляет собой незамещенный фенил, Ar¹ не представляет собой пиразолил;

ароматические кольца Ar¹ и Ar² возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, CN, NO₂, NR¹R², CH₂NR¹R², OR³, CH₂OR³, CO₂R⁴ и CF₃, но если Ar¹ представляет собой фенил и Ar² представляет собой хинолинил, то Ar² замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, CN, NO₂, NR¹R², CH₂NR¹R², OR³, CH₂OR³ и СО₂R⁴;

R¹, R² и R³ независимо представляют собой С_1-4алкил, арил, гетероарил, C(O)R⁵, C(O)NHR⁶, C(O)R⁷, SO₂R⁸ или R¹ и R² могут вместе представлять собой (CH₂)_jG(CH₂)_k, где G представляет собой кислород, серу, NR⁹ или связь;

j равно 2-4;

k равно 0-2;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой С_1-4алкил, арил или гетероарил;

или их энантиомер, и их фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что

если D представляет собой кислород, Е представляет собой простую связь и А представляет собой

и или Ar¹, или Ar² представляет собой пиразольное кольцо, то все возможные заместители на этом пиразольном кольце представляют собой водород, и если Ar¹ представляет собой пиридиновое кольцо, Ar² представляет собой арильное кольцо и А представляет собой

то все возможные заместители на этом пиридиновом кольце представляют собой водород, и

формула I не представляет собой

являются сильными лигандами для никотиновых холинорецепторов.

Если не указано иначе, то С_1-4алкильные группы, на которые здесь ссылаются, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, сами по себе или как часть другой группы, могут быть линейными или разветвленными, и С_3-4алкильные группы могут также быть циклическими, например циклопропилом, циклобутилом. Алкильные группы, на которые здесь ссылаются, могут быть возможно замещены 1-3 атомами галогенов.

Если не указано иначе, то арил обозначает фенильное кольцо, которое может быть возможно замещено 1-3 из следующих заместителей, выбранных из галогена, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, NR¹R², CH₂NR¹R², OR³, CH₂OR³, CO₂R⁴, CN, NO₂ и CF₃.

Если не указано иначе, то гетероарил обозначает 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, при условии, что это кольцо содержит по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, которое возможно может быть замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, NR¹R², CH₂NR¹R², OR³, CH₂OR³, CO₂R⁴, CN, NO₂ и CF₃.

Если не указано иначе, галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Фармацевтически приемлемые производные включают сольваты и соли. Например, соединения формулы I могут образовывать соли присоединения кислот, таких как традиционные фармацевтически приемлемые кислоты, например малеиновая, соляная, бромистоводородная, ортофосфорная, уксусная, фумаровая, салициловая, лимонная, молочная, миндальная, винная и метансульфоновая кислоты.

Предпочтительные соединения по данному изобретению представляют собой соединения формулы I, где А представляет собой

или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где D представляет собой кислород, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Е представляет собой простую связь, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Е представляет собой кислород или NR¹⁰, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Ar¹ представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0 или 1 атом азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли. Среди них особенно предпочтительны соединения, где Ar¹ представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо или тиофеновое кольцо.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Ar² представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли. Из них особенно предпочтительны соединения, где Ar² представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где ароматическое кольцо Ar¹ замещено -EAr² и карбоксамидной или тиокарбоксамидной группой C(=D)NHA и никакими дополнительными заместителями, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения, где заместители -EAr² и карбоксамидная или тиокарбоксамидная группа C(=D)NHA на Ar¹ находятся в 1,3-положениях один относительно другого, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где Ar¹ или Ar² замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из галогена, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, CN, NO₂, NR¹R², CH₂NR¹R², OR³, CH₂OR³, CO₂R⁴ и CF₃, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные воплощения данного изобретения также включают соединения формулы I, где А представляет собой

D представляет собой кислород;

Е представляет собой простую связь;

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0 или 1 атом азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, и, наиболее предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо или тиофеновое кольцо;

Ar² представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы;

ароматическое кольцо Ar¹ замещено -EAr² и карбоксамидной группой, С(=O)NHA и никакими дополнительными заместителями, и указанные заместители на Ar¹ наиболее предпочтительно находятся в 1,3-положениях один относительно другого;

Ar² замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из галогена, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, CN, NO₂, NR¹R², CH₂NR¹R², OR³, CH₂OR³, CO₂R⁴ и CF₃, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где А представляет собой

D представляет собой кислород;

Е представляет собой кислород или NH;

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0 или 1 атом азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы, и, более предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, фурановое кольцо или тиофеновое кольцо;

Ar² представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома азота, 0 или 1 атом кислорода и 0 или 1 атом серы;

ароматическое кольцо Ar¹ замещено -EAr² и карбоксамидной группой, C(=O)NHA и никакими дополнительными заместителями, и указанные заместители на Ar¹ наиболее предпочтительно находятся в 1,3-положениях один относительно другого;

Ar² замещен 0 или 1 заместителем, выбранным из галогена, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, CN, NO₂, NR¹R², CH₂NR¹R², OR³, CH₂OR³, CO₂R⁴ и CF₃, или их энантиомер и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где А представляет собой

и конфигурация атома углерода в хинуклидине, к которому присоединен атом азота амида, является (R), и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения по данному изобретению включают следующие:

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикпо[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)безнамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-N-ацетиламино)фенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-фторфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-фторфенил)бензамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамид) и

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид).

Особенно предпочтительные соединения по данному изобретению включают следующие:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-пиридил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метоксифенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-метоксифенид)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(N-ацетиламино)фенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-фторфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-метилфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3,5-дихлорфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-нафтил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(4-фторфенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2,2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикпо[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикпо[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиазол-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-формилфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

и их фармацевтически приемлемые соли.

Из этих соединений следующие соединения по данному изобретению являются более предпочтительными:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2,2]окт-3-ил)(5-фенилфуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-фенилбензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(3-(N-ацетиламино)фенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(3-(2-тиенил)бензамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-бензо[b]фуранил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-тиенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-нафтил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фурил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-этоксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(8-хинолинил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенилтиофен-3-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-метиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридиламино)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(4-морфолинил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминометил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N,N-диметиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

и их фармацевтически приемлемые соли.

Из этих соединений следующие соединения по данному изобретению являются наиболее предпочтительными:

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-метоксифенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-фторфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(4-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-нитрофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(N-ацетиламино)фенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-3-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(4-фенилтиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-цианофенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-гидроксифенил)тиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-фенокситиофен-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-аминофенил)фуран-2-карбоксамид);

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-(3-(гидроксиметил)фенил)тиофен-2-карбоксамид)

и их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения

В следующих схемах реакций и тексте А, Е, Ar¹ и Ar², если не указано иначе, являются такими, как определено выше для формулы I.

Соединения формулы I, где Е представляет собой простую связь, могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 1.

Схема 1

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой простую связь, могут быть получены из соединений формулы IV, где J представляет собой заместитель галоген или OSO₂CF₃ в том положении кольца Ar¹, по которому образуется связь с кольцом Ar², при взаимодействии с подходящим металлоорганическим соединением формулы VII в присутствии подходящего металлоорганического катализатора и растворителя. Подходящие соединения формулы VII включают бороновые кислоты, у которых М представляет собой В(ОН)₂, и оловоорганические соединения, у которых М представляет собой подходящую триалкилстаннильную группу, например триметилстаннил или три-н-бутилстаннил. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия(0), например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинацию трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и подходящего триарилфосфинового или триариларсинового лиганда, например трифенилфосфина, три(о-толил)фосфина или трифениларсина. Подходящие растворители включают в себя инертные растворители, представляющие собой простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или спирты, такие как этанол, или их смеси. Если соединение формулы VII представляет собой бороновую кислоту, предпочтительно присутствие подходящего основания в дополнение к другим реагентам. Подходящие основания включают карбонат натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Взаимодействие осуществляют при температуре 0-120°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой простую связь, также могут быть получены из металлоорганических соединений формулы VIII при взаимодействии с соединением формулы IX, где J представляет собой галоген или OSO₂CF₃ в присутствии подходящего металлоорганического катализатора и растворителя. Подходящие соединения формулы VIII включают бороновые кислоты, где М представляет собой В(ОН)₂, и оловоорганические соединения, где М представляет собой подходящую триалкилстаннильную группу, например триметилстаннил или три-н-бутилстаннил. Подходящие металлоорганические катализаторы включают комплексы палладия(0), например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинацию трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и подходящего триарилфосфинового или триариларсинового лиганда, например трифенилфосфина, три(о-толил)фосфина или трифениларсина. Подходящие растворители включают в себя инертные растворители, являющиеся простыми эфирами, например 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или спирты, например этанол, или их смеси. Если соединение формулы VIII представляет собой бороновую кислоту, предпочтительно присутствие подходящего основания в дополнение к другим реагентам. Подходящие основания включают карбонат натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Взаимодействие осуществляют при температуре 0-120°С и предпочтительно при температуре 60-120°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой простую связь, могут также быть получены из соединений формулы Х при взаимодействии с подходящим соединением формулы XI, где L представляет собой подходящую уходящую группу, с применением подходящей методики ацилирования. Подходящие уходящие группы L включают ОН, галоген, O-алкил, O-арил, ОСО-алкил, ОСО-арил. Подходящая методика ацилирования включает обработку соединения формулы Х соединением формулы XI при 0-120°С в подходящем растворителе. Присутствие основания или, когда Y=ОН, связывающего агента, может быть также необходимым для протекания реакции. Подходящие основания для реакции включают 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин. Подходящие связывающие агенты, когда L = ОН, включают карбодиимиды, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида; фосфониевые реактивы, например гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония, и урониевые реактивы, например тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Предпочтительный связывающий агент представляет собой тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Подходящие растворители для реакции включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или хлороформ. Предпочтительный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 20-30°С.

Соединения формулы I, где D представляет собой серу и Е представляет собой простую связь, могут быть получены из соединений формулы I, где D представляет собой кислород и Е представляет собой простую связь, при взаимодействии с подходящим сульфидом в подходящем растворителе. Предпочтительные сульфиды представляют собой сульфиды фосфора, в частности димер 4-метоксифенилтионофосфинсульфида ("Реактив Лоуэссона" (Lawesson)) и пентасульфид дифосфора. Подходящие растворители для реакции включают в себя арильные углеводородные растворители, например толуол или ксилол. Реакция осуществляется при температуре 0-200°С и предпочтительно при температуре 50-180°С.

Определенные соединения формулы VI, где J представляет собой галоген, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой водород, при взаимодействии с подходящим галогенирующим агентом в подходящем растворителе. Подходящие галогенирующие агенты включают бром. Подходящие растворители включают уксусную кислоту. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 0-25°С.

Соединения формулы VI, где J представляет собой OSO₂CF₃, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой ОН, при взаимодействии с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты или другим трифторметансульфонилирующим агентом в присутствии основания и подходящего растворителя. Подходящие основания включают пиридин и 2,6-ди-трет-бутилпиридин. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температуре от -78 до 120°С и наиболее предпочтительно при температуре от -78 до 0°С.

Соединения формулы VI, где J представляет собой водород, галоген, ОН или OSO₂CF₃, могут быть получены из соединений формулы Х при взаимодействии с подходящим соединением формулы XII, где L представляет собой подходящую уходящую группу и J представляет собой водород, галоген, ОН или OSO₂CF₃, с применением подходящей методики ацилирования. Подходящие уходящие группы L включают ОН, галоген, O-алкил, O-арил, ОСО-алкил, ОСО-арил. Подходящая методика ацилирования включает обработку соединения формулы Х соединением формулы XII при 0-120°С в подходящем растворителе. Присутствие основания или, когда L=ОН, связывающего агента, может также быть необходимым для протекания реакции. Подходящие основания для реакции включают 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительное основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин. Подходящие связывающие агенты, когда Y=ОН, включают карбодиимиды, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида; фосфониевые реактивы, например гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония, и урониевые реактивы, например тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Предпочтительный связывающий агент представляет собой тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония. Подходящие растворители для реакции включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или хлороформ. Предпочтительный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре 0-50°С и наиболее предпочтительно при температуре 20-30°С.

Соединения формулы VIII, где М представляет собой B(OH)₂, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой водород, галоген или OSO₂CF₃, с применением способов, известных специалистам в данной области техники. Например, соединения формулы VI, где J представляет собой водород или галоген, могут быть превращены в соединения формулы VIII, где М представляет собой В(ОН)₂, путем превращения в соответствующие ариллитиевые или арилмагниевые соединения с последующим взаимодействием с триметилборатом и последующим гидролизом образующегося боратного сложного эфира. Эта реакция осуществляется в подходящем инертном растворителе, например тетрагидрофуране. В качестве альтернативы соединения формулы VI, где J представляет собой галоген или OSO₂CF₃, могут быть превращены в соединения формулы VIII, где М представляет собой В(ОН)₂, путем взаимодействия с бис(пинаколато)дибором и металлоорганическим катализатором с последующим гидролизом образующегося боратного эфира. Типичные методики для осуществления таких превращений описаны, например, в Organic Synthesis, 1963, Coll. Vol.4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.

Соединения формулы VIII, где М представляет собой триалкилстаннильную группу, могут быть получены из соединений формулы VI, где J представляет собой водород, галоген или OSO₂CF₃, с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Например соединения формулы VI, где J представляет собой водород или галоген, могут быть превращены в соединения формулы VIII, где М представляет собой триалкилстаннильную группу, путем превращения в соответствующие ариллитиевые или арилмагниевые соединения с последующим взаимодействием с подходящим галоидтриалкилстаннилом. Эта реакция осуществляется в подходящем инертном растворителе, например тетрагидрофуране. Реакция осуществляется при температуре от -78 до 20°С, предпочтительно при температуре от -78 до 0°С. В качестве альтернативы соединения формулы VI, где J представляет собой галоген или OSO₂CF₃, могут быть превращены в соединения формулы VIII, где М представляет собой триалкилстаннильную группу, путем реакции с соответствующим бис(триалкилоловом). Эта реакция осуществляется в подходящем инертном растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии подходящего металлоорганического катализатора, например тетракис(трифенилфосфина). Реакция осуществляется при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно при температуре от 20 до 100°С.

Соединения формулы VIII, где М представляет собой В(ОН)₂ или триалкилстаннильную группу, могут быть получены из соединений формулы Х при взаимодействии с подходящим соединением формулы XIII, где L представляет собой подходящую уходящую группу, М представляет собой В(ОН)₂ или триалкилста