Фармацевтические комбинации и их применение в лечении желудочно-кишечных заболеваний

Фармацевтические комбинации и их применение в лечении желудочно-кишечных заболеваний

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, включающим по меньшей мере один агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ₃ или 5-НТ₄, и их применению в лечении желудочно-кишечных заболеваний.

Серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) функционирует у млекопитающих в качестве нейромедиатора в центральной нервной системе (CNS) и на периферии. Серотонин является одним из нейромедиаторов, который признан имеющим важное физиологическое значение, и на агентах, которые взаимодействуют с рецепторами 5-НТ, в настоящее время сосредоточено много исследований (Р.Bonate, Clinical Neuropharmacology, 1991, том 14(1), стр. 1-16). До настоящего времени число идентифицированных подтипов серотониновых рецепторов составляло десятки, включая основные классы, т.е. 5-HT₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅, 5-НТ₆ и 5-НТ₇. Вследствие множества подтипов серотониновых рецепторов сложно идентифицировать, какой подтип серотонинового рецептора коррелирует с различными физиологическими/фармакологическими действиями.

В течение некоторого времени было известно, что серотонин модулирует перистальтику желудочно-кишечного (GI) тракта на различных моделях млекопитающих. В середине 1980-х было идентифицировано несколько специфических антагонистов подтипа рецептора 5-НТ₃, и в настоящее время они применяются в качестве противорвотных/рвотных агентов в терапии рака. Антагонисты 5-НТ₃ также изучались недавно в лечении синдрома раздраженной толстой кишки (IBS).

Множество желудочно-кишечных синдромов связаны с образованием и воздействиями серотонина, и они довольно часто встречаются у очень большого количества людей во всем мире. Некоторыми наиболее хорошо известными желудочно-кишечными состояниями, синдромами или заболеваниями являются IBS, недомогание, вызываемое желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD) и диспепсия.

IBS является хроническим состоянием, ассоциированным с болью в абдоминальной области, метеоризмом и измененной функцией толстой кишки и, как установлено, затрагивает целых 10-20% населения. Иногда болезнь упоминается как воспаленная толстая кишка, толстая спастическая кишка, спастический колит или слизистый колит. Последние два являются почти наверняка неправильно употребляемыми терминами, поскольку колит вызывает воспаление толстой кишки, и отсутствие воспаления является одним из определяющих наблюдений при установлении диагноза IBS. Причина IBS неизвестна, но множество факторов причастны к заболеванию, включая питание, стиль жизни, депрессию, возбудимость, инфекции и несвязанные воспалительные состояния, включая ранний инсульт, приводящий к центральной нейронной сенсибилизации и повышающий чувствительность нейронов в кишке. Почти вся лекарственная терапия, применяемая в настоящее время для лечения IBS, не в состоянии обеспечить значительный терапевтический эффект.

GERD означает состояние, которое ассоциировано с рефлюксом содержимого желудка в пищевод через нижний сфинктер пищевода. GERD характеризуется симптомами изжоги, метеоризма, боли в абдомиальной области, боли в эпигастральной области, ощущения переполнения желудка, тошноты, отрыжки, вспучивания и рвоты. Считается, что рефлюкс происходит из-за увеличения частоты транзиторных релаксаций нижнего сфинктера пищевода, что позволяет содержимому желудка попадать в пищевод.

Диспепсия также является важной проблемой для здоровья. Наиболее часто заболеваниями, которые связывают у пациентов с хроническими симптомами диспепсии, являются GERD, язва двенадцатиперстной кишки или язва желудка и другие диагнозы (например, функциональная/неязвенная диспепсия, заболевание желчного пузыря или печени).

Данные состояния или заболевания характеризуются измененной сократительной способностью, чувствительностью, секрецией и/или заражением Helicobacter pylori, а также потенциально психологическим (обычно подсознательным) присоединением к уже существующему заболеванию. В настоящее время всего несколько терапевтических курсов показали клинически значимую эффективность при лечении, например, функциональной диспепсии, из которых некоторые приводят к нежелательным различным эффектам у человека.

Соответственно, существует необходимость в создании агентов, которые модулируют и нормализуют измененную сократительную способность GI, чувствительность и секрецию и взаимодействуют с рецепторами 5-НТ, вовлеченными в различные физиологические процессы, и которые имеют широкое клиническое применение в лечении многочисленных желудочно-кишечных расстройств, поражающих миллионы людей каждый год. Более конкретно, существует необходимость в создании фармацевтических комбинаций, включающих или агонисты, или антагонисты рецептора 5-НТ₄, частичные агонисты рецептора 5-НТ₄ или антагонисты рецептора 5-НТ₃ и соагент, эффективных в лечении измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или абдоминальных расстройств, включая как функциональные, так и органические заболевания.

В настоящее время обнаружено, что комбинация, включающая по меньшей мере один агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ₃ или 5-НТ₄, например, как описанные выше, и соагент, например, как описанный ниже, оказывает благоприятное воздействие и применима в лечении измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или нарушений в абдоминальной области. Данная комбинация может также применяться для регуляции, стабилизации и нормализации измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или нарушений в абдоминальной области.

Определения

Если иначе не оговорено, подразумеваются обычные определения с помощью слов и терминов, использованных в контексте. Например, термин «фармацевтическая комбинация», как он использован в контексте, означает продукт, который получают при смешивании или комбинировании более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов.

Термин «фиксированная комбинация», как он использован в контексте, означает, что активные ингредиенты, например тегасерод и соагент, оба введены пациенту одновременно в виде одного объекта или дозы. В качестве примера фиксированная комбинация могла бы быть одной капсулой, содержащей два активных ингредиента.

Термин «нефиксированная комбинация», как он использован в контексте, означает, что активные ингредиенты, например тегасерод и соагент, оба вводят пациенту в виде отдельных объектов или одновременно, конкурентно, или последовательно без специфических ограничений времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме, предпочтительно в одно и то же время. В качестве примера нефиксированной комбинацией могли быть две капсулы, причем каждая содержала один активный ингредиент, где цель состояла в том, чтобы достичь обработки организма пациента совместно обоими активными ингредиентами.

Термин «измененная желудочно-кишечная сократительная способность, нарушение чувствительности и/или секреции», как он используется в контексте, включает один или несколько симптомов и состояний, которые оказывают влияние на желудочно-кишечный тракт ото рта до ануса, которые включают, но без ограничения, изжогу, метеоризм, постоперационную непроходимость кишечника, боль в абдоминальной области и дискомфорт, ощущение преждевременного насыщения, боль в эпигастральной области, тошноту, рвоту, вспучивание, отрыжку, псевдообструкцию кишечника, анальное недержание, GERD, IBS, диспепсию, хронический запор или диарею, гастропарез, например диабетический гастропарез, язвенный колит, болезнь Крона, язвы и ассоциированную с этим висцеральную боль.

Термин «абдоминальные нарушения», как он использован в контексте, включает те состояния, которые воздействуют на нижний отдел брюшной полости и включают, но без ограничения, состояния, которые лечили путем регуляции, стабилизации и нормализации функций энтерохромаффинных клеток, секреции GI, сократительной способности, активности афферентных и эфферентных волокон и/или активности клеток гладкой абдоминальной мышцы.

Термин «заболевание, вызванное желудочно-пищеводным рефлюксом», или GERD, как он использован в контексте, означает частоту и симптомы тех состояний, которые вызваны рефлюксом содержимого желудка в пищевод. Это включает все формы/проявления GERD, включая, но без ограничения, эрозивное и неэрозивное GERD, изжогу и другие симптомы, ассоциированные с GERD.

Термин «синдром воспаленной толстой кишки» или IBS, как он использован в контексте, означает нарушение функции, включая измененную сократительную способность, чувствительность и секрецию, охватывая, прежде всего, тонкий кишечник и толстую кишку, ассоциируясь с абдоминальными болями разной степени, метеоризмом, констипацией или диареей без явных признаков воспаления толстой кишки.

Термин «диспепсия», как он использован в контексте, означает состояние, характеризующееся симптомами боли в эпигастральной области, боли в абдоминальной области, метеоризма, ощущения быстрого наполнения желудка, тошноты, изжоги и рвоты в качестве первичной желудочно-кишечной дисфункции или как осложнения из-за, но не обязательно, заболеваний, таких как язвенная болезнь, аппендицит, патологические отклонения в желчном пузыре или нарушение питания.

Термин «гастропарез», как он использован в контексте, означает паралич желудка, вызываемый аномалией двигательной способности желудка, которая часто проявляется как задержка его опорожнения. Это может быть также осложнениями заболеванй, таких как диабет, прогрессирующий системный склероз, нервная анорексия или миотоническая дистрофия.

Термин «констипация», как он использован в контексте, означает состояние, характеризующееся редкой и/или трудной дефекацией, являющейся результатом таких состояний, как измененная сократительная способность GI, измененное ощущение или измененные функции опорожнения, измененная секреция или реабсорбция электролитов и воды.

Термин «диарея», как он использован в контексте, означает состояние, характеризующееся частой дефекацией, нередко связанной с большими объемами и позывом, являющимися результатом состояний, таких как измененная сократительная способность GI, измененное ощущение и секреция или реабсорбция электролитов и воды.

Термин «лечить» или «лечение» охватывает целый диапазон терапевтически положительных эффектов, связанных с фармацевтической терапией, включая уменьшение, ослабление и избавление от симптомов болезни, которая воздействует на организм.

Описание

Более конкретно настоящее изобретение обеспечивает:

1.1 Фармацевтическую комбинацию, включающую:

(а) первый агент, который является частичным агонистом рецептора 5-НТ₄; и

(б) соагент.

Частичные агонисты рецептора 5-НТ₄ в качестве первого агента комбинации 1.1 включают любое соединение, которое может частично активировать рецепторы 5-НТ₄ (присущая активность меньше таковой для серотонина, т.е. <1,00). Присущая активность может быть определена анализом стимулированной неэлектрическим или электрическим способом подвздошной кишки или полосатого тела морской свинки, например, как раскрыто в EP-F1-0505322, Br.J.PharmacoL, 115, 1387, 1995, или в опыте с дистальным отделом толстой кишки морской свинки, например, как описано в Br.J.Pharm., 1593-1599, 1993.

В другом варианте воплощения изобретение обеспечивает:

1.2 Фармацевтическую комбинацию, включающую:

(а) первый агент, который представляет собой соединение формулы I

где

R₁ означает водород; (С₁-С₆)алкил; (С₁-С₆)алкилкарбонил; бензоил; или фенил (С₁-С₄)алкилкарбонил;

R₅ означает водород; галоид; (С₁-С₆)алкил; гидрокси; нитро; амино; (С₁-С₆)алкиламино; (С₁-С₁₀)алкилкарбониламино; (С₂-С₆)алкоксикарбонил; -SO₂NR_aR_b, где каждый из R_a и R_b независимо означает водород или (С₁-С₆)алкил; циано; или триметилсилил; (С₁-С₆)алкил, замещенный -SO₂(С₁-С₆)алкилом, -SO₂NR_aR_b, -CONR_aR_b, -NHSO₂(С₁-С₆)алкилом, -N(С₁-С₆)алкил-SO₂(С₁-С₆)алкилом, -NR_aR^' _b, где R^' _b означает водород или (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкоксикарбонил или -РО[(С₁-С₄)алкил]₂; карбокси: -CONR_aR_b; -РО[(С₁-С₆)алкил]₂; -OCONR_cR_d, где каждый R_c и R_d независимо означает (С₁-С₆)алкил;

R₆ означает водород или, если R₅ означает ОН, то R₆ означает водород или галоид,

Z означает -CR₄=, где R₄ означает водород, галоид, гидрокси или (С₁-С₆)алкил, или, если R₅ означает водород или гидрокси, то Z означает также -N=,

R₇ означает водород, галоид, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкокси, X-Y означает -CR₈=N- или -CH(R₈)NH-, где R₈ означает водород или (С₁-С₆)алкил, и

В означает радикал формулы (а) или (b),

где

n означает 1 или 2,

A₁ означает -С=O или СН₂,

X₁ означает S; -NR₁₁, где R₁₁ означает водород, (С₁-С₆)алкилкарбонил, бензоил или фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил; или -CR₁₂R₁₃, где каждый из R₁₂ и R₁₃ независимо означает водород или (С₁-С₄)алкил,

R₁₀ означает водород; (С₁-С₁₂)алкил; (С₁-С₆)алкил, замещенный гидрокси, арилом, арилокси, адамантилом, гетероциклическим радикалом, -NR₁₅COR₁₆ или -NHSO₃арилом; (С₅-С₇)циклоалкил; адамантил; (С₁-С₁₀)алкилкарбонил; бензоил; фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил; или -CONHR₁₄, где

R₁₄ означает (С₁-С₁₀)алкил или (С₅-С₇)циклоалкил,

R₁₅ означает водород или (С₁-С₄)алкил, и

R₁₆ означает (С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)циклоалкил, (С₅-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкил, арил или арил(С₁-С₄)алкил, где бы ни появлялся «арил» как таковой или в значениях «арилокси», «-NHSO₂арил» или «арил(С₁-С₄)алкил» в приведенном выше описании, он означает фенил или фенил, замещенный галоидом, (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₆)алкокси; и

где бы «гетероциклический радикал» ни появлялся в приведенном выше описании, он означает пиридил, имидазолил, бензимидазолил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидино, пиразинил, пергидроиндолил или радикал формулы (с), (d) или (е)

где

R₂₂ означает водород или (С₁-С₄)алкил,

B₁ означает -СН₂СН₂-, -СОСН₂- или -(СН₂)₃-, в которых один или два Н могут быть замещены (С₁-С₄)алкилом или 1,2-фениленом,

Е означает -СН₂СН₂-, -CH₂N(R₁₇)- или -(СН₂)₃-, в которых один или два Н могут быть замещены (С₁-С₆)алкилом или 1,2-фениленом,

E₁ означает СО или СН₂,

R₁₇ означает водород или (С₁-С₄)алкил,

G означает СО, -CHCOOR₁₈, -CHCOR₁₉, 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-илиден или 1,3-диоксолан-2-илиден, где R₁₈ означает водород или (С₁-С₆)алкил и R₁₉ означает (С₁-С₆)алкил, и

n' означает 0 или 1, и

Х₂ означает -SR₂₀ или -HR₃R'₁₀, где R₂₀ означает (С₁-С₆)алкил, R₃ означает водород или (С₁-С₆)алкил и R'₁₀ имеет одно из значений, приведенных выше для R₁₀, или R₃ и R'₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, как описано выше;

при условии, что, если В означает радикал формулы (b), только один из R₁₀ и R'₁₀ может быть иным, чем водород, и Х₂ может быть -SR₂₀ только тогда, когда R₁₀ означает водород, и гидролизуемые в физиологических условиях и физиологически приемлемые их простые или сложные эфиры, где R₅ означает гидрокси, в свободной форме или в форме соли, предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли, и

(б) соагент.

Соединения формулы I и их гидролизуемые в физиологических условиях и физиологически приемлемые простые или сложные эфиры раскрыты, например, в ЕР-А1-0505322. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли являются, к примеру, фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями, например такими солями, которые получены с неорганической или органической кислотой, например гидрохлорид, сульфат, ацетат, оксалат, малеат и фумарат.

Термином «гидролизуемые в физиологических условиях и физиологически приемлемые простые или сложные эфиры» в применении к соединениям формулы I, где R₅ является гидроксигруппой, обозначают простые эфиры, в которых R₅ превращен в простой эфир (например, необязательно с замещенным (С₁-С₆)алкилом), и сложные эфиры, в которых R5 превращен в сложный эфир и которые подвергаются гидролизу в физиологических условиях, образуя спирт или кислоту, являющиеся физиологически приемлемыми, т.е. которые нетоксичны при требуемых уровнях доз. Специфические примеры приведены в ЕР-А1-0505322.

Репрезентативные частичные агонисты рецептора 5-НТ4 включают, но без ограничения, соединения формулы I, имеющие присущую активность меньше таковой у серотонина. Предпочтительными соединениями формулы I в качестве частичных агонистов рецептора 5-НТ₄ являются, например, такие, в которых R₁ означает Н, Z означает -СН= и R₅ означает ОН или (С₁-С₆)алкокси.

Дополнительные примеры частичных агонистов рецептора 5-НТ₄ включают, например, RS 67333 (1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-бутил-4-пиперидинил]-1-пропанон) или RS 67506 (1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(метилсульфониламино)этил-4-пиперидинил]-1-пропанон).

Соединения формулы I, приведенные выше, являются предпочтительными; особенно предпочтительным соединением формулы I является соединение формулы

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Данное соединение имеет химическое название 3-(5-метокси-1H-индол-3-илметилен)-N-пентилкарбазимидамид и известно также как тегасерод. Оно раскрыто как являющееся частичным агонистом рецептора 5-НТ₄. Оно может также существовать в виде таутомеров

которые включены в настоящее изобретение. Предпочтительной солевой формой является соль с малеиновой кислотой. Соагент в комбинации 1.1 или 1.2 выбирают из следующих групп соединений: антагонисты рецептора 5-НТ₃, агонисты или антагонисты рецептора 5-НТ₄, соединения, которые проявляют свойства антагонистов рецептора 5-НТ₃ и агонистов или антагонистов рецептора 5-НТ4, агонисты рецептора соматостатина, антагонисты рецептора гистамина H₂, ингибиторы протонного насоса (PPIs), которые включают необратимые, обратимые ингибиторы и депо-формы PPIs, анксиолитики, например хлордиазепоксид, производные бензодиазепина, антиспазматические/антимускариновые агенты, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRIs), трициклические антидепрессанты, селегелин, агонисты или антагонисты рецептора мускарина₁ (M₁), антагонисты рецептора холецистокинина (ССК), агонисты или антагонисты опиоидого рецептора, агонисты или антагонисты рецептора мотилина, ингибиторы NO-синтазы, агонисты или модуляторы рецептора GАВАв, агонисты или антагонисты рецептора нейрокинина (NK), рецептор связанного с геном кальцитонина пептида (CGRP) или агонисты либо антагонисты рецептора кортикотропинрилизинг фактора (CRF), противовоспалительные соединения, стимулирующие слабительные средства, осмотические слабительные средства, размягчители фекалий, абсорбенты и волокнистые добавки, антациды, релаксанты GI, дифеноксилат, противогазовые соединения, содержащие висмут препараты, полисульфат пентозана, гидроксизин, стабилизаторы тучных клеток и противорвотные антагонисты допамина D₂.

В альтернативном варианте воплощения изобретение далее обеспечивает:

1.3 Фармацевтическую комбинацию, включающую

(а) первый агент, который выбирают из группы, состоящей из агонистов или антагонистов рецептора 5-НТ₄ и антагонистов рецептора 5-НТ₃; и

(б) соагент, который выбирают из группы, состоящей из агонистов рецептора соматостатина, анксиолитиков, например хлордиазепоксида, производных бензодиазепина, антиспазматических/антимускариновых агентов, трициклических антидепрессантов, селегелина, агонистов или антагонистов рецептора M₁, антагонистов рецептора ССК, агонистов или антагонистов опиоидного рецептора, агонистов или антагонистов рецептора мотилина, ингибиторов NO-синтазы, агонистов или модуляторов рецепторов GАВАв, агонистов или антагонистов рецептора NK, агонистов или антагонистов рецепторов CGRP или CRF, противовоспалительных соединений, стимулирующих слабительных средств, осмотических слабительных средств, размягчителей фекалий, абсорбентов и волокнистых добавок, антацидов, релаксантов GI, дифеноксилата, противогазовых соединений, содержащих висмут препаратов, полисульфата пентозана, гидроксизина и стабилизаторов тучных клеток, при условии, что, если агентом (а) является антагонист рецептора 5-НТ₃, соагент (б) является иным, чем антиспазматический/антимускариновый агент, антагонист рецептора M₁, агонист или антагонист опиоидного рецептора, антагонист рецептора NK, стимулирующее слабительное средство, осмотическое слабительное средство или противовоспалительный кортикостероид.

В дополнительном варианте воплощения изобретение также обеспечивает

1.4 Фармацевтическую комбинацию, включающую

(а) первый агент, который является антагонистом рецептора 5-НТ₄ и

(б) соагент, который выбирают из группы, состоящей из агонистов рецептора соматостатина, антагонистов рецептора гистамина H₂, PPIs, метоклопрамида и противорвотных антагонистов допамина D₂.

Агонисты рецептора 5-НТ₄ в качестве соагента в комбинации 1.1 или 1.2 или в качестве первого агента в комбинации 1.3 включают любое вещество, которое может активировать рецепторы 5-НТ₄ при бессимптомных/спокойных состояниях. Данные вещества включают, но без ограничения, соединения формулы I, которые раскрыты в ЕР-В 1-0505322, цисаприд, норцисаприд, рензаприд, закоприд, мосаприд, прукалоприд, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU-1, BIMU-8 и (S)-RS 56532. Цисаприд, цис-4-амино-5-хлор-N-[1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3-метокси-4-пиперидинил]-2-метоксибензамид, применяют в качестве гастро-прокинетического агента (смотри A. Reyntjens и др. Drug Div. Res., 8, 251 (1986) и Curr. Ther. Res., 36, 1029-1070 (1984)). Соединение реализуется на международном рынке под торговыми названиями, такими как ACENALIN®, PREPULSID®, RISAMOL®, PULSAR® и PROPULSIN®.

Предпочтительную группу агонистов или частичных агонистов рецептора 5-НТ₄ составляют те, которые являются селективными; под селективным подразумевают соединение, которое в значительной степени не связывает или не стимулирует подтип рецептора 5-НТ₃. Например, тегасерод ни связывает, ни стимулирует подтип рецептора 5-НТ₃.

Антагонисты рецептора 5-НТ₄ для применения в качестве соагента в комбинации 1.1 либо 1.2 или в качестве первого агента в комбинации 1.3 либо 1.4 включают любые соединения, которые связываются с рецептором 5-НТ₄, как определено Международным союзом фармакологии (IUPHAR) (Pharmacological Reviews, 44, 157-213 (1994)), и которые не активируют рецептор 5-НТ₄ и противодействуют эффектам серотонина. Необходимым тестом для определения, является или нет соединение антагонистом рецептора 5-НТ₄, служит тест с дистальным отделом толстой кишки морской свинки, описанный в Br.J.Pharm., 1593-1599 (1993), или тест, описанный в Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991). Репрезентативные антагонисты рецептора 5-НТ₄ включают, например, пибосерод; А-85380 (Abbott Laboratories) (WO 94/08994); SB 204070 (SmithKline Beecham) (Drugs Put., 19, 1109-1121, 1994); SB 207058 (Exp. Opin. Invest. Grugs, 3(7), 767, 1994); SB 207710 (Drug Data Report, 15(10), 949, 1993); SB 205800 (Drug Data Report, 15(10), 949, 1993); SB 203186 (Br. J. Pharmacol., 110, 1023-1020, 1993); N 3389 (Nisshin Flour Milling) (Eur. J. Pharmacol., 271, 159, 1994); FK 1052 (Fujisawa) (J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 752, 1993); SC 56184 (Searle) (R&D Focus. 2(37), 10, 1993); SC 53606 (Searle/Monsanto) (J. Pharmacol. Exp. Ther., 226, 1339, 1993); DAU 6285 (Boerhinger Ingelheim) (Br. J. Pharmacol., 105, 973, 1992); GR 125487 (Glaxo) (Br. J. Pharmacol., 113 доп., 119Р и 120Р, 1994); GR 113808 (Br. J. Pharmacol., 110, 1172, 1993); RS 23597 (Syntex) )Bioorg. Med. Chem. Lett., 4(20), 2477, 1994); RS 39604 (Br. J. Pharmacol., 115, 1087-1095, 1995); LY0353433 (Eli Lilly Co. Ltd.) (J.Pharmacol. Exp. Ther., 277(1), 97-104, 1996) и R59595 (Eur. J.Pharmacol., 212, 51-59, 1992).

Антагонисты рецептора 5-НТз в качестве соагента в комбинации 1.1 или 1.2 или в качестве первого агента в комбинации 1.3 включают соединения, которые связываются с рецептором 5-НТ₃ и противодействуют эффекту агониста рецептора 5-НТ₃, например цилансетрон, который описан в ЕР 29761; алосетрон, который описан в WO 99/17755; рамосетрон; азасетрон; ондансетрон; доласетрон; рамосетрон; гранисетрон и трописетрон.

Соединениями, которые проявляют свойства антагонистов рецептора 5-НТ₃ и агонистов либо антагонистов рецептора 5-НТ₄ для применения в качестве соагента в комбинации 1.1 или 1.2 или в качестве первого агента в комбинации 1.3, являются, например, цисаприд и норцисаприд; производные BIMU, например BIMU1, BIMU8 и DAU-6215 (известный также как итасетрон), как раскрыто в публикации Dumuls А. и др., Naunyn Schmiedeber's Arch. Pharmacol., 245-251 (1991); DAU-6236, как раскрыто в публикации Rizzi С.А. и др. J.Pharmacol. Exp. Ther., 261, 412-419 (1992); и DAU-6258, Turconi M. и др. J.Med. Chem., 33(8), 2101-2108 (1990); SDZ 205557, который является производным (сложным эфиром) бензойной кислоты, Eglen R.M. и др. Proc. Pharmacol. Soc., 149 (1992); рензаприд, закоприд; SB 205149; SC 53116; RS 67333; RS 67506; или (S)-RS 56532, линтоприд.

Примеры дополнительных соагентов, которые пригодны для комбинации с первым агентом по изобретению, включают, но без ограничения, следующие соединения.

i) Антагонисты рецептора гистамина Н₂, которые включают соединения, ингибирующие действие гистамина на гистаминовые рецепторы Н₂ на клетках желудка, например фамотидин, продаваемый под торговым названием PEPCID®; циметидин, продаваемый под торговым названием TAGAMET®; ранитидин, продаваемый под торговым названием ZANTAG®; и низатидин, продаваемый под торговым названием AXID®.

ii) Необратимые ингибиторы протонного насоса (PPIs), которые включают соединения, подавляющие секрецию кислоты в желудке путем ингибирования ферментной системы Н⁺/К⁺-АТФазы париетальных клеток желудка, например омепразол, продаваемый под торговым названием PRILOSEC® и LOSEC®; лансопразол, продаваемый под торговым названием PREVACID®; рабепразол, продаваемый под торговым названием PARIET® и ACIPHEX®; пантопразол, продаваемый под торговым названием PROTIUM®; и эсомепразол, продаваемый под торговой маркой NEXIUM®. Обратимые PPIs включают, например, BY 841, SKF 97574, SKF 96067, Н 40502 и раскрытые в WO 98/43968 соединения, которыми являются YH1238 и YH1885, Kim H. и др., Journal of Physiology and Pharmacology, 1997, 1(3), 337-343.

iii) Производные и аналоги бензодиазепина, которые действуют, подавляя припадки посредством взаимодействия с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (GABA) типа А (ОАВА_A), например DIASTAT® и VALIUM®; LIBRIUM® и ZANAX®.

iv) Антиспазматические/антимускариновые агенты, например дицикломин, продаваемый под торговым названием BENTYL®; гиосциамин, продаваемый под торговым названием LEVSIN®; и дарифенацин, (S)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]-α,α-дифенил-3-пирролидинацетамид, описанный в патенте США №5837724, который является селективным антагонистом мускаринового рецептора М₃.

v) SSRIs, например флувоксамин; флуоксетин; пароксетин; серталин; циталопрам; венлафаксин; церикламин; дулоксетин; милнаципран; нефазодон и цианодотиепин (смотри Prous J.R. в The Year Drugs News, издание 1995, стр. 47-48) и WO 97/29739.

vi) Трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, продаваемый под торговыми названиями ELAVIL®, ETRAFON® и TRIAVIL®; бупроприон и синекван.

vii) Селегелин, например, который продается под торговыми названиями ELDWPRYL®, ATAPRYL® и DEPRENYL®.

viii) Антагонисты рецептора ССК, например девазипид; лорглумид; декслоксиглумид; локсиглумид, D'Amato М. и др. Br. J. Pharmacol., 102(2), 391-395 (1991); CI 988; L364718; L363260; L740093 и LY288513; антагонисты рецептора ССК, раскрытые в патенте США №5220017, Bruley-Des-Varannes S. и др. Gastroenterol. Clin. BioL, 15(10), 744-757 (1991) и Worker С: EUPHAR '99 - Second European Congress of Pharmacology (часть IV), Budapest, Hungary Iddb Meeting Report, 1999, 3-7 июля.

ix) Агонисты или антагонисты опиоидных рецепторов могут, например, представлять собой ADL8-2698, федотозин, декстрометорфан, лоперамид (например, IMODIUM®), алкалоиды белладонны, аналоги эндорфина/энкефалина.

х) Агонисты или антагонисты рецепторов мотилина, которые включают, например, агонист АВТ-269, (эритромицин, 8,9-дидегидро-N-диметил-9-дезоксо-4",6,12-тридезокси-6,9-эпокси-N-этил), дез(N-метил-N-этил-8,9-ангидроэритромицин А) и дез(N-метил)-N-изопропил-8,9-ангидроэритромицин A), Sunazika Т. и др. Chem. Pharm. Bull., 37(10), 2687-2700 (1989); A-173508 (Abbot Laboratories); антагонисты мотилина (Phe3, Leu 13), свиной мотилин, 214^th American Chemical Society (ACS) Meeting (часть V); Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session, среда, 10 сентября. Las Vegas, Nevada (1997), Iddb Meeting Report, 7-11 сентября (1997) и ANQ-11125, Peeters N.L. и др. Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(2), 411-416 (1994).

xi) Агонисты или модуляторы рецептора ОАВА_в, например, (±)-баклофен, S(-)-баклофен, R(+)-баклофен, CGP44532, CGP47656, CGP7930, SK&F97541.

xii) Антагонисты рецептора NK, которые включают, например, FK 888 (Fujisawa); GR 205171 (Glaxo Wellcome); LY 303870 (Lilly); MK 869 (Merck); GR82334 (Glaxo Wellcome); L758298 (Merck); L 733060 (Merck); L 741671 (Merck); L 742694 (Merck); PD 154075 (Parke-Davis); SI 8523 (Servier); S 19752 (Servier); ОТ 7100 (Otsuka); WIN 51708 (Sterling Winthrop); NKP-608A; TKA457; DNK333; CP-96345; CP-99994; CP122721; L-733060; L-741671; L-742694; L-758298; L-754030; GR-203040; GR-205171; RP-67580; RPR-100893 (дапитант); RPR-107880; RPR-111905; FK-888; SDZ-NKT-343; MEN-11149; S-18523; S-19752; PD-154075 (CAM-4261); SR-140333; LY-303870 (ланепитант); EP-00652218; EP-00585913; L-737488; CGP-49823; WIN-51708; SR-48968 (саредутант); SR-144190; YM-383336; ZD-7944; MEN-10627; GR-159897; RPR-106145; PD-147714 (CAM-2291); ZM-253270; FK-224; MDL-105212A; MDL-105172A;. аналоги L-743986; SR-142801 (осанетант); PD-161182; SB-223412 и SB-222200.

xiii) Агонисты или антагонисты пептида, связанного с геном кальцитонина, которые включают, например, CGRP-(8-37), Jnjdera S. и др. Jpn. J. Pharmacol., 68(2), 161-173 (1995) и Daines R.A. и др. Bioorganic Med. Chem. Lett., 7(20), 2673-2676 (1997).

xiv) Агонисты или антагонисты рецептора CRF, например, такие, как раскрытые в WO 99/40089, АХС 2219, анталармин, NGD-98-1, CRA 0165, CRA 1000, CRA 1001.

xv) Агонисты рецептора соматостатина, например октреотид, вапреотид, ланреотид.

xvi) Противовоспалительные соединения, особенно соединения иммуномодулирующего типа, например NSAIDS; ингибиторы фактора некроза опухолей (TNF, TNFα); басиликсимаб (например, SIMULECT®); даклизумаб (например, ZENAPAX®); инфликсимаб (например, REMICADE®); мофетил-микофенолят (например, CELLCEPT®)); азатиоприн (например, IMURAN®); такролимус (например, PROGRAF®); стероиды и GI противовоспалительные агенты, например сульфасалазин (например, AZULFIDINE®); олсалазин (например, DIPENTUM®) и месаламин (например, ASALOL®), PENTASA®, ROWASA®).

xvii) Стимулирующие слабительные средства, например бисакодил, продаваемый под торговыми названиями DULCOLAX®, FLEET® и EVAC-Q-KWIK®; EX-LAX®; концентрат сенны, продаваемый под торговыми названиями X-PREP® и SENEKOT®.

xviii) Осмотические слабительные средства, например лактулоза, PEG (полиэтиленгликоль), активированный уголь с сорбитом, продаваемый под торговым названием ACTIDOSE с SORBITOL®; и забуференный фосфатом физиологический раствор.

xix) Абсорбенты и волокнистые добавки, включая смягчители фекалий, например волокна, например объемно-волоконное слабительное средство плюс обычное, растительное стимулирующее средство, продаваемое под торговым названием PEDRIEM®; и увеличивающееся в объеме природное терапевтическое волокно, например METAMUCIL® и FIBERCON®.

хх) Антациды, такие как алюминиевые и магниевые антациды; и гидроксиды кальция, такие как MAALOX®.

xxi) GI релаксанты, например смола на основе холестирамина, продаваемая под торговым названием LOCHOLEST® и QUESTRAN®.

xxii) Противогазовые соединения, например симетикон, продаваемый под торговыми названиями MYLANTA® и MYLICON®; и ферментные препараты, включая PHAZYME® и BEANO®.

xxiii) Висмутсодержащие препараты, например субсалицилат висмута, известный как PEPTO-BISMOL®.

xxiv) Полисульфат пентозана, гепариноподобное макромолекулярное углеводное производное, которое химически и структурно напоминает гликозаминогликаны, продаваемый под торговым названием ELMIRON®.

xxv) Гидроксизин, например гидрохлорид гидроксизина, дигидрохлорид 1-(n-хлорбензгидрил)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазина, продаваемый под торговым названием АТАКАХ®.

xxvi) Стабилизаторы тучных клеток включают, например, кетотифен, продаваемый под торговым названием ZADITEN®.

xxvii) Противорвотные антагонисты допаминового рецептора D₂, которые включают домперидон.

Включают также фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, таутомеры, рацематы, диастереоизомеры или энантиомеры всех упомянутых выше первых агентов или соагентов.

К тому же в объем по данному изобретению входит комбинация более чем двух отдельных активных ингредиентов, как установлено выше, т.е. фармацевтическая комбинация в пределах объема по данному изобретению могла бы включать три активных ингредиента или более. Кроме того, как первый агент, так и соагент не являются идентично активными ингредиентами.

Предпочтительной комбинацией по изобретению является такая, которая включает в качестве первого агента тегасерод, например, в виде соли с малеиновой кислотой и создана в виде твердой фармацевтической композиции для перорального применения, например, в виде таблетки. Репрезентативные таблетки тегасерода включают 20-60 мас.%, например 30-50 мас.% дезинтегрирующего агента, например супердезинтегрирующего агента, такого как кросповидон, в расчете на общую массу таблетки, как, например, раскрыто в WO 00/10526. Примером может служить таблетка, содержащая, например, 8,31 мг тегасерода в виде соли с малеиновой кислотой (или 6 мг основания), 50,00 мг полипласдона XL, 12,50 мг моностеарата глицерина, 2,50 мг полоксалкола, 37,94 мг лактозы, 6,25 мг НРСМ, 7,50 мг PEG 4000 и 3,00 мг адсорбированной воды.

В соответствии с другим аспектом по изобретению обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая комбинацию первого агента и соагента в качестве активных ингредиентов, или их фармацевтически приемлемые соли, рацематы или энантиомеры, как определено выше в разделах 1.1; 1.2; 1.3 или 1.4, в присутствии фармацевтически приемлемого носителя и необязательно других терапевтических ингредиентов. В предпочтительном варианте воплощения изобретения первый агент в соответствии с разделом 1.1 является частичным агонистом рецептора 5-НТ₄, например соединением формулы I, как определено выше, обладающим присущей активностью <1,00, например соединением формулы I, где R₁ означает Н, Z означает -СН= и R₅ означает ОН или (С₁-С₆)алкокси; в еще более предпочтительном воплощении первым агентом является тегасерод, предпочтительно в виде соли с малеиновой кислотой.

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические комбинации и композиции по настоящему изобретению обеспечивают усиленную ответную реакцию на лечение измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или поражений в абдоминальной области, упомянутых в контексте. Например, комбинация тегасерода и PPIs обеспечивает не только регуляцию сократительной способности в верхней части GI, но также подавляет секрецию кислоты в желудке, что является чрезвычайно благоприятным для пациентов, страдающих от GERD. Более того, неожиданно было обнаружено, что фармацевтические комбинации и композиции по настоящему изобретению обеспечивают выраженное ослабление желудочно-кишечной боли и другие симптомы, обычно ассоциированные с нарушенной/измененной сократительной способностью желудочно-кишечного тракта, чувствительностью и/или секрецией.

Термины «фармацевтически приемлемые соли» или «его фармацевтически приемлемая соль» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания. Соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для первого агента и соагентов по настоящему изобретению включают уксусную, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюкон