Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли

Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Данное изобретение направлено на новые таксаны, которые имеют исключительную полезность в качестве противоопухолевых агентов.

Таксановый ряд терпенов, членами которого являются баккатин III и таксол, является объектом пристального внимания как в области биологии, так и в области химии. Сам таксол применяется как химиотерапевтический агент при лечении рака и обладает широким спектром ингибирующей опухоли активности. Таксол имеет 2'R, 3'S конфигурацию и следующую структурную формулу:

где Ас является ацетилом.

Колин с сотр. в патенте США 4814470 указывают, что некоторые аналоги таксола обладают активностью, значительно превосходящей активность таксола. Один из этих аналогов, часто называемый доцетаксель, имеет следующую структурную формулу:

Несмотря на то что таксол и доцетаксель полезны как химиотерапевтические агенты, существуют ограничения их эффективности, включая ограниченную активность против некоторых типов рака и токсичность по отношению к субъектам при введении в различных дозах. В соответствии с этим существует потребность в дополнительных химиотерапевтических агентах с повышенной эффективностью и меньшей токсичностью.

Краткое описание изобретения

Объектами данного изобретения являются таксаны, отличающиеся в лучшую сторону от таксола и доцетакселя в отношении эффективности в качестве противоопухолевых агентов и в отношении токсичности. В общем случае указанные таксаны имеют карбонатный заместитель в положении С(10), гидроксильный заместитель в положении С(7) и набор заместителей боковой цепи в положениях С(2), С (9), С(14) и С(13).

Короче говоря, данное изобретение направлено на таксановую композицию как таковую, на фармацевтические композиции, включающие таксан и фармацевтически приемлемый носитель и способы введения.

Иные объекты и отличительные черты данного изобретения будут отдельно разъяснены и отдельно подчеркнуты далее.

Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения

В одном из вариантов осуществления данного изобретения таксаны данного изобретения соответствуют структуре (1):

где

R₂ является ацилоксигруппой;

R₇ является гидроксигруппой;

R₉ является кето-, гидрокси- или ацилоксигруппой;

R₁₀ является карбонатом;

R₁₄ гидридо- или гидроксигруппой;

Х₃ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, фенилом или гетероциклом, где алкил включает, по меньшей мере, два атома углерода;

Х₅ является -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероциклом;

Ас является ацетилом; и

R₇, R₉, R₁₀ независимо друг от друга имеют стереохимические конфигурации альфа или бета.

В одном из вариантов R₂ является сложным эфиром (R_2aC(О)О-), карбаматом (R_2aR_2bNC(O)O-), карбонатом (R_2aOC(O)O-) или тиокарбаматом (R_2aSC(О)О-), где R_2a и R_2b независимо друг от друга являются водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероциклом. В предпочтительном варианте R₂ является сложным эфиром (R_2aC(O)O-), где R_2a является арилом или гетероароматической группой. В другом предпочтительном варианте R₂ является сложным эфиром (R_2aC(O)O-), где R_2a является замещенным или незамещенным фенилом, фурилом, тиенилом или пиридилом. В одном особо предпочтительном варианте R₂ является бензоилоксигруппой.

Если R₉ в одном варианте данного изобретения является кетогруппой, в других вариантах R₉ может иметь стереохимическую конфигурацию альфа или бета, предпочтительно - стереохимическую конфигурацию бета, и может быть, например, α- или β-гидрокси или α- или β-ацилокси. Например, если R₉ является ацилоксигруппой, это может быть сложный эфир (R_9aC(O)O-), карбамат (R_9aR_9bNC(O)O-), карбонатом (R_9aOC(O)O-) или тиокарбаматом (R_9аSC(О)О-), где R_9а и R_9b независимо друг от друга являются водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероциклом. Если R₉ является сложным эфиром (R_9aC(O)O-), то R_9a является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенной или незамещенной гетероароматической группой. Еще более предпочтительно, R₉ является эфиром (R_9aC(O)O-), где R_9a является замещенным или незамещенным фенилом, замещенным или незамещенным фурилом, замещенным или незамещенным тиенилом или замещенным или незамещенным пиридилом. В одном варианте R₉ является (R_9aC(O)O-), где R_9а является метилом, этилом, пропилом (прямым, разветвленным или циклическим), бутилом (прямым, разветвленным или циклическим), пентилом (прямым, разветвленным или циклическим) или гексилом (прямым, разветвленным или циклическим). В другом варианте R₉ является (R_9аС(О)О-), где R_9a является замещенным метилом, замещенным этилом, замещенным пропилом (прямым, разветвленным или циклическим), замещенным бутилом (прямым, разветвленным или циклическим), замещенным пентилом (прямым, разветвленным или циклическим) или замещенным гексилом (прямым, разветвленным или циклическим), где заместитель(ли) выбран(ы) из группы, состоящей из гетероцикла, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенного гидрокси, кетогруппы, ацилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, амидогруппы, тиольного, кетального, ацетального, сложноэфирного или простого эфирного фрагментов, но не фосфорсодержащих фрагментов.

В одном варианте R₁₀ является R_10aOCOO-, где R_10a представляет собой (i) замещенный или незамещенный С₁-С₈алкил (прямой, разветвленный или циклический), такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный С₂-С₈алкенил (прямой, разветвленный или циклический), такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный С₂-С₈алкинил (прямой или разветвленный), такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероцикл, такой как фурил, тиенил или пиридил. Заместителями могут быть гидрокарбил или любые заместители, содержащие гетероатом, определенные где-либо в тексте для замещенного гидрокарбила. В предпочтительном варианте R_10a является метилом, этилом, прямым, разветвленным или циклическим пропилом, прямым, разветвленным или циклическим бутилом, прямым, разветвленным или циклическим гексилом, прямым или разветвленным пропенилом, изобутенилом, фурилом или тиенилом. В другом варианте R_10a является замещенным этилом, замещенным пропилом (прямым, разветвленным или циклическим), замещенным пропенилом (прямым или разветвленным), замещенным изобутенилом, замещенным фурилом или замещенным тиенилом, где заместитель(ли) выбран(ы) из группы, состоящей из гетероцикла, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенного гидрокси, кетогруппы, ацилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, амидогруппы, тиольного, кетального, ацетального, сложноэфирного или простого эфирного фрагментов, но не фосфорсодержащих фрагментов.

Примеры заместителей Х₃ включают замещенный или незамещенный С₂-С₈алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₈алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₈алкинил, замещенную или незамещенную гетероароматическую группу, содержащую 5 или 6 атомов в кольце, и замещенный или незамещенный фенил. Предпочтительные заместители Х₃ включают замещенный или незамещенный этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, изобутенил, фурил, тиенил и пиридил.

Примеры заместителей X₅ включают -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀, где Х₁₀ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, фенилом или гетероароматической группой. Предпочтительные примеры заместителей Х₅ включают -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀, где Х₁₀ является (i) замещенным или незамещенным С₁-С₈ алкилом, таким как замещенный или незамещенный метил, этил, пропил (прямой, разветвленный или циклический), бутил (прямой, разветвленный или циклический), пентил (прямой, разветвленный или циклический) или гексил (прямой, разветвленный или циклический); (ii) замещенным или незамещенным С₂-С₈алкенилом, таким как замещенный или незамещенный этенил, пропенил (прямой, разветвленный или циклический), бутенил (прямой, разветвленный или циклический), пентенил (прямой, разветвленный или циклический) или гексенил (прямой, разветвленный или циклический); (iii) замещенным или незамещенным С₂-С₈алкинилом, таким как, замещенный или незамещенный этинил, пропинил (прямой или разветвленный), бутинил (прямой или разветвленный), пентинил (прямой или разветвленный) или гексинил (прямой или разветвленный); (iv) замещенным или незамещенным фенилом; или (v) замещенной или незамещенной гетероароматической группой, такой как фурил, тиенил или пиридил, где заместитель(ли) выбран(ы) из группы, состоящей из гетероцикла, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенного гидрокси, кетогруппы, ацилоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, амидогруппы, тиольного, кетального, ацетального, сложноэфирного или простого эфирного фрагментов, но не фосфорсодержащих фрагментов.

В одном варианте осуществления изобретения таксаны данного изобретения соответствуют структуре (2):

где

R₇ является гидроксигруппой;

R₁₀ является карбонатом;

Х₃ является замещенным или незамещенным алкилом, алкенилом, алкинилом или гетероциклом, где алкил включает, по меньшей мере, два атома углерода;

X₅ является -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀; и

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероциклом.

Например, в данном предпочтительном варианте, в котором таксан отвечает структуре (2), R₁₀ может быть R_10aOCOO-, где R_10a является замещенным или незамещенным метилом, этилом, пропилом, бутилом, пентилом или гексилом, более предпочтительно замещенным или незамещенным метилом, этилом или пропилом, еще более предпочтительно - замещенным или незамещенным метилом, этилом, и наиболее предпочтительно - незамещенным метилом или этилом. Когда R_10a выбран из перечисленного, в одном варианте Х₃ выбирают из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, фенила или гетероцикла, более предпочтительно - из замещенного или незамещенного алкенила, фенила или гетероцикла, еще более предпочтительно - из замещенного или незамещенного фенила или гетероцикла и наиболее предпочтительно - из замещенного или незамещенного гетероцикла, такого как фурил, тиенил или пиридил. Когда R_10a и Х₃ выбраны из перечисленного, в одном варианте X₅ выбирают из -СОХ₁₀, где Х₁₀ является фенилом, алкилом или гетероциклом, более предпочтительно - фенилом. Альтернативно, когда R_10а и Х₃ выбраны из перечисленного, в одном варианте X₅ выбирают из -СОХ₁₀, где Х₁₀ является фенилом, алкилом или гетероциклом, более предпочтительно фенилом, или X₅ является -СООХ₁₀, где Х₁₀ является алкилом, предпочтительно - трет-бутилом. Среди наиболее предпочтительных вариантов находятся таксаны, соответствующие структуре 2, в которых (i) X₅ является -СООХ₁₀, где Х₁₀ является трет-бутилом или X₅ является -СОХ₁₀, где Х₁₀ является фенилом, (ii) Х₃ является замещенным или незамещенным циклоалкилом, алкенилом, фенилом или гетероциклом, более предпочтительно - замещенным или незамещенным изобутенилом, фенилом, фурилом, тиенилом или пиридилом, еще более предпочтительно - незамещенным изобутенилом, фурилом, тиенилом или пиридилом, и (iii) R_10a является незамещенным метилом, этилом или пропилом, более предпочтительно - метилом или этилом.

Среди предпочтительных вариантов находятся таксаны, отвечающие структуре 1 или 2, где R₁₀ представляет собой R_10aOCOO-, где R_10a является метилом. В указанном варианте Х₃ предпочтительно является циклоалкилом, изобутенилом или гетероциклом, более предпочтительно - гетероциклом, еще более предпочтительно фурилом, тиенилом или пиридилом; a X₅ предпочтительно является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом. В одном альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ - ацилоксигруппой и R₁₄ - гидридогруппой. В каждом из альтернативных вариантов данного воплощения в том случае, если таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀ каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию бета, R₇ и R₁₀ каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию альфа, R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию альфа, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию бета или R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию бета, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию альфа.

Также среди предпочтительных вариантов воплощения изобретения находятся таксаны, отвечающие структуре 1 или 2, где R₁₀ представляет собой R_10aOCOO-, где R_10a является этилом. В указанном варианте Х₃ предпочтительно является циклоалкилом, изобутенилом, фенилом, замещенным фенилом, таким как п-нитрофенил, или гетероциклом, более предпочтительно - гетероциклом, еще более предпочтительно - фурилом, тиенилом или пиридилом; a X₅ предпочтительно является бензоилом, алкокси-карбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом. В одном альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного варианта Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, r₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В каждом из альтернативных вариантов данного воплощения в том случае, если таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀, каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию бета, R₇ и R₁₀, каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию альфа, R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию альфа, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию бета или R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию бета, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию альфа.

Также среди предпочтительных вариантов воплощения изобретения находятся таксаны, отвечающие структуре 1 или 2, где R₁₀ представляет собой R_10aOCOO-, где R_10a является пропилом. В указанном варианте Х₃ предпочтительно является циклоалкилом, изобутенилом, фенилом, замещенным фенилом, таким как п-нитрофенил, или гетероциклом, более предпочтительно - гетероциклом, еще более предпочтительно - фурилом, тиенилом или пиридилом; a X₅ предпочтительно является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом. В одном альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является кетогруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; Х₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является гидроксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидроксигруппой. В другом альтернативном варианте данного воплощения Х₃ является гетероциклом; X₅ является бензоилом, алкоксикарбонилом или гетероциклокарбонилом, более предпочтительно - бензоилом, трет-бутоксикарбонилом или трет-амилоксикарбонилом, еще более предпочтительно - трет-бутоксикарбонилом; R₂ является бензоилом, R₉ является ацилоксигруппой и R₁₄ является гидридогруппой. В каждом из альтернативных вариантов данного воплощения в том случае, если таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀ каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию бета, R₇ и R₁₀ каждый могут иметь стереохимическую конфигурацию альфа, R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию альфа, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию бета, или R₇ может иметь стереохимическую конфигурацию бета, тогда как R₁₀ имеет стереохимическую конфигурацию альфа.

Таксаны, имеющие общую формулу 1, могут быть получены обработкой β-лактама алкоксидом, имеющим таксановое тетрациклическое ядро и металлоксидный заместитетль при С-13 с образованием соединений, имеющих β-амидосложноэфирный заместитель при С(13), что более полно описано в патенте США 5466834, выданном Холтону, с последующим удалением защиты гидроксигруппы.

β-Лактам имеет следующую структурную формулу (3):

где P₂ является гидроксизащитой группой, а Х₃ и X₅ определены выше, и алкоксид имеет структурную формулу (4):

где М представляет металл или аммоний, P₇ является гидроксизащитой группой, a R₁₀ определен выше.

Алкоксид может быть получен из 10-деацетилбаккатина III селективным образованием карбоната С-10 гидроксильной группы, а затем защитой С-7 гидроксигруппы (как более полно описано в Holton et al., заявка РСТ WO 99/09021), с последующей обработкой амидом металла. Ацилирующие агенты, которые могут применяться для селективного ацилирования С(10) гидроксильной группы таксана, включают диметилдикарбонат, диэтилдикарбонат, ди-трет-бутилдикарбонат, дибензилдикарбонат и тому подобные. Хотя ацилирование С(10) гидроксильной группы таксана протекает с достаточной скоростью со многими ацилирующими агентами, было установлено, что скорость реакции может быть увеличена при введении в реакционную смесь кислот Льюиса. Предпочтительные кислоты Льюиса включают хлорид цинка, хлорид олова, трихлорид церия, хлорид мели, трихлорид лантана, трихлорид диспрозия и трихлорид иттербия. Хлорид цинка и хлорид церия являются особенно предпочтительными в том случае, если ацилирующим агентом является дикарбонат.

Производные 10-деацетилбаккатина III, имеющие альтернативные заместители при С(2), С(9) и С(14), и способы их получения известны в данной области техники. Таксановые производные, имеющие ацилоксизаместители, отличные от бензоилоксигруппы при С(2), могут быть получены, например, как описано в патенте США 5728725, выданном Холтону с сотр., или в патенте США 6002023, выданном Кингстону с сотр. Таксаны, имеющие ацилокси- или гидроксизаместители при С (9) вместо кетогруппы, могут быть получены, например, как описано в патенте США 6011056, выданном Холтону с сотр., или в патенте США 5352806, выданном Гунавардана с сотр. Таксаны, имеющие бета-гидроксизаместитель при С(14), могут быть получены из природного 14-гидрокси-10-деацетилбаккатина III.

Способы получения и выделения исходного β-лактама в общем хорошо известны. Например, β-лактам может быть получен, как описано в патенте США 5430160, выданном Холтону, а образующиеся энантиомерные смеси β-лактамов могут быть разделены стереоселективным гидролизом с использованием липазы или фермента, как описано, например, в патенте США 5879929, выданном Пателю, в патенте США 5567614, выданном Пателю, или гомогенизата печени, как описано, например, в патентной заявке РСТ 00/41204. В предпочтительном варианте, когда β-лактам является замещенным по положению С(4) фурилом, β-лактам может быть получен, как показано на следующей ниже схеме реакции:

Стадия А

где Ас обозначает ацетил, NEt₃ обозначает триэтиламин, CAN обозначает нитрат церия-аммония (НЦА), а р-TsOH обозначает п-толуолсульфоновую кислоту. Разделение с помощью бычьей печени может быть выполнено, например, объединением энантиомерной смеси β-лактамов с суспензией бычьей печени (полученной, например, добавлением 20 г замороженной бычьей печени в смеситель и последующим прибавлением буфера с рН 8 до общего объема 1 л).

Соединения формулы 1 данного изобретения полезны для ингибирования роста опухоли у млекопитающих, включая человека, и предпочтительно вводятся в форме фармацевтической композиции, включающей эффективное противоопухолевое количество соединения настоящего изобретения в комбинации, по меньшей мере, с одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем. Носитель, также именуемый в данной области как эксципиент, наполнитель, вспомогательное вещество, адъювант или разбавитель, является любым веществом, которое фармацевтически инертно, придает композиции подходящую консистенцию или форму и не снижает терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является «фармацевтически или фармакологически приемлемым», если он не дает побочной, аллергической или иной нежелательной реакции при введении млекопитающему или человеку, при необходимости.

Фармацевтические композиции, содержащие противоопухолевые соединения данного изобретения, могут быть составлены любым из общепринятых способов. Нужный способ составления зависит от выбранного пути введения. Композиции по изобретению могут быть составлены для любого пути введения, если целевая ткань доступна таким путем. Подходящие пути введения включают, но не ограничиваются указанными, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, врутриартериальное, подкожное, ректальное, подкожное, внутримышечное, внутриорбиратное, внутрикапсулярное, интраспинальное, внутрибрюшинное или внутригрудинное), местное (назальное, чрезкожное, внутриглазное), введение в мочевой пузырь, подоболочечное, внутреннее, легочное, внутрилимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трансуретральное, внутрикожное, ушное, введение в молочную железу, буккальное, ортотопическое, внутритрахеальное, введение внутрь патологии, чрезкожное, эндоскопическое, введение через слизистую оболочку, сублингвальное и интестинальное введение.

Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях данного изобретения хорошо известны среднему специалисту в данной области и выбираются, исходя из ряда факторов: конкретного используемого противоопухолевого соединения, его концентрации, стабильности и предполагаемой биодоступности; заболевания, расстройства или состояния, подвергаемого лечению с помощью композиции; пациента, его возраста, массы тела и общего состояния; способа введения. Подходящие носители легко определяются средним специалистом в данной области (см., например, J.G.Nairn, in: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp.1492-1517, содержание которого включено в качестве ссылки).

Предпочтительно композиции составляются в виде таблеток, диспегрируемых порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплет, гелей, липосом, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, леденцов или в виде любых других дозированных форм, которые могут вводиться перорально. Методики и композиции для приготовления пероральных дозированных форм, применяемые в данном изобретении, описаны в приводимых ниже ссылках: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction of Pharmaceutical Dosage Forms 2^nd Edition (1976).

Композиции настоящего изобретения для перорального введения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие носители для твердых дозированных форм включают сахара, крахмалы и другие общепринятые соединения, включая лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, акацию, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, натриевую соль сахарина, карбонат магния, трагант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармелозы, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее, такие твердые дозированные формы могут быть не покрытыми или покрытыми оболочкой с помощью известных методик; например, для отсрочки дезинтеграции и абсорбции.

Противоопухолевые соединения данного изобретения также предпочтительно составляются для парентерального введения, например составляются для внутривенного, внутриартериального, подкожного, ректального, внутримышечного, внутриорбитального, внутрикапсулярного, интраспинального, внутрибрюшинного или интрастернального путей введения. Композиции данного изобретения для парентерального введения включают эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Дозированные формы, подходящие для парентерального введения, включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любую другую дозированную форму, которая может быть введена парентерально. Методики и композиции для приготовления парентеральных дозированных форм известны в данной области техники.

Подходящие носители, используемые при составлении жидких дозированных форм для перорального или парентерального введения, включают неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, равно как воду, солевые растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любую другую водную фармацевтически приемлемую жидкость.

Подходящие неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, но не ограничиваются указанными, спирты (например, α-глицеролформиат, β-глицеролформиат, 1,3-бутиленгликоль, алифатические или ароматические спирты, имеющие 2-30 атомов углерода, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, третбутанол, гексанол, октанол, амиленгидрат, бензиловый спирт, глицерин, гликоль, гексиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, лауриловый спирт, цетиловый спирт или стеариловый спирт; сложные эфиры жирных кислот и жирных спиртов, таких как полиалкиленгликоли (например, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль), сорбитан, сахароза или холестерин; амиды (например, диметилацетамид (ДМА), бензилбензоат ДМА, диметилформамид, N-(β-гидроксиэтил)лактамид, амиды N,N-диметилацетамида, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон или поливинилпирролидинон); сложные эфиры (например, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон, ацетатные сложные эфиры, такие как моноацетин, диацетин и триацетин, алифатические или ароматические сложные эфиры, такие как этилкаприлат или октаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие как моно-, ди- или тригилицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, сложные эфиры ПЭГ на основе жирных кислот, глицерилмоностеарат, глицеридные сложные эфиры, такие как моно-, ди- или триглицериды, сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристрат, сложные эфиры ПЭГ на основе жирных кислот, такие как ПЭГ-гидроксиолеат и ПЭГ-гидроксистеарат, N-метилпирролидинон, плюроник 60, сложные олеиновые полиэфиры полиоксиэтиленсорбита, такие как поли(этоксилированный)_30-60сорбитполи(олеат)_2-4, поли(оксиэтилен)_15-20моноолеат, поли(оксиэтилен)_15-20моно12-гидроксистеарат и поли(оксиэтилен)_15-20монорицинолеат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, Polysorbate® 20, 40, 60 или 80 производства ICI Americas, Wilmington, DE, поливинилпирролидон, алкиленоксимодифицированные сложные эфиры жирных кислот, такие как гидрированное касторовое масло полиоксил 40 и полиоксиэтилированные касторовые масла (например, раствор Cremophor® EL или раствор Cremophor® RH 40), сложные эфиры жирных кислот сахарида (т.е. продукт конденсации моносахарида (например, пентоз, таких как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза, гексоз, таких как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза, триоз, тетроз, гептоз и октоз), дисахарида (например, сахарозы, мальтозы, лактозы и трегалозы), или олигосахарида, или их смесей с жирной(ыми) кислотой(ами) С₄-С₂₂ (например, насыщенными жирными кислотами, такими как каприловая кислота, капроновая кислота, лауриловая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и ненасыщенными жирными кислотами, такими как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая, эруковая и линолевая кислота