Бициклические производные имидазо-3-иламина, способ их получения и лекарственное средство на их основе

Бициклические производные имидазо-3-иламина, способ их получения и лекарственное средство на их основе

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным бициклическим имидазо-3-иламинам и к содержащим эти соединения лекарственным средствам.

Известно, что некоторые соединения из класса имидазо-3-иламинов обладают интересными в фармакологическом отношении свойствами. Так, например, в ряде публикаций описываются определенные имидазо[1,2-а]пиридины в качестве активных веществ, понижающих кровяное давление (GB-В 1135893), в качестве противоглистных средств и противогрибковых средств (Journ. Med. Chem. 15, стр.982-985 (1972) и в качестве антисекреторных активных веществ для лечения воспалительных заболеваний (ЕР-А 0068378). Эффективность некоторых имидазопиридинов при их применении против воспалительных заболеваний, прежде всего заболеваний желудка, описана также в заявке ЕР-А 0266890 и в Journ. Med. Chem. 30, стр.2031-2046 (1987).

Среди других фармакологических свойств, которыми обладают отдельные представители из класса имидазо-3-иламинов, описаны их антибактериальные свойства (Chem. Pharm. Bull. 40, стр.1170 (1992)), противовирусные свойства (Journ. Med. Chem. 41, стр.5108-5112 (1998)), а также их действие в качестве антагониста бензодиазепинового рецептора (Journ. Heterocyclic Chem. 35, стр.1205-1217 (1998)).

С учетом актуальности использования вышеназванных свойств в минувшие годы были синтезированы различные представители из класса замещенных имидазо-3-иламинов. В первую очередь предпринимались попытки увеличить практическое наличие замещенных имидазо-3-иламинов с помощью комбинированных способов синтеза. Так, в частности, С. Blackburn и др. описывают в Tetrahedron Lett. 39, стр.5469-5472 (1998) трехкомпонентный твердофазный синтез с целью получения имидазо-3-иламинов, а в Tetrahedron Lett. 39, стр.3635-3638 (1998) - трехкомпонентную конденсацию, осуществляемую параллельно с синтезом имидазо-3-иламинов. Аналогичен последней реакции и синтез, описанный К. Groebke и др. в Synlett, стр.661-663 (1998). Многокомпонентная реакция, которую осуществляют при комбинационном синтезе имидазо-3-иламинов и по которой получают также отдельные имидазо-5-амины, описана также Н.Bienayme и К.Bouzid в Angew. Chem. 110 (16), стр.2349-2352 (1998).

Однако согласно уровню техники возможность варьировать выбор заместителей у аминного азота и в положении 2 имидазольного кольца оставалась во всех случаях ограниченной.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить еще и другие бициклические имидазо-3-иламины и разработать содержащие их лекарственные средства.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются бициклические имидазо-3-иламины общей формулы I

в которой

Х и Y обозначают СН или N, при условии, что Х и Y не обозначают одновременно N,

R¹ обозначает трет-бутил, (CH₂)_nCN, где n обозначает 4, 5 или 6, необязательно замещенный фенил, С₄-С₈циклоалкил, CH₂CH₂R (R обозначает 4-морфолин), 1,1,3,3-тетраметилбутил или СН₂R^a, где R^a представляет собой водород, ОН, С₁-С₈алкил (разветвленный либо неразветвленный), необязательно замещенный фенил, CO(OR') (где R' обозначает неразветвленный С₁-С₄алкил либо разветвленный С₁-С₅алкил), PO(OR')₂ (где R' обозначает неразветвленный С₁-С₄алкил либо разветвленный С₁-С₅алкил) или Si(R^XR^УR^Z) (где R^X, R^Y и R^Z каждый независимо друг от друга обозначает С₁-С₄алкил (разветвленный либо неразветвленный), С₄-С₈циклоалкил или фенил),

R² обозначает водород, COR^b, где R^b представляет собой С₁-С₄алкил (разветвленный либо неразветвленный) или С₃-С₈циклоалкил, СН₂СН₂CO(OR^C), где R^C представляет собой С₁-С₄алкил (разветвленный либо неразветвленный), адамантил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1-нафтил либо 2-нафтил или соответственно необязательно замещенный 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, тиазолил или фуроил, СН₂ фенил, СН₂СН₂R^d, где R^d представляет собой необязательно замещенный фенил, или CONHR^e, где R^e представляет собой С₁-С₈алкил (разветвленный либо неразветвленный), С₃-С₈циклоалкил или необязательно замещенный фенил,

R³ обозначает метил, этил, трет-бутил, С₃-С₈циклоалкил, фенил, необязательно однозамещенный в положении 3, 5 или 6 либо необязательно многозамещенный в положении 4 и дополнительно в положении 2, и/или 3, и/или 5, и/или 6, феноксигруппу, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный антрацен, необязательно замещенный фенантрен или необязательно замещенный хинолин, при условии, что R³ не обозначает н-пропил, циклогексил, незамещенный фенил либо однозамещенный в положении 3 группой амид карбоновой кислоты фенил, если R¹ обозначает трет-бутип, н-пропил, н-бутил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, циклогексил, СН₂СН₂R (где R обозначает 4-морфолин), однозамещенный фенил, 2,6-диметилфенил или бензил и одновременно R² обозначает водород или -СО(метил), и что R² не обозначает водород, если одновременно R¹ обозначает бензил, а R³ обозначает метил или одновременно R¹ обозначает CH₂C(O)-mpem-бутил, а R³ обозначает незамещенный фенил, в виде оснований или фармацевтически приемлемых солей.

Согласно изобретению предпочтительными при этом являются такие соединения, в которых R² обозначает водород, R¹ выбран из группы, включающей (СН₂)_nCN, где n обозначает 4, 5 или 6, циклогексил, СН₂СО(О метил), 2,6-диметилфенил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, трет-бутил или н-бутил, а R³ выбран из группы, включающей 2-пиридил, 3-пиридил, 2-фуранил, 2-пирроил, метил, трет-бутил, 3-гидроксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 3-бромфенил, 4-бром-2-фторфенил, 5-бром-2-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-фторфенил, 3-метилфенил, 3-феноксифенил, 3-(4-хлорфенокси)фенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил.

К особенно предпочтительным относятся согласно изобретению бициклические имидазо-3-иламины из группы, включающей

(6-изоцианогексил)-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,

(2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,

(2,6-диметилфенил)-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

метиловый эфир (2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,

метиловый эфир (2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-иламино)уксусной кислоты,

метиловый эфир (2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,

(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,

(2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,

3-(3-трет-бутиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенол,

бутил[2-(2,3-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин,

диэтиловый эфир [(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-иламино)метил]фосфоновой кислоты,

трет-бутил(2-трет-бутилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин, бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,

(2,6-диметилфенил)-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин,

бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

[2-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,

циклогексил(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

циклогексил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

N-циклогексил-N-[2-(5-метилфуран-2-ил)имидазо[l,2-a]пиридин-3-ил]ацетамид,

трет-бутил[2-(5-метилсульфанилтиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]амин,

[2-(3-бромтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]циклогексиламин,

2-метокси-4-[3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,

[2-(2-хлор-4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,

(2-антрацен-9-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)трет-бутиламин,

трет-бутил(2-нафталин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

N-циклогексил-N-[2-(4,5-диметилфуран-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]ацетамид и

(1,1,3,3-тетраметилбутил)-[2-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин.

Поскольку предлагаемые бициклические имидазо-3-иламины содержат оптически активные атомы углерода, энантиомеры этих соединений и их смеси также являются объектом настоящего изобретения.

Объектом изобретения являются, кроме того, лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере один бициклический имидазо-3-иламин общей формулы I, в которой R¹-R³, Х и Y имеют указанные выше значения, в виде основания или фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты и/или аспарагиновой кислоты либо прежде всего соляной кислоты.

Неожиданным образом при этом было установлено, что соединения по изобретению не только являются потенциальными активными веществами, пригодными для применения при указанных в уровне техники показаниях, но и обладают также анальгетическим действием.

Особенно предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные средства содержат в качестве активного вещества по меньшей мере один бициклический имидазо-3-иламин, выбранный из группы, включающей

(6-изоцианогексил)-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,

(2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,

(2,6-диметилфенил)-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

метиловый эфир (2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,

метиловый эфир (2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-иламино)уксусной кислоты,

метиловый эфир (2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,

(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,

(2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,

3-(3-трет-бутиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенол,

бутил[2-(2,3-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин, диэтиловый эфир

[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-иламино)метил]фосфоновой кислоты,

трет-бутил(2-трет-бутилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,

(2,6-диметилфенил)-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин,

бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

[2-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,

циклогексил(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

трет-бутил(2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

циклогексил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

N-циклогексил-N-[2-(5-метилфуран-2-ил)имидазо[l,2-a]пиридин-3-ил]ацетамид,

трет-бутил[2-(5-метилсульфанилтиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]амин,

[2-(3-бромтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]циклогексиламин,

2-метокси-4-[3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,

[2-(2-хлор-4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,

(2-антрацен-9-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)трет-бутиламин,

трет-бутил(2-нафталин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,

N-циклогексил-N-[2-(4,5-диметилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]ацетамид и

(1,1,3,3-тетраметилбутил)-[2-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин,

либо одну из фармацевтически приемлемых солей этих соединений.

Особенно предпочтительно при этом применять бициклические имидазо-3-иламины совместно с одним или несколькими вспомогательными веществами для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.

Для получения соответствующих лекарственных средств наряду с по меньшей мере одним активным веществом по изобретению используют одно либо несколько вспомогательных веществ, предпочтительно носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, равно как и их используемые количества зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, внутривенного, интраперитонеального, чрескожного, внутримышечного, назального, буккального или местного применения. Для перорального введения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения могут назначаться растворы, суспензии, легко реконструируемые сухие композиции, а также аэрозоли. Предназначенные для чрескожного введения композиции могут содержать активные вещества по изобретению в депо (т.е. для пролонгированного действия), в растворенном виде или заделанными в пластырь, необязательно с добавками средств, способствующих пенетрации. Предназначенные для перорального или чрескожного применения формы могут высвобождать активные вещества по изобретению постепенно, с замедлением, иными словами, обладать пролонгированным действием.

Назначаемое тому или иному пациенту количество активных веществ варьируется в зависимости от веса пациента, методики введения, показания к применению и степени тяжести заболевания.

Синтез предлагаемых в изобретении соединений осуществляют следующим образом: амидины общей формулы II, прежде всего 2-аминопиридин, 2-аминопиразин и производные 2-аминопиридина, являющиеся коммерчески доступными продуктами таких, например, фирм, как Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma и TCI-Jp, подвергают взаимодействию с самыми разными кетонами или предпочтительно с альдегидами формулы III и изонитрилами формулы IV в присутствии 20%-ной надхлорной кислоты по трехкомпонентной реакции. При этом R¹ - R³, Х и Y имеют значения, указанные выше для соединений формулы I.

С целью обеспечить при этом беспроблемное протекание реакции важным условием является добавление исходных соединений в такой последовательности: сначала амидин II, затем альдегид III и в завершение изонитрил IV. Предпочтительно проводить реакции в дихлорметане (ДХМ) при температуре предпочтительно в интервале от 0 до 40°С, прежде всего в интервале от 10 до 20°С.

Для получения соединений по изобретению, в которых R² не обозначает водород, образующиеся при проведении вышеописанной реакции соединения формулы Ia, предпочтительно после их растворения в ТГФ, подвергают в зависимости от требуемого конечного продукта взаимодействию с соединением R²Hal, где Hal обозначает бром, иод или предпочтительно хлор, например с необязательно замещенным алкил-, арилхлоридом либо хлорангидридом кислоты или с необязательно замещенным изоцианатом R^eNCO, в присутствии морфолиновой смолы (например полистиролморфолина фирмы Argonaut) в дихлорметане, осуществляя эту реакцию в течение 2-24 ч при температурах в интервале от 10 до 40°С согласно следующей схеме:

Избыточные реагенты удаляют затем из реакционной смеси путем фильтрации через слой с иммобилизованным на полимере трис(2-аминоэтил)амином (изготовитель фирма Novabiochem) и фильтрат концентрируют предпочтительно в вакуумной центрифуге. Способ в целом можно без проблем осуществлять также в автоматизированной установке для синтеза.

Соединения формулы I можно переводить известным образом в их соли, используя с этой целью физиологически приемлемые кислоты, предпочтительно бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту и прежде всего соляную кислоту. Процесс образования соли целесообразно проводить в соответствующем растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне или 2-бутаноне либо в смеси этих растворителей. Для получения гидрохлоридов пригоден также триметилсилан в водном растворе.

Примеры

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем.

Общие рекомендации 1 (автоматизированный синтез)

Этот синтез осуществляли на автоматизированной установке фирмы Zymark согласно следующей общей рекомендации.

Стеклянную круглодонную трубку (диаметр 16 мм, длина 125 мм) с резьбой вручную оснащали мешалкой и на позиции укупорки закрывали навинчивающейся крышкой с мембранной прокладкой. С помощью робота 1 трубку устанавливали в реакторный блок, который выдерживали при температуре 15°С. С помощью робота 2 пипеткой последовательно добавляли следующие реагенты:

1) 1 мл 0,1-молярного раствора амидина и 20%-ную HClO₄ в дихлорметане,

2) 0,5 мл 0,3-молярного раствора альдегида в дихлорметане,

3) 0,575 мл 0,2-молярного раствора изонитрила в дихлорметане.

Реакционную смесь перемешивали при 15°С в смесительном блоке в течение 660 мин. Затем реакционный раствор отфильтровывали на позиции фильтрации. При этом трубку дважды промывали дихлорметаном и водой порциями по 1 мл и 200 мкл соответственно.

Затем штатив с трубками вручную устанавливали на позицию переработки, где реакционную смесь с помощью циклонного смесителя смешивали с 3 мл 10%-ного раствора NaCl и 1,5 мл дихлорметана. Далее в течение 10 мин тщательно перемешивали в центробежном реакторе, и в результате медленного снижения скорости вращения образовывалась четкая граница раздела фаз. Эту границу определяли оптическим путем и органическую фазу удаляли пипеткой. На следующей стадии реакционную смесь повторно смешивали с 1,5 мл дихлорметана, после чего раствор встряхивали, центрифугировали и органическую фазу удаляли пипеткой. Объединенные органические фазы сушили над 2,4 г MgSO₄ (гранулированного) и растворитель удаляли в вакуумной центрифуге.

Общие рекомендации 2 (ручной синтез)

(Эквиваленты означают мол. эквиваленты в пересчете на используемый изонитрил)

В соответствующем реакционном сосуде суспендировали, соответственно растворяли сначала 1,15 эквивалента гетероциклического амина в дихлорметане (2 мл на ммоль используемого изонитрила). Затем к суспензии, соответственно к раствору последовательно добавляли 1,5 эквивалента альдегида, один эквивалент изонитрила и затем водный раствор надхлорной кислоты (20 мас.%; 0,098 мл на ммоль используемого изонитрила), после чего смесь в течение 20 ч перемешивали при комнатной температуре. Для последующей переработки добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (приблизительно 5 мл на один ммоль используемого изонитрила) и дихлорметан (приблизительно 4 мл на один ммоль используемого изонитрила), фазы разделяли и органическую фазу еще дважды экстрагировали дихлорметаном (в каждом случае приблизительно 2 мл на один ммоль используемого изонитрила). Объединенные органические фазы последовательно промывали буферным раствором (рН 10; приблизительно 2 мл на один ммоль используемого изонитрила) и насыщенным раствором хлорида натрия (приблизительно 2 мл на один ммоль используемого изонитрила), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме с помощью роторного испарителя и остатки растворителя удаляли в вакууме, создаваемом масляным насосом.

Все используемые химикалии и растворители являются коммерчески доступными продуктами. Каждую субстанцию анализировали методом масс-спектроскопии с ионизацией пучком электронов (МС (ESI)) и/или ЯМР.

Общие рекомендации 3 (взаимодействие с ацетилхлоридом)

Полученный согласно общей рекомендации 1 продукт растворяли в дихлорметане, смешивали с 4 мол. эквивалентами ацетилхлорида и в течение 4 ч перемешивали при 18°С. Избыток ацетилхлорида и растворитель удаляли в вакууме при 40-60°С. Каждую субстанцию анализировали методом масс-спектроскопии с ионизацией пучком электронов (МС (ESI)).

Пример 1

6-(изоцианогексил)-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 1)

Соединение 1 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,6-диизоциангексана (0,2 М, ДХМ), 0,500 мл раствора пиридин-2-карбальдегида (0,3 М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 321,43; обнаруженная масса М-Н=320,4 (МС (ESI)).

Пример 2

(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин (соединение 2)

Соединение 2 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1 М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,6-диизоциангексана (0,2 М, ДХМ), 0,500 мл раствора фурфураля (0,3 М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 310,40; обнаруженная масса М-Н=309,4 (МС (ESI)).

Пример 3

(2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин (соединение 3)

Соединение 3 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1 М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,6-диизоциангексана (0,2 М, ДХМ), 0,500 мл раствора циклогексанкарбальдегида (0,3 М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 327,48; обнаруженная масса М-Н=326,5 (МС (ESI)).

Пример 4

(2,6-диметилфенил)-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 4)

Соединение 4 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 2,6-диметилфенилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора фурфураля (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 303,37; обнаруженная масса 304,4 (МС (ESI)).

Пример 5

Метиловый эфир (2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты (соединение 5)

Соединение 5 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора метилового эфира изоцианоуксусной кислоты (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора фурфураля (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 272,27; обнаруженная масса 273,4 (МС (ESI)).

Пример 6

Метиловый эфир (2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-иламино)уксусной кислоты (соединение 6)

Соединение 6 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора метилового эфира изоцианоуксусной кислоты (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора циклогексилкарбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 288,35; обнаруженная масса 289,4 (МС (ESI)).

Пример 7

Метиловый эфир (2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты (соединение 7)

Соединение 7 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора метилового эфира изоцианоуксусной кислоты (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора ацетальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 220,23; обнаруженная масса 221,3 (МС (ESI)).

Пример 8

(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин (соединение 8)

Соединение 8 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора пиридин-4-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 323,44; обнаруженная масса 324,4 (МС (ESI)).

Пример 9

(2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин (соединение 9)

Соединение 9 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора ацетальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 260,39; обнаруженная масса 261,4 (МС (ESI)).

Пример 10

3-(3-трет-бутиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенол (соединение 10)

Соединение 10 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора гидроксибензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 281,36; обнаруженная масса 282,3 (МС (ESI)).

Пример 11

Бутил[2-(2,3-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин (соединение 11)

Соединение 11 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора н-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2,3-дихлорбензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 335,24; обнаруженная масса 335,4 (МС (ESI)).

Пример 12

Диэтиловый эфир [(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-иламино)метил]фосфоновой кислоты (соединение 12)

Соединение 12 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, диэтилизоцианометилфосфата, бензальдегида и надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.

Пример 13

трет-Бутил(2-трет-бутилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 13)

Соединение 13 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, трет-бутилизонитрила, пивальдегида и надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.

Пример 14

Бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин (соединение 14)

Соединение 14 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1 М, ДХМ), 0,575 мл раствора н-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2-метилбензальдегида (0,4М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 280,38; обнаруженная масса 281,3 (МС (ESI)).

Пример 15

(2,6-диметилфенил)-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)амин (соединение 15)

Соединение 15 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 2,6-диметилфенилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2-метоксибензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 344,42; обнаруженная масса 345,4 (МС (ESI)).

Пример 16

Бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин (соединение 16)

Соединение 16 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора н-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2-метилбензальдегида (0,4М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 280,38; обнаруженная масса 281,3 (МС (ESI)).

Пример 17

трет-Бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин (соединение 17)

Соединение 17 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора пиридин-3-карбальдегида (0,4М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 267,34; обнаруженная масса 268,3 (МС (ESI)).

Пример 18

трет-Бутил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 18)

Соединение 18 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора ацетальдегида (0,4М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 203,29; обнаруженная масса 204,3 (МС (ESI)).

Пример 19

[2-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин (соединение 19)

Соединение 19 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора пиррол-3-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 311,43; обнаруженная масса=312,4 (МС (ESI)).

Пример 20

Циклогексил(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 20)

Соединение 20 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, циклогексилизонитрила, фурфураля и надхлорной кислоты.

Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.

Пример 21

трет-Бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 21)

Соединение 21 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, трет-бутилизонитрила, никотинальдегида и надхлорной кислоты.

Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.

Пример 22

трет-Бутил(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 22)

Соединение 22 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, трет-бутилизонитрила, 2-пиридилкарбальдегида и надхлорной кислоты.

Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.

Пример 23

трет-Бутил(2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 23)

Соединение 23 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, трет-бутилизонитрила, тиофен-2-карбальдегида и надхлорной кислоты.

Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.

Пример 24

Циклогексил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 24)

Соединение 24 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, циклогексилизонитрила, ацетальдегида и надхлорной кислоты.

Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.

Пример 25

N-циклогексил-N-[2-(5-метилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетамид (соединение 25)

Соединение 25 получали взаимодействием продукта, полученного согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора циклогексилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 5-метилфурфураля (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной), с ацетилхлоридом согласно общей рекомендации 3.

Расчетная масса 337,4; обнаруженная масса 338,5; М-ацетил 296,5 (МС (ESI)).

Пример 26

трет-Бутил[2-(5-метилсульфанилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]амин (соединение 26)

Соединение 26 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизонитрилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 5-метилсульфанилтиофен-2-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 318,5; обнаруженная масса 319,2 (МС (ESI)).

Пример 27

[2-(3-бромтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]циклогексиламин (соединение 27)

Соединение 27 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора циклогексилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 3-бромтиофен-2-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 376,3; обнаруженная масса 376,4/378,3 (МС (ESI)).

Пример 28

2-метокси-4-[3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты (соединение 28)

Соединение 28 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 4-формил-2-метоксифенилового эфира уксусной кислоты (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 410,5; обнаруженная масса 411,3 (МС (ESI)).

Пример 29

[2-(2-хлор-4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин (соединение 29)

Соединение 29 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2-хлор-4-фторбензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 374,9; обнаруженная масса 375,3 (МС (ESI)).

Пример 30

(2-антрацен-9-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-трет-бутиламин (соединение 30)

Соединение 30 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора третбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора антрапен-9-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 366,5; обнаруженная масса 367,3 (МС (ESI)).

Пример 31

трет-Бутил(2-нафталин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 31)

Соединение 31 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора нафталин-1-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 315,4; обнаруженная масса 316,3 (МС (ESI)).

Пример 32

N-циклогексил-N-[2-(4,5-диметилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]ацетамид (соединение 32)

Соединение 32 получали взаимодействием продукта, полученного согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора циклогексилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 4,5-диметилфурфураля (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной), с ацетилхлоридом согласно общей рекомендации 3.

Расчетная масса 352,4; обнаруженная масса 353,4 (МС (ESI)).

Пример 33

(1,1,3,3-тетраметилбутил)-[2-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-ил]амин (соединение 33).

Соединение 33 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 3,4,5-триметоксибензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).

Расчетная масса 411,5; обнаруженная масса 412,3 (МС (ESI)).

Исследование анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром

Анальгетическую эффективность исследовали на мышах, изучая их поведенческую реакцию в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод согласно I.C. Hendershot и J. Forsaith, описанный в Journ. Pharmacol. Exp. Ther., том 125, стр.237-240 (1959)). В этих целях в качестве подопытных животных использовали самцов мышей линии NMRI весом по 25-30 г. Группам по 10 особей в каждой, отобранным для испытания одной дозы тестируемой субстанции, через 10 минут после внутривенной или подкожной инъекции такой субстанции вводили внутрибрюшинно в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенхофен; приготовление раствора с добавками 5% этанола и выдержкой в водяной бане при 45°С). Животных помещали поодиночке в специальные клетки для наблюдения и с помощью кнопочного счетчика в интервалы времени от 5 до 20 минут после введения фенилхинона подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром, т.е. в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). В качестве контроля служили животные, которым вводили только физиологический раствор. Все субстанции тестировали в стандартной дозировке 10 мг/кг внутривенно или 21,5 мг/кг подкожно. Выраженную в процентах степень подавления (% подавления) реакции на болевой синдром в результате введения соответствующей субстанции рассчитывали по следующей формуле:

Все прошедшие экспериментальную проверку соединения проявили выраженное анальгетическое действие. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице 1

Таблица:1Исследование анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром
Пример	% подавления реакций на болевой синдром при 21 мг/кг подкожно	% подавления реакций на болевой синдром при 10 мг/кг внутривенно
12		90
13		86 при 2,15 мг/кг
20		43
21	80
22		53
23		62
24		56

Исследование токсичности

Для определения токсилогических данных заявленных соединений проводились испытания согласно методике, описанной в каталоге фирмы Roche №1465007. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице 2.

Таблица:2Токсикологические данные
структура	название	расчетная масса	обнаруженная масса (М+1)	цитотоксичность: испытание на клетках
	(3-метоксифенил)-[2-(5-нитрофуран-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин	350,1	351,4	100
К0020029
	(3-метоксифенил)-[2-(5-метилфуран-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин	319,1	320,4	100
К0020030
	(3-метоксифенил)-[2-(5-нитротиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин	366,1	367,3	100
К0020031
	{2-[5-(4-хлорфенил)-фуран-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-(3-метоксифенил)-амин	415,1	416,4	100
К0020034
	{2-[5-(3-хлорфенил)-фуран-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил{-(3-метоксиф