Антагонист npy y5

Антагонист npy y5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в качестве антагониста рецептора NPY Y5, конкретно к средству против ожирения и новым соединениям, обладающим активностью против ожирения.

Предпосылки создания изобретения

Нейропептид Y (называемый далее NPY) представляет пептид, состоящий из 36 аминокислотных остатков, выделенный из свиного головного мозга в 1982 году. NPY широко распространен в центральной нервной системе и периферических тканях людей и животных.

Сообщается, что NPY обладает активностью, стимулирующей потребление пищи, активностью против приступов, активностью, промотирующей "обучение", активностью против тревоги, антистрессовой активностью и т.п. в центральной нервной системе и может кардинально вовлекаться в заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Полагают, что NPY ассоциируется с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как он индуцирует сокращение гладких мышц, таких как мышцы кровеносных сосудов или сердца, и в периферических тканях. Кроме того, также известно, что NPY вовлекается в заболевания, связанные с обменом веществ, такие как ожирение, диабет, и гормональными нарушениями (общие положения в Pharmacological Sciences, Vol.15, and 153 (1994)). Поэтому предполагают, что антагонист рецептора NPY станет лечебным средством для предупреждения или лечения различных заболеваний с участием рецептора NPY.

В настоящее время для рецептора NPY идентифицированы подтипы Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 (общие положения в Pharmacological Sciences, Vol.18, and 372 (1997)). Предполагают, что рецептор NPY по меньшей мере вовлекается в пищевое поведение, и ожидается, что его антагонист станет средством против ожирения (Peptides, Vol.18, and 445 (1997)).

В WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20823 и т.п. описываются хиназолины, имеющие строение, подобное строению соединений настоящего изобретения, и обнаруживающие антагонистическую активность в отношении рецептора NPY. Кроме того, в WO 99/64349 описываются производные мочевины, содержащие сульфонамидную группу, и амидные производные, содержащие сульфонильную группу, а в ЕР 1010691-А бензилсульфонамидные производные, обладающие NPY-антагонистической активностью.

Соединения, имеющие строение, подобное строению соединений настоящего изобретения, описываются в JP59-16871-A и в WO 97/15567. Их активность совершенно отличается от активности соединений настоящего изобретения, и указанные документы не относятся к настоящему изобретению.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является превосходная фармацевтическая композиция для применения в качестве антагониста рецептора NPY Y5 и новые соединения, обладающие такой активностью.

Настоящее изобретение относится к

1) фармацевтической композиции для применения в качестве антагониста рецептора NPY Y5, содержащей соединение формулы (I):

где R¹ представляет необязательно замещенный низший алкил,

необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил,

R² представляет водород или низший алкил, и R¹ и R², взятые вместе, могут образовывать низший алкилен,

n равно 1 или 2,

Х представляет необязательно замещенный низший алкилен,

необязательно замещенный низший алкенилен,

необязательно замещенный -СО-(низший алкилен),

необязательно замещенный -СО-(низший алкенилен) или

где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляют, каждый независимо, водород или низший алкил,

представляет необязательно замещенный циклоалкилен, необязательно замещенный циклоалкенилен, необязательно замещенный бициклоалкилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероциклдиил, и р и q, каждый независимо, равны 0 или 1, -NR²-X может представлять собой

где

представляет пиперидиндиил, пиперазиндиил, пиридиндиил, пиразиндиил, пирролидиндиил или пирролдиил, и U представляет простую связь, низший алкилен или низший алкенилен,

Y представляет OCONR⁷, CONR⁷, CSNR⁷, NR⁷CO или NR⁷CS,

R⁷ представляет водород или низший алкил,

Z представляет необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил,

его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват,

2) фармацевтической композиции для применения в качестве антагониста рецептора NPY Y5, описанной в (1), где R² представляет водород или низший алкил, Z представляет необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный амино, при условии, что R¹ представляет необязательно замещенный (С₃-С₁₀) алкил, когда Z представляет необязательно замещенный амино,

3) фармацевтической композиции для применения в качестве антагониста рецептора NPY Y5, описанной в (1), где R¹ представляет необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный циклоалкил, Х представляет необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или

где

имеет значения, установленные в (1), и Z представляет необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил,

4) фармацевтической композиции для применения в качестве антагониста рецептора NPY Y5, описанной в любом из (1)-(3), где R¹ представляет необязательно замещенный (С₃-С₁₀) алкил,

5) фармацевтической композиции для применения в качестве антагониста рецептора NPY Y5, описанной в любом из (1)-(4), которая является средством против ожирения,

6) фармацевтической композиции для применения в качестве антагониста рецептора NPY Y5, описанной в любом из (1)-(4), которая является средством, снижающим аппетит,

7) способу лечения и/или предупреждения ожирения, включающему введение эффективной дозы антагониста рецептора NPY Y5, описанного в любом из (1)-(4),

8) способу подавления потребления пищи, включающему введение эффективной дозы антагониста рецептора NPY Y5, описанного в любом из (1)-(4),

9) применению антагониста рецептора NPY Y5, описанного в любом из (1)-(4), для изготовления лечебного средства для лечения и/или предупреждения ожирения,

10) применению антагониста рецептора NPY Y5, описанного в любом из (1)-(4), для изготовления лечебного средства для подавления потребления пищи,

11) соединению формулы (I):

где Х представляет (С₂-С₆)алкилен или (С₃-С₆) алкенилен, R¹ представляет необязательно замещенный (С₃-С₁₀)алкил или необязательно замещенный (С₅-С₆)циклоалкил, и другие символы имеют значения, указанные в (1), при условии, что Z не является низшим алкилфениламино, гидрокси(низший) алкилфениламино и ацилфениламино, когда Y представляет NR⁷CO,

его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

12) соединению, описанному в (11), где Z представляет необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный фенил,

его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

13) соединению формулы (I):

где X представляет

представляет необязательно замещенный циклоалкилен, необязательно замещенный циклоалкенилен, необязательно замещенный бициклоалкилен или необязательно замещенный пиперидинилен, R¹ представляет необязательно замещенный (С₃-С₁₀)алкил или необязательно замещенный (С₅-С₆)циклоалкил, и другие символы имеют значения, указанные в (1),

его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

14) соединению, описанному в [13], где

представляет необязательно замещенный циклогексилен или необязательно замещенный пиперидинилен, и р и q одновременно равны 0,

его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

15) соединению, описанному в (13) или (14), где Y представляет CONH, его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

16) соединению, описанному в любом из (13)-(15), где Z представляет необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил или необязательно замещенный бензопиранил,

его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

17) соединению формулы (I):

где Х представляет

R¹ представляет необязательно замещенный (С₃-С₁₀)алкил или необязательно замещенный (C₅-C₆)циклоалкил, Z представляет п-(низший)алкилфенил, и другие символы имеют значения, указанные в (1), при условии, что Z не является п-н-бутилфенилом, когда R¹ представляет изопропил,

его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

18) соединению формулы (I):

где Х представляет

представляет гетероарилен, R¹ представляет необязательно замещенный (С₃-С₁₀)алкил или необязательно замещенный (C₅-C₆)циклоалкил, и другие символы имеют значения, указанные в (1),

его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

19) соединению, описанному в (18), где

представляет тиофендиил или фурандиил,

его пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату,

20) фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в любом из (11)-(19),

его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Наилучший способ осуществления изобретения

В настоящем описании термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтителен фтор или хлор.

Термин "защитная группа" в случае "необязательно защищенного гидрокси" и "необязательно защищенного гидрокси(низшего)алкила" включает все обычно используемые защитные группы для гидрокси. Например, такими группами являются ацил, такой как ацетил, трихлорацетил и бензоил, низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, низший алкилсульфонил, такой как метансульфонил, низший алкокси(низший)алкил, такой как метоксиметил, триалкилсилил, такой как трет-бутилдиметилсилил.

Тремин "низший алкил" включает линейный или разветвленный алкил C₁-С₁₀. Примерами "низшего алкила" являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил.

"Низший алкил", представленный R¹, предпочтительно представляет (С₃-С₁₀) алкил, предпочтительнее (С₃-С₆) алкил и наиболее предпочтительно изопропил или трет-бутил.

В других случаях "низший алкил" представляет предпочтительно (C₁-С₆)алкил и предпочтительнее (С₁-С₄)алкил.

Примерами заместителей "необязательно замещенного низшего алкила", представленного Z, являются

(1) галоген;

(2) циано;

(3) следующие группы (i)-(xvi), необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из "группы заместителей β", значения которых указаны ниже:

(i) гидрокси, (ii) низший алкокси, (iii) меркапто, (iv) низший алкилтио, (v) ацил, (vi) ацилокси, (vii) карбокси, (viii) низший алкоксикарбонил, (ix) имино, (х) карбамоил, (xi) тиокарбамоил, (xii) низший алкилкарбамоил, (xiii) низший алкилтиокарбамоил, (xiv) амино, (xv) низший алкиламино или (xvi) гетероциклилкарбонил;

или

(4) группа формулы:

где R¹⁰ и R¹¹ представляют, каждый независимо, водород или низший алкил, и когда такая группа содержит два или большее число R¹⁰ и/или два или большее число R¹¹, все R¹⁰ и/или все R¹¹ могут быть различными,

W представляет простую связь, О, S или NR¹²,

R¹² представляет водород, низший алкил или фенил,

представляет циклоалкил, бициклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из "группы заместителей α", значения которых указаны ниже, и s равно целому числу от 0 до 4.

В настоящем описании "группа заместителей а" является группой, состоящей из (1) галогена; (2) оксо; (3) циано; (4) нитро; (5) имино, необязательно замещенного низшим алкилом или гидрокси;

(6) следующих групп (i)-(xxi), необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей β:

(i) гидрокси, (ii) низший алкил, (iii) низший алкенил, (iv) низший алкокси, (v) карбокси, (vi) низший алкоксикарбонил, (vii) ацил, (viii) ацилокси, (ix) имино, (х) меркапто, (xi) низший алкилтио, (xii) карбамоил, (xiii) низший алкилкарбамоил, (xiv) циклоалкилкарбамоил, (xv) тиокарбамоил, (xvi) низший алкилтиокарбамоил, (xvii) низший алкилсульфинил, (xviii) низший алкилсульфонил, (xix) сульфамоил, (хх) низший алкилсульфамоил и (xxi) циклоалкилсульфамоил;

(7) следующих групп (i)-(v), необязательно замещенных заместителями группы β, низшим акилом, низшим алкокси(низшим)алкилом, необязательно защищенным гидрокси(низшим)алкилом, галоген(низшим)алкилом, низшим алкилсульфонилом и/или арилсульфонилом:

(i) циклоалкил, (ii) циклоалкенил, (iii) циклоалкилокси,

(iv) амино и (v) алкилендиокси;

и

(8) следующих групп (i)-(xii), необязательно замещенных заместителями группы β, низшим акилом, галоген (низшим) алкилом и/или оксо:

(i) фенил, (ii) нафтил, (iii) фенокси, (iv) фенил(низший)алкил, (v) фенилтио, (vi) фенил(низший) алкилтио, (vii) фенилазо, (viii) гетероциклил, (ix) гетероциклилокси, (х) гетероциклилтио, (xi) гетероциклилкарбонил и (xii) гетероциклилсульфонил.

Предпочтительными примерами группы заместителей α в качестве заместителей для кольца В являются галоген; нитро; гидрокси;

необязательно замещенный низший алкил, где заместителями являются галоген, циано, фенил, карбокси и/или низший алкоксикарбонил;

низший алкенил; низший алкоксикарбонил(низший)алкенил;

необязательно замещенный низший алкокси, где заместителями являются галоген, гидрокси, низший алкокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино и/или циано;

ацил; гидроксиимино; низший алкилтио; низший алкилсульфинил; сульфамоил;

необязательно замещенный амино, где заместителями являются низший алкил, необязательно защищенный гидрокси(низший)алкил, фенил и/или ацил;

алкилендиокси; цианофенил; гетероциклилфенил; бифенилил; фенокси; фенилазо, необязательно замещенный низшим алкилом;

или

необязательно замещенный гетероциклил, где заместителями являются необязательно защищенный гидрокси, меркапто, галоген, низший алкил, циклоалкил, низший алкоксикарбонил, амино, низший алкоксикарбониламино, карбамоил, оксо, фенил, низший алкоксифенил или гетероциклил.

Более предпочтительными примерами являются галоген, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, или низший алкокси, необязательно замещенный галогеном.

"Группа заместителей β" представляет группу, состоящую из галогена, необязательно защищенного гидрокси, меркапто, низшего алкокси, низшего алкенила, амино, низшего алкиламино, низшего алкоксикарбониламино, низшего алкилтио, ацила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, циано, циклоалкила, фенила, фенокси, низшего алкилфенила, низшего алкоксифенила, галогенфенила, нафтила и гетероциклила.

Примерами заместителей для "необязательно замещенного низшего алкила", представленного любой другой группой, кроме Z (например, R¹), являются один или несколько заместителей, выбранных из группы заместителей β. Низший алкил может быть замещен указанными заместителями в любых возможных положениях.

Низшая алкильная часть в "низшем алкокси", "низшем алкоксикарбониле", "низшем алкоксикарбонил(низшем)алкиле", "низшем алкилфениле", "низшем алкоксифениле", "низшем алкилкарбамоиле", "низшем алкилтиокарбамоиле", "низшем алкиламино", "галоген(низшем)алкиле", "гидрокси(низшем) алкиле", "фенил(низшем)алкокси", "низшем алкилтио", "фенил(низший)алкилтио", "низшем алкоксикарбониламино", "низшем алкоксикарбонил(низшем)алкениле", "низшем алкилсульфиниле", "низшем алкилсульфониле", "арил(низшем)алкоксикарбониле", "низшем алкилбензоиле" и "низшем алкоксибензоиле" имеет значения, указанные выше для "низшего алкила".

Примерами заместителей для "необязательно замещенного низшего алкокси" являются один или несколько заместителей, выбранных из группы заместителей β. Предпочтительными примерами являются фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, нафтил и гетероциклил.

Термин "циклоалкил" включает (С₃-С₈)циклический алкил и предпочтительно (C₅-С₆)циклический алкил. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Примерами заместителей для "необязательно замещенного циклоалкила" являются один или несколько заместителей, выбранных из группы заместителей α, и циклоалкил может быть замещен указанными заместителями в любых возможных положениях.

Термин "бициклоалкил" включает группу, образованную исключением одного водорода из (С₅-С₆)алифатического цикла, содержащего два кольца, обладающих двумя или большим числом общих атомов. Примерами являются бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2] октил и бицикло[3.2.1]октил.

Термин "низший алкенил" включает линейный или разветвленный алкенил С₂-С₁₀, предпочтительно С₂-С₈ и предпочтительнее С₃-С₆, содержащий одну или несколько двойных связей в любых возможных положениях. Примерами являются винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил.

"Низшая алкенильная часть" в "низшем алкоксикарбонил(низшем)алкениле" имеет значения, указанные выше для "низшего алкенила".

Примерами заместителей для "необязательно замещенного низшего алкенила" являются галоген, низший алкокси, низший алкенил, амино, низший алкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкилтио, ацил, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, циано, циклоалкил, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, нафтил и/или гетероциклил.

Термин "ацил" включает (1) линейный или разветвленный алкилкарбонил или алкенилкарбонил C₁-С₁₀, предпочтительно C₁-С₆ и предпочтительнее C₁-C₄, (2) циклоалкилкарбонил С₄-С₉ и предпочтительно С₄-С₇, и (3) (С₇-С₁₁) арилкарбонил. Примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолил, метакрилоил, кротоноил, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклооктилкарбонил и бензоил.

"Ацильная" часть в "ацилокси" имеет значения, указанные выше.

Термин "циклоалкенил" включает группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь в любом возможном положении в указанном выше циклоалкиле. Примерами являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогексадиенил.

Примерами заместителей для "необязательно замещенного циклоалкенила" являются один или несколько заместителей, выбранных из группы заместителей β.

Примерами заместителей для "необязательно замещенного амино" являются заместители группы β, необязательно замещенный бензоил и/или необязательно замещенный гетероциклилкарбонил, где заместителями являются гидрокси, низший алкил, низший алкокси и/или низший алкилтио.

Термин "арил" включает моноциклическую или полициклическую ароматическую карбоциклическую группу и примерами являются фенил, нафтил, антрил и фенантрил. "Арил" включает арил, сконденсированный с другой неароматической карбоциклической группой, например инданил, инденил, бифенилил, аценафтил, тетрагидронафтил и флуоренил. Предпочтительным является фенил.

Арильная часть в "арил(низший)алкоксикарбониле" имеет значения, указанные выше.

Термины "необязательно замещенный арил" и "необязательно замещенный фенил", когда их представляет Z, включают указанные выше "арил" и "фенил", соответственно, которые могут быть замещены заместителями группы α или низшим алкилом, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из заместителей группы α.

Примерами заместителей для "необязательно замещенного арила" и "необязательно замещенного фенила", отличных от Z, являются одна или несколько групп, выбранных из заместителей группы β.

Термин "карбоциклил" включает описанные выше "циклоалкил", "циклоалкенил", "бициклоалкил" и "арил".

Термин "неароматический карбоциклил" включает описанные выше "циклоалкил", "циклоалкенил" и "бициклоалкил".

Термин "необязательно замещенный карбоциклил" включает описанные выше "необязательно замещенный циклоалкил", "необязательно замещенный циклоалкенил", "необязательно замещенный бициклоалкил" и "необязательно замещенный арил".

Термин "гетероциклил" включает гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, произвольно выбранный из C, S и N. Примерами являются 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил и тиенил; конденсированный гетероциклил, состоящий из двух циклов, такой как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, дигидропиридил, тетрагидрохинолил и тетрагидробензотиенил; конденсированный гетероциклил, состоящий из трех колец, такой как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил и дибензофурил; и неароматический гетероциклил, такой как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил и тетрагидроизотиазолил.

"Конденсированный гетероциклил", сконденсированный с иным, чем гетероцикл, кольцом (например, бензотиазолил), может присоединяться в любом возможном положении.

Заместители для "необязательно замещенного гетероциклила" имеют значения, указанные выше для "необязательно замещенного арила".

Гетероциклильные части в "гетероциклилкарбониле", "гетероциклилокси", "гетероциклилтио" и "гетероциклилзамещенном фениле" имеют значения, указанные выше для "гетероциклила".

Термин "низший алкилен" включает двухвалентную группу, содержащую 1-6 метиленовых групп, предпочтительно 2-6 метиленовых групп и предпочтительнее 3-6 метиленовых групп. Например, к ним относятся метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен. Предпочтителен тетраметилен.

Утверждение "R¹ и R², взятые вместе, могут образовывать низший алкилен" включает случай, когда

представляет

.

Предпочтительными примерами являются

и .

Низшая алкиленовая часть в "низшем алкилендиокси" имеет значения, указанные выше для "низшего алкилена". Предпочтительным является метилендиокси или этилендиокси.

Термин "низший алкенилен" включает двухвалентную группу, содержащую 2-6 метиленовых групп, предпочтительно 3-6 метиленовых групп и предпочтительнее 4-5 метиленовых групп, и включающую по меньшей мере одну двойную связь.

Термин "циклоалкилен" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного водорода из указанного выше "циклоалкила". Предпочтительным примером циклоалкилена, представленного X, является 1,4-циклогександиил.

Термин "циклоалкенилен" включает группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь в указанном выше циклоалкилене.

Термин "бициклоалкилен" включает группу, которая образуется путем исключения одного водорода из указанного выше "бициклоалкила". Примерами являются бицикло[2.1.0] пентилен, бицикло[2.2.1]гептилен, бицикло[2.2.2]октилен и бицикло[3.2.1]октилен.

Термин "гетероциклдиил" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного водорода из указанного выше "гетероциклила". Предпочтительными являются пиперидиндиил, пиперазиндиил, пиридиндиил, пиримидиндиил, пиразиндиил, пирролидиндиил или пирролдиил и более предпочтителен пиперидиндиил.

Термин "арилен" включает двухвалентную группу, которая образуется путем исключения одного водорода из указанного выше "арила". Предпочтительным является фенилен.

Термин "гетероарилен" включает ароматические группы из числа указанных выше при определении "гетероциклдиила". Примерами являются пирролдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, пиридиндиил, пиридазиндиил, пиримидиндиил, пиразиндиил, триазолдиил, триазиндиил, изоксазолдиил, оксазолдиил, оксадиазолдиил, изотиазолдиил, тиазолдиил, тиадиазолдиил, фурандиил и тиофендиил.

Одна или несколько групп, выбранных из группы заместителей β, являются примерами заместителей для "необязательно замещенного низшего алкилена", "необязательно замещенного низшего алкенилена", "необязательно замещенного циклоалкилена", "необязательно замещенного циклогексилена", "необязательно замещенного бициклоалкилена", "необязательно замещенного циклоалкенилена", "необязательно замещенного фенилена", "необязательно замещенного гетроциклдиила" и "необязательно замещенного пиперидиндиила". Предпочтительными являются галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкокси, амино, низший алкиламино, ацил, карбокси или низший алкоксикарбонил. Указанные заместители могут присоединяться в любых возможных положениях.

Когда -NR² -Х представляет

,

U предпочтительно представляет простую связь или метилен.

Предпочтительнее,

представляет

Соединения настоящего изобретения включают их любые возможные и фармацевтически приемлемые соли. Примерами "фармацевтически приемлемой соли" являются соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как пара-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота и лимонная кислота; соли с органическими основаниями, такие как соли аммония, триметиламмония и триэтиламмония; соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; и соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний.

Соединения настоящего изобретения включают их сольваты. Предпочтительным является гидрат, и с соединением настоящего изобретения может координироваться произвольное число молекул воды.

Соединения настоящего изобретения включают их пролекарства. К пролекарствам относятся производные соединений настоящего изобретения, которые содержат группу, разлагаемую химически или метаболически, и могут превращаться в фармацевтически активные соединения настоящего изобретения in vivo путем сольволиза или под действием физиологических условий. Способы выбора и получения подходящих пролекарств описаны в Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.

Когда соединение (I) настоящего изобретения содержит карбоксигруппу, примерами пролекарств являются сложноэфирные производные и амидные производные, которые можно получить реакцией соединения (I), содержащего карбоксигруппу, с подходящим спиртом или подходящим амином, соответственно.

Когда соединение (I) настоящего изобретения содержит гидроксигруппу, примером пролекарств является ацилоксипроизводное, которое можно синтезировать взаимодействием соединения (I), содержащего гидроксигруппу, с подходящим галогенангидридом или подходящим ангидридом кислоты.

Когда соединение (I) настоящего изобретения содержит аминогруппу, примером пролекарств является амидное производное, которое можно синтезировать взаимодействием соединения (I), содержащего аминогруппу, с подходящим галогенангидридом или подходящим смешанным ангидридом кислоты.

Когда соединение (I) настоящего изобретения содержит асимметричный атом углерода, оно включает рацематы, все энантиомеры и все стереоизомеры, такие как диастереомер, эпимер и энантиомер.

Когда соединение (I) настоящего изобретения, содержащее одну или несколько двойных связей, образует Е-изомер или Z-изомер, соединение (I) включает оба изомера. Когда Х представляет циклоалкилен, соединение (I) включает как цис-изомер, так и транс-изомер.

Например, соединение (I) настоящего изобретения можно синтезировать следующими способами.

(Соединение, где Y=CONR⁷)

В указанных формулах Hal представляет галоген, Q представляет группу, защищающую амино, и другие символы имеют значения, указанные выше.

Стадия А

Соединение 1 вводят в реакцию с аминосоединением 2, содержащим нужные заместители Z и R⁷, в подходящем растворителе при 0°С-50°С в течение времени от нескольких минут до нескольких часов. В качестве растворителей можно использовать тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, воду, их смеси и т.п. При необходимости можно использовать активатор, такой как тионилхлорид, галогенангидрид, ангидрид кислоты и активированный сложный эфир.

Стадия В

Из соединения 3 удаляют защитную группу обычным способом и вводят его в реакцию с сульфонилгалогенидом 4, содержащим нужный заместитель R¹, в подходящем растворителе при 0°С-50°С в течение времени от нескольких минут до нескольких часов, получая соединение (I-A), где n равно 2. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, воду, их смеси и т.п.

Стадия С

Соединение (I-B), где n равно 1, можно синтезировать по реакции соединения 3 с сульфинилгалогенидом 5, содержащим заместитель R¹. Условия реакции такие же, как указанные выше для стадии В.

Стадия D

Соединение (I-B), полученное на стадии С, окисляют обычным способом и получают соединение (I-A), где n равно 2. В качестве окислителя можно использовать м-хлорпербензойную кислоту, перуксусную кислоту, пероксид водорода, трифторперуксусную кислоту, периодат натрия, гипохлорит натрия, перманганат калия и т.п. и реакцию можно осуществлять при 0°С-50°С. Примерами растворителей являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, вода, метанол, этанол, изопропанол их смеси.

В случае, когда Х представляет гетероциклдиил, содержащий по меньшей мере один атом N, и атом N присоединяется к CONR⁷-Z в соединении (I), можно использовать реакцию, описанную далее, и получить соединение (I-A') или (I-B'). Стадию D можно осуществить сразу же после стадии С или стадии Е.

В приведенных формулах R представляет низший алкил или арил и L представляет удаляемую группу.

Стадия С

Соединение 5 вводят в реакцию с соединением 6 аналогично описанному выше способу для стадии С с получением соединения 7.

Стадия Е

Полученное таким образом соединение 7 обрабатывают основанием в подходящем растворителе и получают соединение 8. В качестве основания можно использовать, например, гидроксид бария, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидразин или пропантиолат лития. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол, воду, их смеси или тому подобное. Взаимодействие можно осуществить при 0°С-100°С в течение времени от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Стадия F

Соединение 8 реагирует в подходящем растворителе с соединением 9, содержащим удаляемую группу и нужный заместитель, в присутствии или в отсутствие основания при 0°С-100°С в течение времени от нескольких минут до нескольких суток, с получением соединения (I-B'). Примерами удаляемой группы являются фенокси, хлор и трихлорметил. Примерами основания являются триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, гидроксид натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил, метано, этанол и их смеси.

Стадия D

Соединение (I-B') вводят в реакцию аналогично описанному выше способу для стадии D с получением соединения (I-A').

(Соединение, где Y=NR⁷CO)

В приведенных формулах каждый символ имеет значения, указанные выше.

Стадия G и стадия В

Соединение 10 реагирует с соединением 11 в таких же условиях, как на стадии В. Полученное таким образом соединение 12 вводят в реакцию аналогично описанному выше способу для стадии В с получением соединения (I-C), где n=2.

Стадия С и стадия D

Для того чтобы синтезировать соединение (I-D), соединение 12, полученное на стадии G, можно ввести в реакцию способами, подобными описанным выше для стадии С и стадии D.

(Соединение, где Y=OCONR⁷)

В приведенных формулах каждый символ имеет значения, указанные выше.

Стадия Н

Соединение 13 реагирует в подходящем растворителе с изоцианатом 14, содержащим заместитель Z, в присутствии или в отсутствие подходящего катализатора, при 0°С-100°С в течение времени от нескольких минут до нескольких суток с получением соединения 15. Примерами растворителя являются тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол, бензол, ксилол, циклогексан, гексан, хлороформ, этилацетат, бутилацетат, пентан, гептан, диоксан, ацетон, ацетонитрил и их смеси.

Стадия С и стадия D

Полученное таким образом соединение 15 вводят в реакцию способами, подобными описанным на стадии С и стадии D, и получают соединение (I-Е) настоящего изобретения. (Соединение, где Y=CSNR⁷ или NR⁷CS)

Соединение (I), где Y представляет CSNR⁷ или NR⁷CS, можно синтезировать по реакции соединения (I), где Y представляет CONR⁷ или NR⁷CO, синтезированного любым из описанных выше способов, с реагентом Лоуссона или пентасульфидом фосфора в подходящем растворителе при 30°С-100