Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

В US 5789402 описаны некоторые индольные производные, которые, как утверждается, полезны для лечения заболеваний, которые вызваны или обусловлены нарушениями серотонин-зависимых нервных систем, в особенности систем, связанных с серотониновым рецептором 1_A, и систем, связанных с захватом серотонина.

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включающих в себя астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологиях, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой растущее суперсемейство белков массой 8-14 кДа, характеризуемых консервативным четырехцистеиновым мотивом. Суперсемейство хемокинов может может быть разделено на две основные группы, демонстрирующие характерные структурные мотивы: семейства Cys-X-Cys (C-X-C) и Cys-Cys (C-C). Они отличаются вставкой одной аминокислоты между NH-концевой парой цистеиновых остатков и сходством последовательности.

Хемокины C-X-C включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8) и нейтрофил-активирующий пептид-2 (NAP-2).

Хемокины C-C включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как хемотаксические белки моноцитов человека 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (Регулируемые при активации, экспрессируемые и секретируемые нормальными Т-лимфоцитами), эотаксин и воспалительные белки макрофагов 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).

Исследования продемонстрировали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, связанных с G-белком, среди которых имеются рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, могут быть полезны при лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, упомянутые ранее.

В соответствии с настоящим изобретением, таким образом, предложено соединение общей формулы

где R представляет собой или группу

или группу

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, C₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода или серы или CH₂, СН(СН₃), ОСН₂, СН₂О, CH₂NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу CH или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂O, CH₂NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q равно 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂, при условии, что Z¹ и Z² оба одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

, , ,

, или ;

n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкоксикарбонильную, -СН₂OH или карбоксильную группу;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой C₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,

или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR¹⁷ или -OR^17,;

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR¹⁹R²⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR²¹R²², -NR²³C(O)(NH)_vR²⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенные карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может включать в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, С₁-С₆алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может включать в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R^17' представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R^17'' определен так же, как R¹⁷ выше, за исключением того, что R^17'' не представляет собой атом водорода;

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу; и

R²⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или группу СН₂, Y представляет собой СН, Z¹ и Z² каждый представляет собой группу СН₂ и Q представляет собой атом кислорода, тогда R² отличается от незамещенной индолильной группы;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В контексте настоящего описания алкильная замещающая группа или алкильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы

где R

представляет собой группу

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо, С₁С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода или серы или CH₂, СН(СН₃), OCH₂, СН₂O, CH₂NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу СН или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂O, CH₂NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q представляет собой 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂, при условии, что Z¹ и Z² оба одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы или группу CH₂ или NH;

R² представляет собой группу

n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкоксикарбонильную, -СН₂ОН или карбоксильную группу;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,

или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил С₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR^17' или -OR^17'';

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆ галогеноалкокси, -NR¹⁹R²⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(О)NR²¹R²², -NR²³C(О)(NH)_vR²⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, С₁-С₆алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R^17' представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R^17'' определен так же, как R¹⁷ выше, за исключением того, что R^17'' не представляет собой атом водорода;

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или C¹-С⁶ алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу; и

R²⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкокси карбонилом;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В еще одном аспекте данного изобретения предложено соединение общей формулы

где R представляет собой группу

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆-алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо, C₁-С₆алкилсульфонил, -C(О)NR¹¹R¹², -NR¹³С(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода или серы или СН₂, СН(СН₃), OCH₂, CH₂O, CH₂NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу СН или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу CH₂O, CH₂NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q равно 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу CH₂, при условии, что Z¹ и Z² оба одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

, ,

, или ;

n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкоксикарбонильную, -СН₂OH или карбоксильную группу;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,

или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу; и

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или группу СН, Y представляет собой СН, Z¹ и Z² каждый представляет собой группу СН₂, и Q представляет собой атом кислорода, тогда R² не представляет собой незамещенную индолильную группу;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В еще одном аспекте данного изобретения предложено соединение общей формулы

где

R представляет собой группу

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆ циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо, С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

, , ,

, или ;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водороде или C₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой C₁-С₆алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,

или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂СН₃, NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR^17' или -OR^17'';

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C₁-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонил, C₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR¹⁹R²⁰, C₃-С₆цикпоалкиламино, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), C₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR²¹R²², -NR²³C(O)(NH)_vR²⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, C₁-С₆алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R^17' представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R^17'' определен так же, как R¹⁷ выше, за исключением того, что R^17'' не представляет собой атом водорода;

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу; и

R²⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Целое число m предпочтительно равно 0, 1 или 2.

Каждый R¹ независимо представляет собой галоген (например хлор, фтор, бром или йод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкокси (например метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆галогеноалкил (например трифторметил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆галогеноалкокси (например трифторметокси), -NR⁹R¹⁰, C₃-С₆циклоалкиламино (например циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилтио (например метилтио или этилтио), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆ алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилкарбониламино (например метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилсульфонил (например метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонилом (например метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Наиболее предпочтительно, каждый R¹ независимо представляет собой галоген (в особенности хлор или фтор), циано, нитро, C₁-С₆алкокси (в особенности метокси), C₁-С₆алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил) или C₁-С₆алкилкарбониламино (в особенности метилкарбониламино).

Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода или СН₂, ОСН₂, СН₂О, NH или карбонильную группу.

Предпочтительно Y представляет собой атом азота или группу СН.

Предпочтительные комбинации X-Y включают в себя О-СН, ОСН₂-СН, NH-CH, CH₂О-CH, CH₂-N, C(О)-N и CH₂-CH.

Предпочтительные комбинации Y, Z¹ и Z² включают в себя:

Y	Z1	Z2
СН	СН2	связь
CH	связь	СН2
СН	СН2	СН2
CH	(СН2)2	связь
N	СН2	СН2

Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Каждый R³ независимо представляет собой C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), -СН₂ОН или карбоксильную группу. Предпочтительно, чтобы R³ представлял собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -СН₂OH или карбоксильную группу.

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой C₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла (например циклогексила или предпочтительно циклопентила), или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл (предпочтительно циклопентил).

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) или связан с R⁴, как определено выше.

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонильной замещающей группой.

R¹³ представляет собой атом водорода, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R¹⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкокси или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонилом.

R¹⁵ представляет собой карбоксил, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н гексилкарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил, предпочтительно C₁-С₆алкоксикарбонил C₁-С₆алкил (например метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(О)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR^17' или -OR^17''.

Предпочтительно, чтобы R¹⁵ представлял собой С₁-С₄алкокси (в особенности метокси), C₁-С₄алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил или этилкарбонил), C₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₄алкил (в особенности метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), -NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃ или -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸.

Каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (например хлор, фтор, бром или йод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкокси (например метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆галогеноалкил (например трифторметйл), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆галогеноалкокси (например трифторметокси), -NR¹⁹R²⁰, C₃-С₆цикпоалкиламино (например циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C₁-C₆, предпочтительно C₁-С₆алкилтио (например метилтио или этилтио), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилкарбониламино (например метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилсульфонил (например метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR²¹R²², -NR²³C(О)-(NH)_vR²⁴, фенил или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкоксикарбонилом (например метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Предпочтительно, каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (в особенности хлор или фтор), гидроксил, циано, С₁-С₄алкокси (в особенности метокси), C₁-С₄алкоксикарбонил (в особенности метоксикарбонил), C₁-С₆галогеноалкил (в особенности трифторметил), С₁-₄алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил), фенил или СгС4алкил (например метил или трет-бутил).

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом (например один, два или три гетероатома независимо), выбранный из азота, кислорода или серы (такое как циклопентил, циклогексил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фуранил), причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), метила и трифторметила, или (3) C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), трифторметила, карбоксила, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкоксикарбонила, в особенности метоксикарбонила, и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом (например один, два или три гетероатома независимо), выбранный из азота, кислорода и серы (такого как циклопентил, циклогексил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фуранил), причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), метила и трифторметила, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R^17' представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или, более предпочтительно, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом,

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонильной замещающей группой.

R²³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R²⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную груп