Изохинолинкарбоксамиды и лекарственное средство на их основе для применения в качестве ингибиторов протеазы вич

Изохинолинкарбоксамиды и лекарственное средство на их основе для применения в качестве ингибиторов протеазы вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение имеет отношение к новым ингибиторам протеазы ВИЧ или их депо-формам, способу их получения, фармацевтическим композициям и применению таких соединений в медицине. В частности, соединения являются имитаторами гидроксиэтиламинтрипептидов, которые действуют как ингибиторы аспартилпротеазы ВИЧ, фермента, играющего существенную роль в репликативном жизненном цикле ВИЧ. Следовательно, соединения по данному изобретению могут быть с пользой применены в лечении вызываемой ВИЧ инфекции, или одни, или в комбинации с другими ингибиторами вирусной репликации ВИЧ, или с фармакологическими модификаторами, такими как ингибиторы цитохрома Р450.

Человеческий вирус иммунодефицита ВИЧ является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS), заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы, особенно клеток CD4⁺Т, с сопутствующей чувствительностью к оппортунистическим инфекциям. Инфекция, вызванная ВИЧ, ассоциирована также с предшественником родственного AIDS комплекса (ARC), синдромом, характеризующимся такими симптомами, как устойчивая генерализованная лимфаденопатия, лихорадка и потеря веса.

Как в случае и других ретровирусов, геном ВИЧ кодирует белковые предшественники, известные как gag и gag-pol, которые при процессинге вирусной протеазы дают протеазу, обратную транскриптазу (RT), эндонуклеазу/интегразу и зрелые структурные белки вирусного кора. Прерывание данного процессинга предотвращает образование обычного инфекционного вируса. Значительные усилия были направлены на то, чтобы контролировать ВИЧ путем ингибирования кодируемых вирусом ферментов. В частности, много усилий было направлено на ингибирование протеазы ВИЧ, и ингибиторы протеазы ВИЧ (Pis) саквуинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир и лопинавир были приняты для лечения инфекций, вызванных ВИЧ. Из-за того что при монотерапии возникает устойчивый вирус, в настоящее время в клинической практике применяют такие ингибиторы протеазы в комбинированной терапии обычно с ингибиторами RT.

Возникновение устойчивого вируса может быть объяснено ошибками, вносимыми обратной транскриптазой ВИЧ, в сочетании с высокой скоростью репликации вируса. Очевидно, что мутации, которые приводят к устойчивому вирусу, происходят спонтанно, но остаются недетектируемыми до тех пор, пока стимулирование терапии не приведет к селективному воздействию на появление вируса с репликативным преимуществом над популяцией дикого типа. В контексте ингибирования протеазы ВИЧ накопление мутаций, которые вызывают снижение связывания ингибитора при поддержании достаточного оборота субстрата, может привести к лекарственной устойчивости. И хотя начало лекарственной устойчивости может быть до некоторой степени отсрочено путем применения комбинаций препаратов, остается необходимость в более эффективных ингибиторах протеазы ВИЧ, которые сохранят активность против вирусов с простой и множественной устойчивостью к ингибиторам протеазы.

Следовательно, цель изобретения состоит в обеспечении новых соединений, которые являются мощными ингибиторами аспартилпротеазы ВИЧ и которые, соответственно, обладают способностью эффективного лечения связанных с ВИЧ заболеваний. Поэтому соединения по изобретению могут также обладать способностью подавлять репликацию вируса, который устойчив к применяемым обычно ингибиторам протеазы.

Данная цель могла быть достигнута с помощью новых соединений общей формулы I

где

R¹ означает водород, гидрокси или NHR²,

R² означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероциклилалкил, циклоалкилалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбонил, арилгетероциклилсульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил или группу формулы

где

Х означает кислород или серу, и

R⁷ и R⁸ означают независимо друг от друга водород, алкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, или

R⁷ и R⁸ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный цикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом или группу

где

n означает 0,

Y означает кислород или серу и

R¹⁰ означает водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, арил, гетероциклил или

где

n означает 1,

Y означает азот,

R⁹ означает водород или алкил, и

R¹⁰ означает водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, арил, гетероциклил, или

R⁹ и R¹⁰ образуют вместе с гетероатомом, с которым они связаны, гетероцикл,

R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород или алкил, или

R¹¹ и R¹² образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, цикл,

R³, R⁴ означают независимо друг от друга алкил или образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл,

R⁵ означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, или

R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом углерода или серы, с которым они связаны, гетероцикл,

R⁶ означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилоксиалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, фторалкил,

R¹³ означает водород или остаток неорганического или органического сложного эфира,

R¹⁵ означает арил,

и их фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что если R³, R⁴ и R⁵ означают метил, R⁶ означает трет-бутил, R¹³ означает водород, и если R¹⁵ означает фенил, R² не означает бензилоксикарбонил и не означает 2-хинолинкарбонил.

Термин «алкил» определяет необязательно замещенную линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода.

Термин «алкенил» определяет необязательно замещенную линейную или разветвленную алкенильную цепь, содержащую 2-6 атомов углерода, предпочтительно 2-4 атома углерода.

Термин «алкинил» определяет необязательно замещенную линейную или разветвленную алкинильную цепь, содержащую 2-6 атомов углерода, предпочтительно 2-4 атома углерода.

Соответственно алкил предпочтительно означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

Соответственно алкенил предпочтительно означает винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил и бутенил и его изомеры.

Соответственно алкинил предпочтительно означает этинил, пропинил и его изомеры и бутинил и его изомеры.

Соответствующие один или несколько заместителей алкила, алкенила или алкинила могут быть выбраны из арила, гетероциклила, карбокси, циано, алкокси, циклоалкилокси, арилокси, гетероциклилокси, гидрокси, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклиламинокарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилкарбониламино, диалкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, алкоксикарбониламино, циклоалкилоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, гетероциклилоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, циклоалкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, гетероциклиламинокарбониламино, алкилсульфониламино, циклоалкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, нитро, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, гетероциклилсульфонила, тио, алкилтио, циклоалкилтио, арилтио, гетероциклилтио или галоида.

Во всех упомянутых выше случаях, где есть группы NH, водород может быть также замещен, предпочтительно (низш.)алкилом.

Циклоалкил означает необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил или адамантил, которая может быть также бензконденсированной с необязательно замещенным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом или карбоциклом, например фенилом.

Термин «арил» означает необязательно замещенные фенил или нафтил, оба необязательно бензконденсированные с необязательно замещенным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом или карбоциклом, например циклогексилом или циклопентилом.

Термин «гетероциклил» означает необязательно замещенный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может быть также бензконденсированным с необязательно замещенным, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим карбоциклом или гетероциклом.

Примерами соответствующих гетероциклов являются оксазолил, изоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, 1,3-диоксоланил, дигидропиранил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, изохинолинил, индолил, индазолил, хинолинил, дигидрооксазолил, пиримидинил, бензофуранил, тетразолил, пирролидиноил, (N-оксид)пиридинил, пирролил, триазолил, например 1,2,4-триазолил, пиразолил, бензотриазолил, пиперидинил, морфолинил, тиазолил, пиридинил, дигидротиазолил, имидазолидинил, пиразолинил, бензотиенил, пиперазинил, имидазолил, тиадиазолил, например 1,2,3-тиадиазолил и бензотиазолил.

Соответствующие заместители для циклоалкила, арила, гетероциклила могут быть выбраны из тех, которые упомянуты для алкила, однако, кроме выбранных, должны быть добавлены алкильные, алкенильные и алкинильные заместители.

Термин «галоид» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «остаток эфира неорганической кислоты» означает сульфат формулы -SO₂OH или фосфат формулы -РО(ОН)₂.

Термин «остаток сложного эфира органической кислоты» означает ацильную группу, как, например, та, которая описана в заявке на европейский патент ЕР А1 0594540 для группы R₁.

Соответствующие остатки сложных эфиров органических кислот определены в R¹³ как группа формулы

где

R¹⁴ означает алкил, алкенил, циклоалкил, арил, арилалкилгетероциклил, группу -СН₂(СН₂СН₂O)_mСН₃, в которой m означает целое число 0-10, или связанный карбонильной группой радикал аминокислоты.

За исключением того, что алкильная и алкенильная цепь могут содержать до 20 атомов углерода, значение терминов «алкил», «алкенил», «циклоалкил», «арил», «гетероциклил» такое, как описано выше.

Термин «связанный карбонильной группой радикал аминокислоты» означает радикал природной или неприродной аминокислоты, выбранный, например, из глицина, аланина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, лизина, метионина, треонина, триптофана, валина, серина, глутамина и т.д., который связан с карбонилом группы

Любая функциональная (т.е. реакционноспособная) группа, присутствующая в боковой цепи, может быть защищена с использованием фактически известных защитных группировок, например, как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd Ed., T.W.Greene и P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. Например, аминогруппа может быть защищена трет-бутоксикарбонильной (ВОС), формильной, тритильной, бензилоксикарбонильной (Z), 9-флуоренилметоксикарбонильной (FMOC), трифторацетильной, 2-(бифенилил)изопропоксикарбонильной или изоборнилоксикарбонильной группой либо в форме фталимидной группы; или гидроксильная группа может быть защищена трет-бутилдиметилсилильной, тетрагидропиранильной, 4-метоксибензильной или бензильной либо ацетильной группой; или карбоксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира, например, такого как метиловый, бензиловый или трет-бутиловый сложный эфир. Защитная группа может сохраняться в конечном соединении или необязательно удаляться с помощью известных в данной области методик.

Соединения по данному изобретению отличаются структурой ядра с закрепленной стереохимией, как показано в общей формуле.

Остатки R¹-R¹⁵ в соединениях по данному изобретению могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода и, следовательно, могут существовать в виде одиночных энантиомеров, рацематов и рацемических смесей, индивидуальных диастереомеров и диастереомерных смесей. Кроме того, если соединение по изобретению содержит олефиновую двойную связь, она может иметь (Е)- или (Z)-конфигурацию. К тому же каждый хиральный центр может быть R- или S-конфигурации. Все такие изомерные формы данных соединений охвачены настоящим изобретением.

Соединения формулы I, которые имеют кислотные свойства, могут образовать фармацевтически приемлемые соли с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное; гидроксиды щелочно-земельных металлов, например гидроксид кальция, гидроксид бария, гидроксид магния и тому подобное; с органическими основаниями, например N-этилпиперидином, дибензиламином и тому подобным. Те соединения формулы I, которые являются основными, могут образовать фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, например галоидводородными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, с серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобным; и с органическими кислотами, например с уксусной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, салициловой кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой и тому подобным. Образование и выделение таких солей может осуществляться в соответствии со способами, известными специалистам.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, имеющие формулу

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁵ имеют приведенные выше значения.

В дополнительном предпочтительном варианте воплощения изобретения R³, R⁴ и R⁵ означают метил, R⁶ означает трет-бутил или гидрокси-трет-бутил, и R¹⁵ означает фенил.

В дополнительном предпочтительном варианте воплощения R² означает алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил или группу формулы

где, если

n означает 0,

Y означает кислород или серу и

R¹⁰ означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, арил, гетероциклил, или

если

n означает 1,

Y означает азот,

R⁹ означает водород и

R¹⁰ означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, арил, гетероциклил, и

где

R¹¹ и R¹² означают независимо водород.

Более того, предпочтительными являются соединения, в которых R³, R⁴, R⁵ означают метил, R⁶ означает трет-бутил, R¹⁵ означает фенил и R² означает алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил или группу формулы

где, если

n означает 0,

Y означает кислород или серу, и

R¹⁰ означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, арил, гетероциклил, или

если

n означает 1,

Y означает азот,

R⁹ означает водород и

R¹⁰ означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, арил, гетероциклил, и

где

R¹¹ и R¹² означают независимо водород.

Более того, предпочтительными являются соединения, в которых R³, R⁴, R⁵ означают метил, R⁶ означает трет-бутил, R¹⁵ означает фенил и R² означает арилкарбонил, гетероциклилкарбонил или группу формулы

где

Y означает кислород, NH, S, СН₂ и

R¹⁰ означает арил, гетероциклил.

В еще более предпочтительном варианте воплощения R¹³ означает водород.

Примеры соединений формулы I или II при R¹³, означающем водород, приведены ниже в таблице А.

В другом предпочтительном варианте воплощения R¹³ означает -SO₂OH, -РО(ОН)₂ или группу

где

R¹⁴ означает алкил, алкенил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, группу -СН₂(СН₂СН₂O)_m, в которой m означает целое число 0-10 или связанный карбонильной группой радикал аминокислоты.

Примеры соединений формулы I или II с R¹³, не означающем водород, приведены ниже в таблице Б.

Дополнительными предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, имеющие формулу

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁵ имеют значения, описанные выше, и R²⁰ означает гетероциклил.

Более предпочтительными соединениями формулы (X) являются такие, где R³, R⁴ и R⁵ означают метил, R⁶ означает трет-бутил, R¹³ означает водород и R¹⁵ означает фенил.

Примеры таких предпочтительных соединений формулы (X) приведены ниже.

- N-трет-Бутил-1,2,3,4,4а(S),5,6,7,8а(S)-декагидро-2-[2(R)-гидрокси-3(S)-[[3-(метансульфонил)-N-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-L-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(S)-изохинолинкарбоксамид

- N-трет-Бутил-1,2,3,4,4а(S),5,6,7,8,8а(S)-декагидро-2-[2(R)-гидрокси-3(S)-[[3-(метансульфонил)-N-[2-(2-пиридилокси)ацетил]-L-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(S)-изохинолинкарбоксамид

- N-трет-Бутил-1,2,3,4,4а(S),5,6,7,8,8а(S)-декагидро-2-[2(R)-гидрокси-3(S)-[[3-(метансульфонил)-N-[2-(6-метил-3-пиридилокси)ацетил]-L-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(S)-изохинолинкарбоксамид

- N-трет-Бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-декагидро-2-[2(R)-гидрокси-3(S)-[[3-(метансульфонил)-N-[2-(3-пиразинилокси)ацетил]-L-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(S)-изохинолинкарбоксамид

- трет-Бутиламид 2-(2-гидрокси-3-{3-метансульфонил-3-метил-2-[2-(пиримидин-2-илокси)ацетиламино]бутириламино}-4-фенилбутил)декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.

Наиболее предпочтительным соединением является N-трет-бутил-1,2,3,4,4а(S),5,6,7,8а(S)-декагидро-2-[2(R)-гидрокси-3(S)-[[3-(метансульфонил)-N-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-L-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(S)-изохинолинкарбоксамид, его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Производные гидроксиэтиламина, обеспечиваемые настоящим изобретением, являются мощными ингибиторами или депо-формами ингибиторов аспартилпротеазы ВИЧ, фермента, играющего существенную роль в репликативном цикле ВИЧ. Соответственно они являются терапевтически активными веществами в лечении опосредованных ВИЧ заболеваний и поэтому могут применяться в качестве лекарственных средств, или одни, или в комбинации с другими терапевтически активными агентами.

Производные гидроксиэтиламина, обеспечиваемые настоящим изобретением, являются, в частности, полезными в борьбе с болезненными состояниями, вызванными ВИЧ, такими как синдром приобретенного иммунодефицита.

Соединения по изобретению формулы I, где R¹ означает NHR², могут быть получены из соединения формулы III

где R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁵ имеют приведенные выше значения.

(а) В случае соединения формулы I, где R¹ означает группу NHR², в которой R² означает алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбонил, сульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил или группу формулы

где R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² имеют приведенные выше значения, соединение формулы III реагирует с соответствующим производным кислоты, таким как хлорангидрид, смешанный ангидрид и т.д. Альтернативно, когда n означает 1, Y означает азот, R⁹ означает водород и R¹⁰ означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, соединение III реагирует с N-защищенным глицином, деблокируется и реагирует с альдегидом или кетоном в восстановительных условиях, как описано в варианте воплощения (б) способа.

(б) В случае соединения формулы I, где R¹ означает группу NHR², в которой R² означает алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероциклилалкил, циклоалкил, соединение формулы III реагирует с альдегидом или кетоном в восстановительных условиях.

(в) В случае соединения формулы I, где R¹ означает NHR², где R² означает группу формулы

в которой X, R⁷ и R⁸ имеют такие же значения, как описанные ранее, соединение формулы III взаимодействует с реагентами, описанными в данной области для образования мочевин и тиомочевин.

(г) В случае соединения формулы I, где R¹ означает группу NHR², в которой R² означает гетероцикл, соединение формулы III реагирует в соответствии со способами, описанными в данной области для образования гетероциклов. Например, в случае, где R⁷ означает тиазол, с использованием синтеза Ганча согласно схеме 1, путем превращения соединения формулы III в тиомочевину IV, сопровождаемым реакцией соединения IV с требуемым α-галоидкетоном или α-галоидальдегидом.

Схема 1

В упомянутой схеме R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁵ имеют ранее описанные значения; R¹⁶ означает водород, алкил, алкоксикарбонил, арил, гетероциклил; R¹⁷ означает водород, алкил, арил, гетероциклил; R¹⁸ означает то же, что R¹⁶, и R¹⁹ означает то же, что R¹⁹. Hal означает атом галоида, выбираемый из хлора, брома и йода.

(д) В случае соединения формулы I, где R¹ означает группу NHR², в которой R² означает арил, соединение формулы III реагирует с арилгалоидами в условиях катализа переходными металлами, известными в данной области. Альтернативно производное аминокислоты, полученное деблокированием соединения V (схема 3), может реагировать с арилгалоидами в подобных условиях до конденсации с соединениями формулы VI (схема 3).

(е) В случае соединения формулы I, в которой R⁶ означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилоксиалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, фторалкил, соединение формулы IVa (схема 2) реагирует с соответствующим амином в условиях катализа кислотой Льюиса.

Схема 2

В упомянутой схеме R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁵ имеют приведенные ранее значения.

(ж) В случае соединения формулы I, в которой R означает -SO₂OH, -РО(ОН)₂ или группу

где R¹⁴ имеет приведенное ранее значение, соединение формулы I, в которой R¹³ означает водород, реагирует с соответствующим активированным производным кислоты или в случае аминокислоты - с ее аминозащищенной формой согласно методикам, описанным в данной области для образования сложных эфиров.

В соответствии с вариантом воплощения (а) способа подходящие реагенты, которые образуют алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, арилалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбонил, сульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфониламин или группу формулы

где R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² имеют описанные ранее значения, являются соответствующими кислотами или их реакционноспособными производными, такими как соответствующие галоидпроизводные кислот (например, хлорангидриды кислот), ангидриды кислот, смешанные ангидриды, активированные сложные эфиры и т.д. Реакцию соединения III с вышеупомянутыми реагентами проводят в соответствии с методиками, описанными в данной области, например, в руководствах по органической химии, таких как J. March (1992) "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4^th ed. John Wiley & Sons. Так, когда используют кислоту, реакцию предпочтительно проводят в присутствии конденсирующих агентов, таких как гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDAC·HCl), в присутствии гидроксибензтриазола (НОВТ). Данную реакцию удобно проводить в инертном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан или диметилформамид при температуре от -10°С до +25°С. Когда используют реакционноспособное производное, реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран в присутствии органического основания (например, N-этилморфолина, триэтиламина и т.д.) при температуре от -10°С до +25°С.

В соответствии с вариантом воплощения (б) способа реакцию соединений формулы III с альдегидом или кетоном можно проводить согласно методикам, описанным в данной области для восстановительного аминирования альдегидов или кетонов. Например, можно обращаться за справкой к руководствам по органической химии, таким как J. March (1992) "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4^th ed. John Wiley & Sons. Так, например, реакцию удобно проводить с триацетоксиборгидридом натрия в инертном галоидсодержащем растворителе, таком как дихлорэтан, в присутствии уксусной кислоты согласно способу, описанному А.F. Abdel-Magid и др.; Tetrahedron Letters 1990, 31, 5595.

В соответствии с вариантом воплощения (в) способа реакцию можно проводить согласно методикам, известным в данной области, например в руководствах по органической химии, таких как J. March (1992) "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4^th ed. John Wiley & Sons. Так, например, для соединения, в котором Х означает кислород, реакция может осуществляться взаимодействием соединений формулы III с n-нитрофенилхлорформиатом в присутствии неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, с последующей реакцией с амином R⁷R⁸NH, где R⁷ и R⁸ имеют приведенные ранее значения, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин (смотри, например, N.Choy и др. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28(2), 173-7). Реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре 0-25°С. Если Х означает кислород или серу и один из R⁷ или R⁸ означает водород, реакцию можно удобно провести взаимодействием соединения формулы III с изоцианатом (R⁷N=C=O или R⁸N=C=O) или изотиоцианатом (R⁷N=C=S или R⁸N=C=S) согласно методикам, описанным в данной области.

В соответствии с вариантом воплощения (г) способа реакцию можно провести согласно методикам, описанным в руководствах по гетероциклической химии, таких как T.L.Gilchrist (1992) "Heterocyclic Chemistry", 2^nd ed. John Wiley and Sons. Например, когда R² означает тиазол, реакцию можно провести нагреванием смеси соединения IV и α-галоидкарбонильного соединения в соответствующем растворителе, таком как алканол (например, этанол). Соединение IV может быть легко получено из соединения III в соответствии с известными методиками, например реакцией с бензоилизотиоцианатом в ацетоне при кипении с последующим гидролизом с неорганическим основанием, таким как карбонат калия, в смеси полярного органического растворителя и воды (смотри, например, N.M.Oiken и др., J.Med. Chem. 1992, 35, 1137).

В соответствии с вариантом воплощения (д) способа реакция аминокислот (полученных деблокированием соединений формулы V) с арилгалоидами, например бромбензолом, может быть осуществлена в присутствии солей меди, например йодида меди в диметилацетамиде. Смотри, например, D. Ма и др., J.Amer. Chem. Soc. 1998, 120, 12467.

В соответствии с вариантом воплощения (е) способа реакцию соединений формулы IVa с аминами R⁶NH₂ проводят, используя методики, описанные в данной области, например используя реагент, полученный из амина и кислоты Льюиса на основе производного алюминия, например триметилалюминия, при температуре окружающей среды в инертном растворителе, таком как дихлорметан или толуол (смотри, например, S.M.Weinreb и др., Tetrahedron Letters 1977, 4171).

В соответствии с вариантом воплощения (ж) способа реакция может быть осуществлена согласно методикам, известным в данной области, для образования сложных эфиров, смотри, например, руководства по органической химии, такие как J.March (1992) "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4^th ed. John Wiley & Sons. Например, реакцию удобно проводить при температуре окружающей среды, используя производное карбоновой кислоты и конденсирующий реагент для пептидов, такой как EDAC·HCl, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии в качестве катализатора 4-диметиламинопиридина. Альтернативно хлорангидрид кислоты может быть использован в инертном растворителе в присутствии пиридина и 4-диметиламинопиридина в качестве катализатора при температуре 0-25°С.

Соединения формулы III, которые используются в качестве исходных веществ в вариантах воплощения (а)-(е), или известны, или могут быть получены в соответствии со схемой 3. Так, реакция соединения формулы V с соединением формулы VI может быть осуществлена согласно методикам, известными в химии пептидов, с образованием соединения формулы VII (смотри J. Jones (1994), "The Chemical Synthesis of Peptides", Oxford University Press). Термин «аминозащитная группа» (Prot), используемая в контексте, относится к используемым в химии пептидов группам, таким как трет-бутоксикарбонильная группа (ВОС) или 9-флуоренилметилоксикарбонильная группа (FMOC). Предпочтительной аминозащитной группой (Prot) для данной реакции является 9-флуоренилметилоксикарбонильная группа. Данную реакцию предпочтительно осуществляют взаимодействием соединения формулы V с хлорформиатом (например, изобутилхлорформиатом) в присутствии органического основания, такого как N-этилморфолин, чтобы вызвать образование смешанного ангидрида, который впоследствии реагирует с соединением формулы VI. Реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д.) или в алифатическом галоидированном растворителе (например, дихлорметане) при низкой температуре, удобно примерно при -10-5°С. Превращение соединений формулы VII в соединения формулы III осуществляют, используя известные методики, применяемые в пептидной химии, для деблокирования аминогруппы в аминокислотах. Например, если аминозащитной группой является FMOC, реакцию удобно проводить взаимодействием соединений формулы VII с пиперидином в диметилформамиде или дихлорметане при комнатной температуре.

Схема 3

В упомянутой схеме R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁵ имеют ранее описанные значения. Соединения формулы V, где R³ и R⁴ означают метил, могут быть получены из пеницилламина согласно схеме 4.

Схема 4

В упомянутой схеме R⁵ имеет ранее описанное значение.

Так, реакция L-пеницилламина с алкилгалоидом R⁵X, где R⁵ имеет данное ранее значение, и Х означает галоид (например, бром), в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, с последующим взаимодействием с реагентом для введения аминокислотной защитной группы [например, FMOCONSu (N-9-флуоренилметоксикарбонил)сукцинимид) или ВОС₂О] дает соединения формулы VIII. Реакция может быть проведена при комнатной температуре в смеси растворителей, состоящей из воды и органического растворителя, предпочтительно диоксана. Соединения формулы VIII окисляют в соединения формулы Va согласно известным методикам, предпочтительно по реакции с оксоном (K.S. Webb, Tetrahedron Lett. 1994, 35(21), 3457-60).

Другие соединения формулы V могут быть получены аналогичными путями из аналогов пеницилламина, описанных в данной области.

Соединения формулы VI могут быть получены согласно известным методикам, описанным в данной области, например в ЕР 432695 А2.

Соединения формулы I, в которой R¹ означает гидроксигруппу, могут быть получены согласно методикам, описанным в данной области, например A.N.Cook и др.; J.Chem. Soc. 1949, 1022. Например, деблокирование аминокислот V с последующим диазотированием, гидролизом и сочетанием с соединениями формулы VI согласно методикам, описанным выше, дает соединения формулы I, в которой R означает гидроксигруппу.

Соединения формулы I, в которой R означает водород, могут быть получены из соединений формулы VI и соединений формулы IX (схема 5) способом, аналогичным уже описанному.

Соединения формулы IX могут быть получены из соответствующей акриловой кислоты и тиола согласно методикам, описанным в данной области и представленным на схеме 5 (смотри, например, G. Pattenden и др., J. Chem. Soc., Perkin TranS. 1, 1992, (10), 1215-21).

Схема 5

В упомянутой схеме R³, R⁴ и R⁵ имеют ранее описанные значения.

Исходные вещества формул V, VI, IX и их реакционноспособные производные, поскольку они являются неизвестными соединениями или аналогами известных соединений, могут быть получены подобно известным соединениям, или как описано ниже в примерах, или по аналогии с этим. Более того, реагенты, используемые в вариантах воплощения (а)-(ж), обычно являются известными соединениями. Реагенты, требуемые для введения групп формулы

где R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹², такие как описано ранее, являются соответствующими карбоновыми кислотами или их активированными производными, которые сами являются известными соединениями или могут быть легко получены по аналогии с известными соединениями. Например, когда n означает 0, Y означает кислород или серу, и R¹⁰ означает арил или гетероциклил, реагент получают взаимодействием соответствующего спирта (например, 3-гидро