С7 сложноэфирзамещенные таксаны в качестве противоопухолевых средств

С7 сложноэфирзамещенные таксаны в качестве противоопухолевых средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым таксанам, которые имеют исключительную применимость в качестве противоопухолевых средств.

Таксановая группа терпенов, членами которой являются баккатин III и таксол, представляет значительный интерес как биологического, так и химического рода. Сам таксол используется в качестве противоракового хемотерапевтического агента и обладает широким спектром ингибирующей опухоли активности. Таксол имеет 2'R,3'S-конфигурацию и представлен следующей структурной формулой:

где Ac представляет собой ацетил.

Colin и др. описали в патенте US 4814470, что некоторые аналоги таксола имеют значительно большую активность, чем таксол. Один из указанных аналогов, обычно называемый доцетакселем, имеет следующую структурную формулу:

Хотя таксол и доцетаксель могут использоваться в качестве хемотерапевтических агентов, существуют ограничения их эффективности, включая ограниченную эффективность против некоторых видов рака и токсичность для субъекта при введении в различных дозах. Соответственно, остается потребность в дополнительных хемотерапевтических агентах с улучшенной эффективностью и меньшей токсичностью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Среди объектов данного изобретения, следовательно, предусмотрены таксаны, которые имеют преимущества по сравнению с таксолом и доцетакселем по эффективности в качестве противоопухолевых агентов и по токсичности. Обычно эти таксаны содержат сложноэфирный заместитель, иной чем формиат, ацетат и гетерозамещенный ацетат, в положении С-7, гидроксизаместитель в положении С-10 и ряд С-3'-заместителей.

Коротко говоря, данное изобретение, следовательно, относится к таксановой композиции, как таковой, к фармацефтическим композициям, содержащим таксан и фармацевтически приемлемый носитель, и к способам введения.

Другие объекты и признаки данного изобретения будут частично прояснены и частично отмечены ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

В одном из воплощений настоящего изобретения таксаны по данному изобретению соответствуют структуре (1):

где

R₂ представляет собой ацилокси;

R₇ представляет собой R_7aCOO-;

R_7a представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил или гетероцикло, где указанный гидрокарбил или замещенный гидрокарбил содержат атомы углерода в альфа- и бета-положениях относительно углерода, заместителем у которого является R_7a;

R₉ представляет собой кето, гидрокси или ацилокси;

R₁₀ представляет собой гидрокси;

R₁₄ представляет собой гидридо или гидрокси;

Х₃ представляет собой замещенные или незамещенные алкил, алкенил, алкинил, фенил или гетероцикло;

Х₅ представляет собой -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀;

Х₁₀ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил или гетероцикло;

Ac представляет собой ацетил;

R₇, R₉ и R₁₀ независимо друг от друга имеют альфа- или бета-стереохимическую конфигурацию.

В одном воплощении R₂ представляет собой сложный эфир (R_2aC(O)O-), карбамат (R_2aR_2bNC(O)O-), карбонат (R_2aOC(O)O-) или тиокарбамат (R_2aSC(O)O-), где R_2a и R_2b независимо друг от друга означают водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил или гетероцикло. В предпочтительном воплощении R₂ представляет собой сложный эфир (R_2aC(O)O-), где R_2a представляет собой арил или гетероароматическую группу. В другом предпочтительном воплощении R₂ представляет собой сложный эфир (R_2aC(O)O-), где R_2a представляет собой замещенные или незамещенные фенил, фурил, тиенил или пиридил. В одном конкретном предпочтительном воплощении R₂ представляет собой бензоилокси.

В одном воплощении R₇ представляет собой R_7aCOO-, где R_7a представляет собой (i) замещенный или незамещенный С₂-С₈ алкил (прямой, разветвленный или циклический), такой как этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный С₂-С₈ алкенил (прямой, разветвленный или циклический), такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный С₂-С₈ алкинил (прямой или разветвленный), такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероароматический радикал, такой как фурил, тиенил или пиридил. Заместителями могут быть гидрокарбил или любые содержащие гетероатом заместители, указанные здесь и далее для замещенного гидрокарбила. В предпочтительном воплощении R_7a представляет собой этил, прямой, разветвленный или циклический пропил, прямой, разветвленный или циклический бутил, прямой, разветвленный или циклический пентил, прямой, разветвленный или циклический гексил, прямой или разветвленный пропенил, изобутенил, фурил или тиенил. В другом воплощении R_7a представляет собой замещенный этил, замещенный пропил (прямой, разветвленный или циклический), замещенный пропенил (прямой или разветвленный), замещенный изобутенил, замещенный фурил или замещенный тиенил, где заместитель(и) выбран(ы) из группы, включающей гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенный гидрокси, кето, ацилокси, нитро, амино, амидо, тиол, кеталь, ацеталь, сложноэфирную и простую эфирную группу, но не фосфорсодержащие группы.

Если R₉ представляет собой кето в одном из воплощений данного изобретения, в других воплощениях R₉ может иметь альфа- или бета-стереохимическую конфигурацию, предпочтительно бета-стереохимическую конфигурацию, и может быть, например, α- или β-гидрокси- или α- или β-ацилокси. Например, если R₉ представляет собой ацилокси, это может быть сложный эфир (R_9аС(О)О-), карбамат (R_9aR_9bNC(O)O-), карбонат (R_9аОС(О)О-) или тиокарбамат (R_9аSC(О)О-), где R_9а и R_9b независимо друг от друга означают водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил или гетероцикло. Если R₉ представляет собой сложный эфир (R_9aC(O)O-), R_9a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероароматический радикал. Еще более предпочтительно, R₉ представляет собой сложный эфир (R_9aC(O)O-), где R_9a представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил или земещенный или незамещенный пиридил. В одном из воплощений R₉ представляет собой (R_9aC(O)O-), где R_9a представляет собой метил, этил, пропил (прямой, разветвленный или циклический), бутил (прямой, разветвленный или циклический), пентил (прямой, разветвленный или циклический) или гексил (прямой, разветвленный или циклический). В другом воплощении R₉ представляет собой (R_9aC(O)O-), где R_9а представляет собой замещенный метил, замещенный этил, замещенный пропил (прямой, разветвленный или циклический), замещенный бутил (прямой, разветвленный или циклический), замещенный пентил (прямой, разветвленный или циклический) или замещенный гексил (прямой, разветвленный или циклический), где заместитель(и) выбран(ы) из группы, включающей гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенный гидрокси, кето, ацилокси, нитро, амино, амидо, тиол, кеталь, ацеталь, сложноэфирную и простую эфирную группу, но не фосфорсодержащие группы.

Примерами заместителей Х₃ являются замещенные или незамещенные С₂-С₈ алкилы, замещенные или незамещенные С₂-С₈ алкенилы, замещенные или незамещенные от С₂ до С₈ алкинилы, замещенные или незамещенные гетероароматические радикалы, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, и замещенный или незамещенный фенил. Примерами предпочтительных заместителей Х₃ являются замещенные или незамещенные этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, изобутенил, фурил, тиенил и пиридил.

Примерами заместителей Х₅ являются -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀, где Х₁₀ представляет собой замещенные или незамещенные алкил, алкенил, фенил или гетероароматический радикал. Примерами предпочтительных заместителей Х₃ являются -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀, где Х₁₀ представляет собой (i) замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил, такой как замещенные или незамещенные метил, этил, пропил (прямой, разветвленный или циклический), бутил (прямой, разветвленный или циклический), пентил (прямой, разветвленный или циклический) или гексил (прямой, разветвленный или циклический); (ii) замещенный или незамещенный С₂-С₈ алкенил, такой как замещенные или незамещенные этенил, пропенил (прямой, разветвленный или циклический), бутенил (прямой, разветвленный или циклический), пентенил (прямой, разветвленный или циклический) или гексенил (прямой, разветвленный или циклический); (iii) замещенный или незамещенный С₂-С₈ алкинил, такой как замещенные или незамещенные этинил, пропинил (прямой или разветвленный), бутинил (прямой или разветвленный), пентинил (прямой или разветвленный) или гексинил (прямой или разветвленный); (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероароматический радикал, такой как фурил, тиенил или пиридил, где заместитель(и) выбран(ы) из группы, включающей гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, защищенный гидрокси, кето, ацилокси, нитро, амино, амидо, тиол, кеталь, ацеталь, сложноэфирную и простую эфирную группу, но не фосфорсодержащие группы.

В одном из предпочтительных воплощений таксаны по данному изобретению соответствуют следующей структурной формуле (2):

где

R₇ представляет собой R_7aCOO-;

R₁₀ представляет собой гидрокси;

Х₃ представляет собой замещенные или незамещенные алкил, алкенил, алкинил или гетероцикло;

X₅ представляет собой -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀;

Х₁₀ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил или гетероцикло;

R_7a представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил или гетероцикло, где указанные гидрокарбил или замещенный гидрокарбил содержат атомы углерода в альфа- и бета-положениях относительно углерода, заместителем которого является R_a;

Bz представляет собой бензоил;

Ac представляет собой ацетил.

Например, в указанном предпочтительном воплощении, в котором таксан соответствует структуре (2), R_7a может быть замещенными или незамещенными этилом, пропилом или бутилом, более предпочтительно замещенными или незамещенными этилом или пропилом, еще более предпочтительно замещенным или незамещенным этилом и еще более предпочтительно незамещенным этилом. Если R_7a выбран среди указанных, в одном из воплощений Х₃ выбран из замещенных или незамещенных алкилов, алкенилов, фенила или гетероцикло, более предпочтительно замещенных или незамещенных алкенилов, фенила или гетероцикло, еще более предпочтительно замещенных или незамещенных фенила или гетероцикло и еще более предпочтительно гетероцикло, такого как фурил, тиенил или пиридил. Если R_7a и Х₃ выбраны среди указанных, в одном из воплощений X₅ выбран из -СОХ₁₀, где Х₁₀ представляет собой фенил, алкил или гетероцикло, более предпочтительно фенил. Альтернативно, если R_7a и Х₃ выбраны среди указанных, в одном из воплощений Х₅ выбран из -СОХ₁₀, где Х₁₀ представляет собой фенил, алкил или гетероцикло, более предпочтительно фенил, или X₅ означает -СООХ₁₀, где Х₁₀ представляет собой алкил, предпочтительно трет-бутил. Следовательно, среди более предпочтительных воплощений представлены таксаны, соответствующие структуре 2, в которой (i) X₅ представляет собой -СООХ₁₀, где Х₁₀ представляет собой трет-бутил, или Х₅ представляет собой -СОХ₁₀, где Х₁₀ представляет собой фенил, (ii) Х₃ представляет собой замещенные или незамещенные циклоалкил, алкенил, фенил или гетероцикло, более предпочтительно замещенные или незамещенные изобутенил, фенил, фурил, тиенил или пиридил, еще более предпочтительно незамещенные изобутенил, фурил, тиенил или пиридил, и (iii) R_7a представляет собой незамещенные этил или пропил, более предпочтительно этил.

Среди предпочтительных воплощений, следовательно, представлены таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R₇ представляет собой R_7aCOO-, где R_7a представляет собой этил. В указанном воплощении Х₃ предпочтительно представляет собой циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой как пара-нитрофенил, или гетероцикло, более предпочтительно гетероцикло, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и X₅ предпочтительно представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой кето и R₁₄ представляет собой гидридо. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой кето и R₁₄ представляет собой гидридо. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой кето и R₁₄ представляет собой гидрокси. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой гидрокси и R₁₄ представляет собой гидрокси. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой гидрокси и R₁₄ представляет собой гидридо. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно, трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой ацилокси и R₁₄ представляет собой гидрокси. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; Х₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой ацилокси и R₁₄ представляет собой гидридо. В каждой из альтернатив указанного воплощения, где таксан имеет структуру 1, каждый из R₇ и R₁₀ может иметь бета-стереохимическую конфигурацию, каждый из R₇ и R₁₀ может иметь альфа-стереохимическую конфигурацию, R₇ может иметь альфа-стереохимическую конфигурацию, тогда как R₁₀ имеет бета-стереохимическую конфигурацию, или R₇ может иметь бета-стереохимическую конфигурацию, тогда как R₁₀ имеет альфа-стереохимическую конфигурацию.

Также среди предпочтительных воплощений представлены таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R₇ представляет собой R_7aCOO-, где R_7а представляет собой пропил. В данном воплощении Х₃ представляет собой предпочтительно циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой как пара-нитрофенил, или гетероцикло, более предпочтительно гетероцикло, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и X₅ представляет собой предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. В одной альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой кето и R₁₄ представляет собой гидридо. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой кето и R₁₄ представляет собой гидридо. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой кето и R₁₄ представляет собой гидрокси. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой гидрокси и R₁₄ представляет собой гидрокси. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой гидрокси и R₁₄ представляет собой гидридо. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой ацилокси и R₁₄ представляет собой гидрокси. В другой альтернативе указанного воплощения Х₃ представляет собой гетероцикло; X₅ представляет собой бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ представляет собой бензоил, R₉ представляет собой ацилокси и R₁₄ представляет собой гидридо. В каждой из альтернатив указанного воплощения, где таксан имеет структуру 1, каждый из R₇ и R₁₀ может иметь бета-стереохимическую конфигурацию, каждый из R₇ и R₁₀ может иметь альфа-стереохимическую конфигурацию, R₇ может иметь альфа-стереохимическую конфигурацию, тогда как R₁₀ имеет бета-стереохимическую конфигурацию, или R₇ может иметь бета-стереохимическую конфигурацию, тогда как R₁₀ имеет альфа-стереохимическую конфигурацию.

Таксаны общей формулы 1 могут быть получены обработкой β-лактама алкоголятом, имеющим тексановое тетрациклическое ядро и металлоксидный заместитель в положении С-13, с получением соединения, имеющего β-амидоэфирный заместитель в положении С-13 (как описано более полно Holton в патенте US 5466834), с последующим удалением гидроксизащитной группы.

β-Лактам имеет следующую структурную формулу (3):

где P₂ представляет собой гидроксизащитную группу и Х₃ и Х₅ такие, как определено выше; и алкоголят имеет структурную формулу (4):

где М представляет собой металл или аммоний, Р₁₀ представляет собой гидроксизащитную группу и R₂, R₉, R₇ и R₁₀ такие, как определены выше.

Алкоголят (4) может быть получен из 10-дезацетилбаккатина III (или его производного) путем селективной защиты С-10 гидроксильной группы и затем этерификацией С-7 гидроксильной группы с последующей обработкой амидом металла. В одном из воплощений данного изобретения С(10) гидроксильную группу 10-дезацетилбаккатина III селективно защищают силильной группой, используя, например, силиламид или биссилиламид в качестве силилирующего агента. Предпочтительными силилирующими агентами являются три(гидрокарбил)силил-трифторметилацетамиды и бис-три(гидрокарбил)-силилтрифторметилацетамиды (с гидрокарбилами, замещенными или незамещенными алкилом или арилом), такие как N,O-бис-(триметилсилил)трифторацетамид, N,O-бис-(триэтилсилил)-трифторацетамид, N-метил-N-триэтилсилилтрифторацетамид и N,O-бис(трет-бутилдиметилсилил)трифторацетамид. Силилирующие агенты могут быть использованы либо индивидуально, либо в сочетании с каталитическим количеством основания, такого как основание щелочного металла. В качестве катализаторов в общем предпочтительны амиды щелочных металлов, такие как амид лития, и, в частности, гексаметилдисилазид лития. Растворителем для селективной реакции силилирования предпочтительно является эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран. В качестве альтернативы, однако, могут быть использованы другие растворители, такие как простой эфир или диметоксиэтан. Температура, при которой проводят селективное силилирование в положении С(10), не ограничена узкими рамками. Обычно, однако, его ведут при 0°С или выше.

Селективную этерификацию С(7) гидроксильной группы защищенного в положении С(10) таксана можно осуществить с применением различных обычных ацилирующих агентов, включая, но не ограничиваясь ими, производные замещенных и незамещенных карбоновых кислот, например галогеноангидриды карбоновых кислот, ангидриды, дикарбонаты, изоцианаты и галогеноформиаты. Например, С(7) гидроксильная группа 10-защищенного 10-дезацетилбаккатина III может быть селективно алкилирована дибензилкарбонатом, диаллилдикарбонатом, 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом, бензилхлорформиатом или другими обычными ацилирующими агентами. Обычно ацилирование С(7) гидроксигруппы С(10) защищенного таксана более эффективно и более селективно, чем С(7) ацилирование 7,10-дигидрокситаксана, такого как 10-DAB; другими словами, если С(10) гидроксильная группа защищена, существует значительное различие в реакционной способности оставшихся С(7), С(13) и С(1) гидроксильных групп. Указанные реакции ацилирования могут быть проведены в присутствии или в отсутствие аминового основания.

Производные 10-дезацетилбаккатина III, имеющие альтернативные заместители в положении С(2), С(9) и С(14), и способы их получения известны из современного уровня техники. Производные таксана, имеющие ацилокси заместители, отличные от бензоилоксигруппы при С(2), могут быть получены, например, как описано Holton и др. в патенте US №5728725 или Kingston и др. в патенте US №6002023. Таксаны, имеющие ацилокси- или гидроксизаместители при С(9) вместо кето, могут быть получены, например, как описано Holton и др. в патенте US №6011056 или Gunawardana и др. в патенте US №5352806. Таксаны, имеющие бета-гидроксизаместители при С(14), могут быть получены из природного 14-гидрокси-10-дезацетилбаккатина III.

Способы получения и разделения исходных β-лактамов обычно хорошо известны. Например, β-лактам может быть получен, как описано Holton в патенте US №5430160, и полученные энантиомерные смеси β-лактамов могут быть разделены с помощью стереоселективного гидролиза, используя липазу или фермент, как описано, например, Patel в патенте US №5879929, Patel в патенте US №5567614, или гомогенатом печени, как описано, например, в патентной заявке РСТ №00/41204. В предпочтительном воплощении, в котором β-лактам замещен фурилом в С(4)-положении, β-лактам может быть получен, как показано на следующей схеме реакций:

где Ac представляет собой ацетил, NEt₃ представляет собой триэтиламин, CAN представляет собой церийаммонийнитрат и р-TsOH представляет собой пара-толуолсульфоновую кислоту. Растворение бычьей печени может быть произведено, например, объединением смеси энантиомерных β-лактамов с суспензией бычьей печени (полученной, например, помещением 20 г замороженной бычьей печени в смеситель и затем прибавлением буферного раствора с рН 8 до получения общего объема 1 л).

Соединения формулы 1 по данному изобретению могут использоваться для ингибирования роста опухолей у млекопитающих, в том числе у человека, и предпочтительно вводятся в виде фармацевтической композиции, содержащей эффективное противоопухолевое количество соединения по данному изобретению в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем. Носитель, известный также в технике как эксципиент, растворитель, вспомогательное соединение, добавка или разбавитель, представляет собой любое соединение, которое является фармацевтически инертным, придает подходящую консистенцию или форму композиции и не уменьшает терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является "фармацевтически или фармакологически приемлемым", если он не вызывает побочных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении млекопитающему или человеку как назначено.

Фармацевтические композиции, содержащие противоопухолевые соединения по данному изобретению, могут быть приготовлены любым удобным способом. Соответствующая готовая препаративная форма зависит от выбора пути введения. Композиции по изобретению могут быть приготовлены для любого пути введения при условии, что целевая ткань доступна указанным путем. Подходящие пути введения включают, но не ограничиваются ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, ректальное, внутримышечное, внутриглазничное, внутрикапсульное, интраспинальное, внутрибрюшинное или внутригрудинное), местное (назальное, чрезкожное, внутриглазное), внутрипузырное, подоболочечное, энтеральное, легочное, внутрилимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трансуретральное, внутрикожное, ушное, интрамаммарное, щечное, ортотопическое, внутритрахеальное, внутриочаговое, чрезкожное, эндоскопическое, через слизистую оболочку, сублингвальное и кишечное введение.

Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях по данному изобретению хорошо известны обычным специалистам в данной области и выбираются с учетом ряда факторов: конкретное используемое противоопухолевое соединение и его концентрация, стабильность и предполагаемая биодоступность; заболевание, нарушение или состояние, подвергаемые действию композиции; субъект, его возраст, размеры и общее состояние и путь введения. Подходящие носители легко определяются обычными специалистами в данной области (смотри, например, J.G.Nairn, в Remington's Pharmaceutical Science (A.Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), с.1492-1517, содержание которой включено здесь в качестве ссылки).

Композиции предпочтительно приготовлены в виде таблеток, диспергируемых порошков, пилюль, капсул, желатиновых прокладок, покрышек, гелей, липосом, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, лепешек или любых других дозированных форм, которые могут вводиться перорально. Методы и композиции для изготовления пероральных дозированных форм, которые могут использоваться в данном изобретении, описаны в следующих ссылках: 7 Modern Pharmaceutics, части 9 и 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman и др.. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2-е издание (1976).

Композиции по изобретению для перорального введения содержат эффективное противоопухолевое количество соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Подходящие носители для твердых дозированных форм включают сахара, крахмалы и другие удобные вещества, включая лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахаринат натрия, карбонат магния, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, кроскармелозу натрия, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее такие дозированные формы могут быть непокрытыми или покрытыми с помощью известных методов, например, для задержки разрушения и абсорбции.

Противоопухолевые соединения по данному изобретению также предпочтительно вводят в состав препаратов для парентерального введения, например вводят в состав препаратов для инъекций внутривенным, внутриартериальным, подкожным, ректальным, подкожным, внутримышечным, внутриглазничным, внутрикапсульным, интраспинальным, внутрибрюшинным или внутригрудинным путями. Композиции по изобретению для парентерального введения содержат эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого вещества в фармацевтически приемлемом носителе. Дозированными формами, пригодными для парентерального введения, являются растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любые другие дозированные формы, которые могут быть введены парентерально. Технология и композиции для изготовления парентеральных дозированных форм известны из современного уровня техники.

Подходящими носителями, применяемыми при изготовлении жидких дозированных форм для перорального или парентерального введения, являются неводные, фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, также как и вода, соляные растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любые другие водные фармацевтически приемлемые жидкости.

Подходящие неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, или не ограничиваются ими, спирты (например, α-формиат глицерина, β-формиат глицерина, 1,3-бутиленгликоль, алифатические или ароматические спирты, содержащие 2-30 атомов углерода, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, гексанол, октанол, амиленгидрат, бензиловый спирт, глицерин, гликоль, гексиленгликоль, тетрагидрофуриловый спирт, лауриловый спирт, цетиловый спирт, или стеариловый спирт, эфиры жирных кислот с жирными спиртами, такие как полиалкиленгликоли (например, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль), сорбит, сахароза и холестерин); амиды (например, диметилацетамид (ДМА), бензилбензоат ДМА, диметилформамид, N-(β-гидроксиэтил)-лактамид, N,N-диметил-ацетамид-амиды, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон или поливинилпирролидон); сложные эфиры (например, 1-метил-2-пирролидинон, 2-пирролидинон, ацетаты, такие как моноацетат глицерина, диацетат глицерина и триацетат глицерина, алифатические или ароматические сложные эфиры, такие как этилкаприлат или октаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие как моно-, ди- или триглицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, эфиры жирных кислот с сорбитом, эфиры жирных кислот с ПЭГ, моностеарат глицерина, сложные эфиры глицерина (глицериды), такие как моно-, ди- или триглицериды, эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, эфиры жирных кислот с ПЭГ, такие как гидроксиолеат ПЭГ и гидроксистеарат ПЭГ, N-метилпирролидинон, плуроник 60 (pluronic 60), полиэфир полиоксиэтиленсорбита с олеиновой кислотой, такой как поли(олеат)_2-4 поли-(этоксилированного)_30-60 сорбита, моноолеат поли (оксиэтилена)_15-20, моно-12-гидроксистеарат поли (оксиэтилена)_15-20 и монорицинолеат поли (оксиэтилена)_15-20, сложные эфиры полиоксиэтилен-сорбита, такие как моноолеат полиоксиэтилен-сорбита, монопальмитат полиоксиэтилен-сорбита, монолаурат полиоксиэтилен-сорбита, моностерат полиоксиэтилен-сорбита и Polisorbate® 20, 40, 60 или 80 от ICI Americas, Wilmington, DE, поливинилпирролидон, алкиленоксимодифицированные эфиры жирных кислот, такие как полиоксил 40 гидрированное касторовое масло и полиоксиэтилированное касторовое масло (например, раствор Cremophor® EL или раствор Cremophor® RH 40), сахариды жирных кислот (то есть продукты конденсации моносахарида (например, пентозы, такой как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза, гексозы, такой как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза, триозы, тетрозы, гептозы и октозы), дисахарида (например, сахарозы, мальтозы, лактозы и трегалозы) или олигосахарида или их смеси с С₄-С₂₂ жирной кислотой(ами) (например, насыщенными жирными кислотами, такими как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и ненасыщенными жирными кислотами, такими как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота и линолевая кислота)) или стероидные сложные эфиры); алкиловые, ариловые или циклические простые эфиры, содержащие 2-30 атомов углерода (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилизосорбид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля); гликофурфурол (эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта); кетоны, содержащие 3-30 атомов углерода (например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон); алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды, содержащие 4-30 атомов углерода (например, бензол, циклогексан, дихлорметан, диоксоланы, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, тетраметиленсульфоксид, толуол, диметилсульфоксид (ДМСО) или тетраметиленсульфоксид); масла минерального, растительного, животного, эфирного или синтетического происхождения (например, минеральные масла, такие как алифатические или воскообразные углеводороды, ароматические углеводороды, смешанные алифатическо-ароматические углеводороды, и очищенное парафиновое масло, растительные масла, такие как льняное, тунговое, сафлоровое, соевое, касторовое, хлопковое, арахисовое, рапсовое, кокосовое, пальмовое, оливковое, кукурузное, из зародышей кукурузы, кунжутное, персиковое и арахисовое масло и глицериды, такие как моно-, ди- или триглицериды, животные масла, такие как рыбий жир, пиронафт, спермацет, жир печени трески, haliver, сквален, сквалан и жир печени акулы, олеиновые кислоты и полиоксиэтилированное касторовое масло); алкил- или арилгалогениды, содержащие 1-30 атомов углерода и, возможно, более одного галогенного заместителя; метиленхлорид; моноэтаноламин; нефтяной бензин; trolamine; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (например, альфа-линоленовая кислота, эйкозанпентаеновая кислота, докозанпентаеновая кислота или докозангексаеновая кислота); полигликолевый эфир 12-гидроксистеариновой кислоты и полиэтиленгликоля (Solutol® HS-15, от BASF, Людвигсхафен, Германия); полиоксиэтиленглицерин; лаурат натрия; олеат натрия; или моноолеат сорбитана