Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе

Мочевинозамещенные имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к имидазохинолиновым соединениям содержащим мочевинную, тиомочевинную, ацилмочевинную или сульфонилмочевинную функциональную группу в положении 1, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, и к фармацевтическим препаратам, содержащим имидазохинолиновые соединения с карбаматной функциональной группой в положении 1. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию этих соединений в качестве иммуномодуляторов, индуцирующих биосинтез цитокинов у животных, и для лечения различных патологий, в том числе вирусных и неоплазических заболеваний.

Предпосылки к созданию изобретения

В первом заслуживающем доверия сообщении о циклической системе 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина Бэкман и др. (Backman et al., J.Orq.Chem. 15,1278-1284 (1950)) описывают синтез 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина для возможного использования в качестве противомалярийного средства. Впоследствии были описаны синтезы различных замещенных 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинов. Например, Джэйн и др. (Jain et al., J.Med.Chem. 11, pp.87-92 (1988)) синтезировали соединение 1-[2-(4-пиперидил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин для использования в качестве противосудорожного и сердечнососудистого средства. Баранов и др. (Baranov et al., Chem.Abs. 85, 94362 (1976)) также сообщали о нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинах, а Берени и др. (Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18,1537-1540 (1981)) описали некоторые оксоимидазо[4,5-с]хинолины.

Впоследствии выяснилось, что некоторые 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины и их замещенные в положениях 1 и 2 производные могут применяться в качестве антивирусных средств, бронхолитических средств и иммуномодуляторов. Они описаны, в том числе, в патентах США №№4689338, 4698348,4929624, 5037986, 5268376, 5346905 и 5389640, которые все инкорпорированы в настоящее изобретение путем отсылки.

Интерес к циклическим имидазохинолиновым системам сохраняется. Например, в ЕР 894797 описываются соединения имидазохинолинового типа, имеющие амидосодержащий заместитель в положении 1. В описании этого патента показано, что активные соединения этого ряда должны иметь концевой аминный заместитель, который может быть включен в гетероциклическое кольцо. Другим примером может служить WO 00/09506 который описывает имидазопиридиновые и имидазохинолиновые соединения, которые могут иметь амидо- или мочевиносодержащий заместитель в положении 1. Те соединения, которые согласно этой публикации могут иметь практическое применение, содержат заместитель в положении 1, в котором амидный или мочевинный азот является частью гетероциклического кольца. Несмотря на эти работы по выявлению соединений, которые могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, сохраняется потребность в соединениях, способных модулировать иммунный ответ, индуцирующих биосинтез цитокинов или активирующих другие механизмы.

Краткая формулировка сущности изобретения

Мы открыли новый класс соединений, которые могут применяться для индукции у животных биосинтеза цитокинов. В соответствии с этим, в настоящем изобретении представлены имидазохинолиновые и тетрагидроимидазохинолиновые соединения Формулы (I):

где R₁, R₂ и R определены ниже. Настоящее изобретение представляет также фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы (Ia); причем эти соединения имеют ту же общую структурную формулу, что и названные выше соединения (I).

Соединения Формул I и (Ia) могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов благодаря их способности индуцировать биосинтез цитокинов или иным способом модулировать иммунный ответ при их введении животным. Это позволяет применять эти соединения для лечения различных патологий, таких как вирусные заболевания и опухоли, чувствительных к таким изменениям иммунного ответа.

Кроме того, настоящее изобретение представляет фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективные количества соединения Формулы (I) или (Ia), и методы индукции биосинтеза цитокинов у животных, лечения вирусной инфекции и/или лечения неоплазических патологий у животных путем введения животному соединения Формулы (I) или (Ia).

Помимо этого, представлены методы синтеза соединений настоящего изобретения и промежуточных продуктов, используемых в синтезе этих соединений.

Подробное описание изобретения

Как сказано выше, мы обнаружили, что некоторые соединения индуцируют биосинтез цитокинов у животных. Такие соединения представлены ниже Формулами (I) и (Ia).

В настоящем изобретении представлены соединения Формулы (I):

где

R₁ - это -алкин-NR₃-CY-NR₅-X-R₄ или -алкенил-NR₃CY-NR₅-X-R₄; где

Y - это=O или=S;

Х - это связь, -СО- или -S0₂-;

R₄ - это арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

- алкил;

- алкенил;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- замещенный арил;

- замещенный гетероарил;

- замещенный гетероциклил;

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный арил;

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный гетероциклил;

-СООН;

-СО-O-алкил;

-СО-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-замещенныйарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-замещенный гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-замещенный гетероциклил;

-(алкил)_0-1-NR₃R₃;

-(алкил)_0-1-NR₃СО-O-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₃СО-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₃СО-арил;

-(алкил)_0-1-NR₃СО-замещенный арил;

-(алкил)_0-1-NR₃СО-гетероарил;

-(алкил)_0-1-NR₃СО-замещенный гетероарил;

-N₃;

- галоген;

- галогеналкил;

- галогеналкоксил;

-СО-галогеналкоксил;

-NO₂;

-CN;

-ОН; и

-SH; и в случае алкила, алкенила или гетероциклила, кетогруппа;

при том условии, что если Х - это связь, то R₄ может также быть водородом.

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

- водород;

- алкил;

- алкенил;

- арил;

- замещенный арил

- гетероарил;

- замещенный гетероарил;

-алкил-O-алкил;

-алкил-O-алкенил; и

- алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-ОН;

- галоген;

-N(R₃)₂;

-CO-N(R₃)₂;

-СО-алкил C_1-10;

-СО-O-алкил C_1-10;

-N₃;

- арил;

- замещенный арил;

- гетероарил;

- замещенный гетероарил;

- гетероциклил;

- замещенный гетероциклил;

-СО-арил;

-CO-(замещенный арил);

-СО-гетероарил; и

-CO-(замещенный гетероарил);

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C_1-10;

R₅ выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C_1-10; либо R₄ и R₅ в совокупности могут образовывать 3-7-членное гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо;

n - это число от 0 до 4, а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил C_1-10 алкоксил C_1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение представляет также фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективное количество соединения Формулы (Ia):

где

R₁ - это -алкил-NR₃-СО-O-R₄ или -алкенил-NR₃-СО-О-R₄;

R₄ - это арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

- алкил;

- алкенил;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- замещенный арил;

- замещенный гетероарил;

- замещенный гетероциклил;

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный арил;

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный гетероциклил;

-СООН;

-СО-O-алкил;

-СО-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-замещенныйарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-замещенный гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-замещенный гетероцикпил;

-(алкил)_0-1-NR₃R₃;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-O-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-арил;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-замещенныйарил;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-гетероарил;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-замещенный гетероарил;

-N₃;

- галоген;

- галогеналкил;

- галогеналкоксил;

-СО-галогеналкоксил;

-NO₂;

-CN;

-ОН: и

-SH; и в случае алкила, алкенила или гетероциклила, кетогруппа;

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

- водород;

- алкил;

- алкенил;

- арил;

- замещенный арил

- гетероарил;

- замещенный гетероарил;

-алкил-O-алкил;

-алкил-O-алкенил; и

- алкил или алкенил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

-ОН;

- галоген;

-N(R₃)₂;

-СО-N(R₃)₂;

-СО-алкил C_1-10;

-СО-O-алкил C_1-10;

-N₃;

- арил;

- замещенный арил;

- гетероарил;

- замещенный гетероарил;

- гетероциклил;

- замещенный гетероциклил;

-СО-арил;

-CO-(замещенный арил);

-СО-гетероарил; и

-CO-(замещенный гетероарил);

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C_1-10;

n - это число от 0 до 4, а каждый R независимо выбирают из группы, в которую входят алкил С_1-10, алкоксил C_1-10, галоген и трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Получение соединений

Имидазохинолины настоящего изобретения можно получить в соответствии со Схемой реакции 1, в которой R, R₁, R₂ и n определены выше.

На стадии (1) Схемы реакции 14-хлор-3-нитрохинолин Формулы II взаимодействует с амином формулы R₁NH₂, в которой R₁ определен выше, с образованием 3-нитрохинолин-4-амина Формулы III. Реакцию можно осуществить, прибавляя амин к раствору соединения Формулы II в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, с возможным нагреванием. Многие хинолины Формулы II это известные соединения (см., например, патент США №4689338 и ссылки в нем).

На стадии (2) Схемы реакции I 3-нитрохинолин-4-амин Формулы III восстанавливается до хинолин-3,4-диамина Формулы IV. Восстановление предпочтительно проводить на обычном гетерогенном катализаторе гидрирования, таком как платина на угле или палладий на угле. Реакцию удобно осуществлять в аппарате Парра в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт или толуол.

На стадии (3) Схемы реакции I хинолин-3,4-диамин Формулы IV взаимодействует с карбоновой кислотой или ее эквивалентом с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина Формулы V. Эквивалентом карбоновой кислоты вполне могут служить галогенангидриды, простые ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкилалканоаты. Карбоновую кислоту или ее эквивалент выбирают таким образом, чтобы обеспечить нужный заместитель R₂ в Формуле V. Например, триэтилортоформиат позволит получить соединение, в котором R₂ - это водород, а при использовании триэтилортоацетата образуется соединение, в котором R₂ это метил. Реакция может протекать как в отсутствии растворителя, так и в таком инертном растворителе, как толуол. Реакцию проводят при значительном нагревании с тем, чтобы удалять любые спирты или воду, образующиеся в качестве побочных продуктов реакции.

На стадии (4) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин Формулы V под действием обычного окислителя, способного образовывать N-оксиды, окисляется до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида Формулы VI. Реакцию предпочтительно проводить путем взаимодействия раствора соединения Формулы V в хлороформе с 3-хлорпероксибензойной кислотой при комнатных условиях.

На стадии (5) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид Формулы VI аминируют с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы VII, которая является одним из вариантов Формулы I. Стадия (5) включает в себя (i) взаимодействие соединения Формулы VI с ацилирующим агентом, а затем (ii) взаимодействие продукта этой реакции с аминирующим агентом. Часть (i) стадии (5) включает в себя взаимодействие N-оксида Формулы VI с ацилирующим агентом. В качестве ацилирующих агентов целесообразно использовать алкил- или арилсульфонилхлориды (например, бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид). Арилсульфонилхлориды предпочтительны. Наиболее предпочтителен пара-толуолсульфонилхлорид. Часть (ii) стадии (5) включает в себя взаимодействие продукта из части (i) с избытком аминирующего агента. В качестве аминирующих агентов целесообразно использовать аммиак (например, в виде гидроокиси аммония) или соли аммония (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Гидроокись аммония предпочтительна. Реакцию предпочтительно осуществлять путем растворения N-оксида Формулы VI в инертном растворителе, таком как дихлорметан, прибавляя к раствору ацилирующий агент, а затем медленно прибавляя аминирующий агент. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить обычными способами.

По-другому стадию (5) можно провести путем (i) взаимодействия N-оксида Формулы VI с изоцианатом с последующим (ii) гидролизом полученного продукта. Часть (i) включает в себя взаимодействие N-оксида с изоцианатом, в котором изоцианатная группа подсоединена к карбонильной группе. К предпочтительным изоцианатам относятся трихлоацетилизоцианат и ароилизоцианаты, например, бензоилизоцианат. Взаимодействие изоцианата с N-оксидом протекает в безводных условиях путем прибавления изоцианата к раствору N-оксида в таком инертном растворителе, как хлороформ или дихлорметан. Часть (ii) включает в себя гидролиз продукта, полученного в части (i). Гидролиз можно осуществлять обычными методами, такими как нагревание в присутствии воды или низшего спирта, либо в присутствии такого катализатора, как гидроокись щелочного металла или низший алкоголят.

Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R₁ содержит мочевину или тиомочевину, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции II, где R, R₂, R₄ и n определены выше, Y это О или S, a m - это целое число от 1 до 20.

Согласно Схеме реакции II аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с изоцианатом или тиоизоцианатом Формулы IX с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор (тио)изоцианата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, к раствору соединения Формулы VIII, возможно при пониженной температуре. Многие 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины это известные соединения, см., например, патент США №6069149 (Нанба (Nanba)); другие легко получаются известными синтетическими методами. Многие изоцианаты и тиоизоцианаты Формулы IX являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R₁ содержит мочевину, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции III, где R₁, R₂, R₄, R₅ и n определены выше, a m - это целое число от 1 до 20.

Согласно Схеме реакции III аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с карбамоилхлоридом Формулы XI с образованием соединения Формулы XII, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить прибавляя раствор карбамоилхлорида в подходящем растворителе, таком как пиридин, к раствору соединения Формулы VIII при комнатной температуре. Некоторые карбамоилхлориды Формулы XI являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R₁ содержит карбамат, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции IV, где R, R₂, R₄, n и m определены выше.

Согласно Схеме реакции IV, аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с хлорформиатом Формулы XIII с образованием соединения Формулы XIV, которая является одним из вариантов Формулы Ia. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор хлорформиата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или пиридин, к раствору соединения Формулы VIII, возможно при пониженной температуре. Многие хлорформиаты Формулы XIII являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R₁ содержит ацилмочевину, могут быть получены в соответствии со Схемой реакции V, где R₁, R₂, R₄, n и m определены выше.

Согласно Схеме реакции V, аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с ацилизоцианатом Формулы XV с образованием соединения Формулы XVI, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор ацилизоцианата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, к раствору соединения Формулы VIII при пониженной температуре. Некоторые ацилизоцианаты Формулы XV являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Соединения настоящего изобретения, в которых заместитель R₁ содержит сульфонилмочевину, могут быть получены в соответствии со Схемой реакции V, где R, R₂, R₃, n и m определены выше.

Согласно Схеме реакции V аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с сульфонилизоцианатом Формулы XVII с образованием соединения Формулы XVIII, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор сульфонилизоцианата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, к раствору соединения Формулы VIII, возможно при пониженной температуре. Некоторые сульфонилизоцианаты Формулы XVII являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VII, где R₂, R₃, R₄, R₅, X, Y и m определены выше.

На стадии (1) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XIX восстанавливается до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XX. Реакцию восстановления предпочтительно проводить путем суспендирования или растворения соединения Формулы XIX в трифторуксусной кислоте, добавления каталитических количеств оксида платины (IV) и помещения реакционной смеси под давление водорода. Реакцию удобно проводить в аппарате Парра. Продукт или его соль можно выделить обычными методами.

Стадию (2) Схемы реакции VII можно проводить с помощью методов, описанных в Схемах реакций II, III, IV, V и VI, с образованием соединения Формулы XXI, которая является одним из вариантов Формулы I.

Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения также можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VIII, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X, Y, n и m определены выше.

На стадии (1) Схемы реакции VIII 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбамат Формулы XXII гидролизуется до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XXIII. Реакцию можно осуществить путем растворения соединения Формулы XXII в смеси трифторуксусной кислоты и ацетонитрила и перемешивания при комнатной температуре. Помимо этого, соединение Формулы XXII можно смешать с разбавленной соляной кислотой и нагреть на паровой бане. Тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбаматы Формулы XX можно получить синтетическим методом, описанным в патенте США №5352784 (Николаидис (Nikolaides)). Продукт или его соль выделяют обычными методами.

Стадию (2) Схемы реакции VIII можно проводить с помощью методов, описанных в Схемах реакций II, III, IV, V и VI, с образованием соединения Формулы XXIV, которая является одним из вариантов Формулы I.

Некоторые соединения Формулы 1 легко можно получить из других соединений Формулы I. Например, соединения, в которых заместитель R4 содержит хлоралкильную группу, могут взаимодействовать с амином с образованием заместителя R₄, замещенного вторичной или третичной аминогруппой; соединения, в которых заместитель R₄ содержит нитрогруппу, могут восстанавливаться до соединения, в которых заместитель R₄, содержит первичный амин.

В рамках настоящего изобретения, терминами "алкил", "алкенил", "алкинил" и приставкой "-алк" обозначают как линейные и разветвленные, так и циклические группы, т.е. циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, тогда как алкенильные и алкинильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительны группы, содержащие до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 атомов углерода, входящих в циклы. Примерами циклических групп могут служить циклопропил, циклопентил, циклогексил и адамантил.

Термином "галогеналкил" обозначают группы, замещенные одним или более галогенными атомами, в том числе группы, в которых все доступные атомы водорода замещены на атомы галогена. Это также относится к группам, в названии которых содержится приставка "галогеналк-". Примерами приемлемых галогеналкильных групп могут служить хлорметил, трифторметил и т.п.

В рамках настоящего изобретения, термином "арил" обозначают ароматические кольца и циклические системы. Примерами арильных групп могут служить фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термином "гетероарил" обозначают ароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). К приемлемым гетероарильным группам относятся фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил и т.п.

Термином "гетероциклил" обозначают неароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). Примерами гетероциклических групп могут служить пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, имидазолинил и т.п.

Если не указано иное, термины "замещенный циклоалкил", "замещенный арил", "замещенный гетероарил" и "замещенный гетероциклил" подразумевают, что кольца или циклические системы дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо отбираемыми из группы, в которую входят алкил, алкоксил, алкилтио, гидроксил, галоген, галогеналкил, галогеналкилкарбонил, галогеналкоксил (например, трифторметоксил), нитрогруппа, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилоксил, алканоилтио и, в случае циклоалкила и гетероциклила, кетогруппа.

В структурных формулах, представляющих соединения настоящего изобретения, некоторые связи изображены пунктирными линиями. Такие линии означают, что связи, изображенные пунктирной линией могут как присутствовать, так и отсутствовать. Соответственно, Формулой 1 могут быть описаны как имидазохинолиновые соединения, так и тетрагидроимидазохинолиновые соединения.

Настоящее изобретение включает в себя описанные в нем соединения в любой из их фармацевтически приемлемых форм, в том числе такие изомеры, как диастереомеры, энантиомеры, соли, сольваты, полиморфы и т.п.

Фармацевтические препараты и биологическая активность

Фармацевтические препараты настоящего изобретения содержат терапевтически эффективное количество соединения Формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

В рамках настоящего изобретения, термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, достаточное для проявления такого терапевтического эффекта, как индукция цитокинов, противоопухолевая активность и/или противовирусная активность. Хотя точное количество активного соединения в фармацевтическом препарате настоящего изобретения может меняться в зависимости от таких известных специалистам в данной области факторов, как физическая и химическая природа соединения и природа носителя, а также схема приема препарата, следует понимать, что препараты настоящего изобретения должны содержать активного ингредиента достаточно для того, чтобы организм получил дозу соединения от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно - от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Могут быть использованы любые обычные лекарственные формы, такие как таблетки, лепешки, парентеральные препараты, сиропы, кремы, мази, аэрозольные препараты, черескожные пластыри, пластыри на слизистую и т.п.

Соединения настоящего изобретения можно вводить в качестве единственного лекарственного средства в процессе лечения, либо соединения настоящего изобретения можно вводить в сочетании с другим или с другими активными средствами, включая дополнительные иммуномодуляторы, противовирусные средства, антибиотики и т.д.

В опытах, проведенных по описанным ниже методикам, было показано, что соединения настоящего изобретения индуцируют синтез некоторых цитокинов. Эти результаты показывают, что такие соединения могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, способных несколькими разными способами модифицировать иммунный ответ, что позволяет применять их для лечения различных отклонений.

К цитокинам, которые могут быть индуцированы вследствие введения соединений настоящего изобретения, вообще говоря, относятся интерферон (ИФН) и/или α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), а также некоторые интерлейкины (ИЛ). Цитокины, биосинтез которых могут индуцировать соединения настоящего изобретения, включают α-ИФН, α-ФНО, ИЛ-1, 6,10 и 12, а также разные другие цитокины. Среди прочих эффектов, цитокины ингибируют размножение вирусов и рост опухолевых клеток, что делает их эффективным средством для лечения вирусных заболеваний и опухолей.

Помимо индуцирования синтеза цитокинов, соединения настоящего изобретения оказывают воздействие и на другие аспекты врожденного иммунного ответа. Например, под действием вырабатываемых цитокинов, скорее всего, повышается активность клеток естественных киллеров. Эти соединения также могут активировать макрофаги, что, в свою очередь, стимулирует выделение окиси азота и продукцию дополнительных цитокинов. Кроме того, эти соединения могут способствовать пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов.

Соединения настоящего изобретения также могут повлиять на приобретенный иммунный ответ. Например, хотя считается, что не существует какого-либо воздействия на Т-лимфоциты или прямой индукции цитокинов Т-лимфоцитов, введение этих соединений косвенно индуцирует продукцию цитокина γ-ИФН Т-хелпера 1-го типа (Th-1) и ингибирует продукцию цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 Т-хелпера 2-го типа (Th-2). Такая активность указывает на то, что эти соединения являются эффективным средством при лечении таких заболеваний, где требуется активизация Th-1 ответа и/или подавление Th-2 ответа. Имея ввиду способность соединений Формулы Ia подавлять иммунный Th-2 ответ, ожидается, что эти соединения будут полезны в лечении патологий, связанных с избыточным стимулированием Th-2 ответа, например, таких атопических заболеваний, как атопический дерматит, астма и аллергический ринит, как системная красная волчанка; а также в качестве адъювантной вакцины для клеточно опосредованного иммунитета; и возможно для лечения рецидивирующих грибковых заболеваний и хламидий.

Способность этих соединений модифицировать иммунный ответ делает их полезными в лечении широкого спектра отклонений. Благодаря их способности индуцировать выработку таких цитокинов, как α-ИФН и/или α-ФНО, а также ИЛ-12, эти соединения особенно эффективны при лечении вирусных заболеваний и опухолей. Такая иммуномодулирующая активность предполагает, что соединения настоящего изобретения эффективны при лечении таких и не только таких заболеваний, как вирусные заболевания, к которым относятся остроконечная бородавка; обычная бородавка; подошвенная бородавка; гепатит В, гепатит С, вирус простого герпеса типа I и типа II; кантагиозный моллюск; ВИЧ; цитомегаловирус; вирус ветряной оспы; интраэпителиапьные неоплазии, такие как цервикальная интраэпителиальная неоплазия, папилломавирус человека (ПВЧ) и связанные с ним неоплазии; грибковые заболевания, например, кандидозный, аспергиллезный и криптококковый менингит; неоплазические патологии, например, базально-клеточная карцинома; лейкемический ретикулез, саркома Капоши, почечно-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, миелогенная лейкемия, множественная миелома, меланома, не-ходжкинская лейкома, кожная Т-клеточная лимфома, другие виды рака; паразитические заболевания, например, pneumocystis carnii, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция, лейшманиоз; а также бактериальные инфекции, например, туберкулез, mycobacterium avium. Кроме того, с помощью соединений настоящего изобретения можно лечить такие заболевания, как экзема; эозинофилия; врожденная тромбоцитэмия; лепра; рассеянный склероз; синдром Омена; болезнь Боуэна; боуэновидный папулез. Эти соединения также способствуют заживлению ран, в том числе хронических язв, и стимулируют его.

Таким образом, настоящее изобретение представляет способ индукции биосинтеза цитокинов в организме животного путем введения в него эффективного количества соединения Формулы Ia. Количество соединения, эффективное для индукции биосинтеза цитокинов, - это количество, достаточное для того, чтобы один или несколько типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, стали продуцировать один или несколько таких цитокинов, как, например α-ИФН, α-ФНО, ИЛ-1, 6, 10 и 12, которое превысило бы базовый уровень этих цитокинов. Точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако, скорее всего, это будет доза от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Настоящее изобретение также представляет способ лечения вирусных инфекций у животных и способ лечения неоплазических состояний у животных, включающий в себя введение в организм эффективного количества соединения Формулы Ia. Количество, эффективное для лечения или подавления вирусного заболевания, это такое количество, которое вызывает ослабление одного или более признаков инфекции, таких как вирусное поражение, вирусная нагрузка, уровень продукции вируса и смертность, по сравнению с контрольной группой животных, не подвергавшихся воздействию соединения. Точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако можно предположить, что доза составит от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Количество соединения, эффективное для лечения неоплазического состояния, это такое количество, которое приводит к уменьшению размера опухоли или количества очагов опухолей. Опять же, точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако можно предположить, что доза составит от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг.

Далее настоящее изобретение описывается на примерах, которые предназначены только для иллюстрации, а вовсе не для ограничения.

Пример 1

трет-Бутил-N-[2-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]карбамат

Часть А

Триэтиламин (66,8 г, 0,33 моль) прибавляют к раствору трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамата (55,0 г, 0,34 моль) в безводном дихлорметане (500 мл). Медленно прибавляют 4-хлор-3-нитрохинолин (68,2 г, 0,33 моль), и начинается экзотермическая реакция. Реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и выделяют твердый продукт желтого цвета. Фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток суспендируют в гексане и фильтруют с образованием дополнительного твердого продукта желтого цвета. После объединения обеих порций получается 101 г твердого желтого трет-бутил-N-[2-(3-нитрохинолин-4-ил)аминометил]карбамата с температурой плавления 157-158°С.

Часть Б

К суспензии трет-бутил-N-[2-(3-нитрохинолин-4-ил)аминометил]карбамата (100 г, 0,30 моль) в толуоле (500 мл) прибавляют платину на угле (1 г 10%) и сульфат натрия (2 г). Смесь на ночь помещают в атмосферу водорода под давлением 50 фунтов/кв. дюйм (3,4×10⁴ Па) в аппарате Парра при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют. После упаривания фильтрата получается 73 г трет-бутил-N-[2-(3-аминохинолин-4-ил)аминометил]карбамата в виде темно-золотистой маслянистой жидкости.

Часть В

К раствору трет-бутил-N-[2-(3-аминохинолин-4-ил)аминометил]карбамата (21 г, 69,4 ммоль) в безводном толуоле (250 мл) прибавляют триэтилортоформиат (11,3 г, 73,4 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, а затем дают медленно остыть до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Выход: 17,6 г твердого светло-коричневого трет-бутил-N-[2-(1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]карбамата с температурой плавления 154-155°С.

Часть Г

К раствору трет-бутил-N-[2-(1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]карбамата (17,2 г, 55,1 ммоль) в хлороформе (250 мл) небольшими порциями прибавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (13,4 г, 60,6 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем останавливают реакцию 5%-ным раствором карбоната натрия. Слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют под вакуумом. Получается 15,0 г твердого серовато-белого 1 -[2-(трет-бутилкарбамил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида с температурой плавления 213-215°С.

Часть Д

К раствору 1-[2-(трет-бутилкарбамил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида (15,0 г, 45,7 ммоль) в хлороформе (200 мл) при перемешивании медленно прибавляют трихлорацетилизоцианат (9,5 г, 50,2 ммоль). Через 2 часа реакцию останавливают концентрированной гидроокисью аммония (100 мл). Прибавляют воду (100 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют хлороформом. Органические слои соединяют, сушат над сульфатом магния, а затем концентрируют под вакуумом. Получается твердое белое вещество. Этот материал суспендируют в теплом метилацетате, а затем фильтруют. Выход: 15 г твердого белого трет-бутил-N-[2-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]карбамата с температурой плавления 215°С. ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-D₆) δ 8,13 (триплет, J=8,0 Гц, 1Н), 8,03 (с., 1Н). 7,61 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (триплет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (триплет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (триплет, J=6,0 Гц, 1Н), 6,56 (шир. с., 2Н), 4,63 (триплет, J=7,0 Гц, 2Н), 3,43 (квадруплет, J=6,0 Гц, 2Н), 1,32 (с., 9Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/е 327,1696 (327,1695 рассчитано для C₁₇H₂₁N₅0₂).

Пример 2

т