Применение фульвестранта при лечении резистентного рака молочной железы

Применение фульвестранта при лечении резистентного рака молочной железы

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению фульвестранта при лечении рака молочной железы у пациентов, которые предварительно подвергались лечению селективным модулятором рецепторов эстрогенов (SERM) и ингибитором ароматазы.

Рак молочной железы представляет собой наиболее распространенное злокачественное новообразование, поражающее женщин, и составляет 18% всех злокачественных опухолей у женщин (McPherson et al 1994). Во всем мире доля заболевания возрастает, и каждый год рак молочной железы вызывает более четверти миллиона смертей. Ежегодно диагностируют более полумиллиона новых случаев, примерно половина из которых возникает в Северной Америке и Западной Европе.

Было давно выяснено, что многие случаи рака молочной железы являются гормонозависимыми и что манипуляция с гормонами может влиять на прогрессирование заболевания. Впервые о метастазирующем раке молочной железы как реакции на манипуляцию с гормонами при билатеральном удалении яичников сообщали в 1896 году (Beatson, 1896).

Эстрогены действуют, в частности, как эндокринные факторы роста по крайней мере в одной трети случаев рака молочной железы, и лишение опухоли данного стимула является признанной терапией для прогрессирующего (развернутого) заболевания (Muss, 1992). Следует отметить, что "estrogen" и "oestrogen" представляют собой всего лишь альтернативные способы написания.

У женщин перед менопаузой данный эффект достигается путем отмены функции яичников хирургическими, радиотерапевтическими или медикальными средствами и у женщин после менопаузы путем применения ингибиторов ароматазы.

Альтернативным подходом к отмене эстрогенов является антагонистическое воздействие на эстрогены антиэстрогенами. Они представляют собой лекарственные средства, которые связываются и конкурируют за рецепторы эстрогенов (ER), присутствующие в реагирующих на эстрогены тканях. Общепринятые нестероидные антиэстрогены, такие как тамоксифен, эффективно конкурируют за связывание с ER, но их эффективность часто ограничивается присущим им частичным агонистическим действием, которое приводит к неполной блокаде эстроген-опосредованной активности (Furr and Jordan 1984, May and Westley, 1987).

Последовательное гормональное лечение представляет собой традиционный подход при лечении гормоночувствительного развернутого рака молочной железы. У женщин после менопаузы с раком молочной железы, заболевание у которых прогрессировало после лечения тамоксифеном, представляющим собой SERM, способом лечения выбора является применение нестероидных ингибиторов ароматазы 3-го поколения, такие как анатрозол и летрозол (Buzdar, 1999). Вопрос лечения после неудачи применения нестероидных ингибиторов ароматазы 3-го поколения остается вызывающим особый интерес.

При лечении эстроген-зависимого заболевания специфический или "чистый" антиэстроген с высокой аффинностью к ER и без каких-либо агонистических эффектов может иметь преимуществом по сравнению с общепринятыми нестероидными антиэстрогенами. При поиске такого лекарственного средства выявлено некоторое количество соединений с подходящим действием (Wakeling and Bowler 1987, 1988, Bowler et al 1989), из которых для дальнейшей разработки был выбран фульвестрант (Faslodex™, ZD9238, ICI 182, 780).

Фульвестрант является первым представителем нового класса сильнодействующих чистых антиэстрогенов и полностью лишен эстрогеноподобной активности частичного агониста/ ассоциированной с доступными в настоящее время антиэстрогенами, такими как тамоксифен. Эффективность фульвестранта уже была продемонстрирована в испытаниях II фазы на женщинах, у которых рак молочной железы прогрессировал после терапии тамоксифеном (Howell et al, 1995).

Фульвестрант представляет чистый антиэстроген с новым механизмом действия, описанный как отрицательный регулятор рецептора эстрогенов (E.R.D) с явно выраженной противоопухолевой активностью при развернутом раке молочной железы Howell et al 1995, 1996).

Фульвестрант, 7-альфа-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил) нонил]эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол) представляет собой новое соединение, обладающее, как это было показано, значимой активностью чистого антагониста эстрогенов без агонистического действия (Wakeling et al, 1991). Относительная активность связывания фульвестранта с рецептором эстрогенов (ER) равна 0,89 по сравнению с эквивалентом эстрадиола, равным 1,0. Фульвестрант обладает заметным ингибиторным эффектом в отношении клеток рака молочной железы человека MCF-7 (IC₅₀ 0,29 нМ) и приводил к 80%-ному снижению числа клеток MCF-7 в условиях, когда тамоксифен приводил к максимальному ингибированию, равному 50% (Wakeling et al, 1991).

Исследования показали, что резистентные к тамоксифену опухолевые MCF-7, которые разрастались после долгосрочной обработки тамоксифеном, оставались чувствительными к обработке фульвестрантом (Osborne et al, 1994). Те же исследователи также показали, что обработка фульвестрантом супрессировала рост укоренившихся опухолей MCF-7 на срок, в два раза более долгий, чем таковой при обработке тамоксифеном, и развитие опухоли задерживалось в большей степени у мышей, которых лечили фульвестрантом, чем у мышей, которых лечили тамоксифеном (Osborne et al, 1995).

Заявитель неожиданно обнаружил, что пациенты, которых предварительно лечили ингибиторами ароматазы, и которые также ранее подвергались лечению SERM, и у которых предшествующее лечение было безуспешным, характеризуются раком молочной железы, чувствительным к дальнейшему лечению фульвестрантом.

Поэтому заявитель представляет в качестве объекта изобретения способ лечения рака молочной железы у пациента, предварительно подвергавшегося лечению ингибитором ароматазы, причем такое предварительное лечение было безуспешным, и необязательно предварительно подвергавшегося также лечению SERM, путем введения терапевтически эффективного количества фульвестранта.

Еще одной характерной чертой является применение фульвестранта при получении лекарственного средства для лечения пациента с раком молочной железы, предварительно подвергавшегося лечению ингибитором ароматазы, причем такое предварительное лечение было безуспешным, и необязательно предварительно подвергавшегося также лечению SERM, путем введения терапевтически эффективного количества фульвестранта.

Предпочтительно SERM представляет собой тамоксифен (Nolvadex^тм). Предпочтительно пациент является человеком, в частности женщиной.

Предпочтительно ингибитор ароматазы представляет собой анастрозол (Arimidex^тм), летрозол (Femara^тм) или аминоглутэтимид (Orimeten^тм).

Применяя термин "безуспешный", автор подразумевает, что рост рака молочной железы больше не задерживается путем лечения ингибитором ароматазы или SERM или совместно ингибитором ароматазы и SERM.

Фульвестрант может вводиться любым подходящим путем введения. Предпочтительным путем введения является внутримышечная инъекция, предпочтительно в виде препарата длительного действия на основе касторового масла, предпочтительно в дозе, равной по крайней мере 200 мг, предпочтительно по крайней мере с месячными интервалами. Особенно предпочтительной является доза, содержащая 200-300 мг фульвестранта, вводимая внутримышечно в композиции на основе касторового масла, предпочтительно с интервалами, равными по крайней мере один месяц. Наиболее предпочтительной является доза, содержащая 250 мг фульвестранта, вводимая примерно с месячными интервалами. Предпочтительно дозы должны вводиться таким образом, чтобы достигались концентрации фульвестранта в сыворотке крови, равные по крайней мере 2,5 нг/мл, более предпочтительно от 5 до 20 нг/мл.

Предпочтительно фульвестрант вводится как лекарственное средство, которое представляет собой фармацевтическую композицию, предназначенную для внутримышечной инъекции, включающую фульвестрант, фармацевтически приемлемый спирт в количестве 30% (мас.) или меньше по отношению к объему композиции, фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель, смешивающийся с рицинолеатным носителем, в количестве по крайней мере 1% по массе по отношению к объему композиции и достаточное количество рицинолеатного носителя, так чтобы получить препарат, содержащий по крайней мере 45 мг/мл фульвестранта. При использовании термина "рицинолеатный носитель" автор имеет ввиду масло, которое в своем составе имеет долю (по крайней мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% мас./об.) триглицеридов рицинолеиновой кислоты. Рицинолеатный носитель может представлять собой синтетическое масло или обычно представляет собой касторовое масло, в идеале соответствующее фармакопейным стандартам, как описано выше.

Во избежание каких-либо сомнений при использовании термина "% по массе на объем композиции" для составляющих композиции автор подразумевает, что в единице объема композиции присутствует определенная процентная доля составляющего по массе, например, при 1% по массе на объем композиции в объеме композиции, равном 100 мл, будет содержаться 1 г составляющего. Для дальнейшей иллюстрации, % по массе на объем композиции - масса в 1 мл композиции соответствует:

30% - 300 мг

20% - 200 мг

10% - 100 мг

5% - 50 мг

1% - 10 мг

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 25% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого спирта, более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 20% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого спирта.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 60% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 50% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 45% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 40% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 35% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 30% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 25% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.

Предпочтительно фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый спирт в виде смеси этанола и бензилового спирта.

Предпочтительно фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель, выбранный из бензилбензоата, этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата или смеси любых из них. Более предпочтительно фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель представляет бензилбензоат.

Предпочтительная фармацевтическая композиция содержит фульвестрант в концентрации, равной по крайней мере 45 мг/мл. Предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, где общее количество фульвестранта в композиции составляет 250 мг или более, и общий объем композиции составляет 6 мл или менее.

Особенно предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, где фармацевтически приемлемый спирт представляет собой смесь 10% массы этанола по отношению к объему композиции, 10% массы бензилового спирта по отношению к объему композиции и 15% массы бензилбензоата по отношению к объему композиции, а рицинолеатный носитель представляет касторовое масло.

Ссылки

Beatson GT, on the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2: 104-107. Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE, Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 1989; 54: 71-99. Buzdar A, Role of aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Endocrine-Related Cancer 1999; 6 (2): 219-225. Furr BJA, Jordan VC, The pharmacology and clinical uses of tamoxifen. Pharmaceutical Therapy 1984; 25:127-205. Howell A, DeFriend D, Robertson J, Blarney R, Walton P, Response to a specific antioestrogen (ICI 182,780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet 1995; 345: 29-30. Howell A, DeFriend DJ, Robertson JFR, Blarney R et al, Pharmacokinetics, pharmacological and antitumour effects of the specific antioestrogen ICI 182,780 in women with advanced breast cancer. Br J Cancer 1996; 74: 300-308. Jacobs Th W, Comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer. Journal of Clinical Oncology 1999, 17: 1974-1982. May FEB. Westley BR, Effects of tamoxifen and 4'- hydroxytamoxifen on the pNR-1 and pNR-2 estrogen-regulated RNAs in human breast cancer cells. Journal Biological Chemistry 1987; 262:15894-9.

McPershon К, Steel CM, Dixon JM, Breast cancer - epidemiology, risk factors and genetics. British Medical Journal 1994; 309:1003-6.

Muss MD/ Endocrine therapy for advanced breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 1992; 21:15-26.

Osborne CK, Jarman M, McCague R, Coronado EB, Hilsenbeck SG/ Wakeling AE, The importance of tamoxifen metabolism in tamoxifen-stimulated breast tumour growth. Cancer Chem Pharmacoi 1994; 34; 89-95.

Osborne CK, Coronado-Heinsohn ЕВ, McCue BL, Wakeling AE, McLelland RA, Manning DL, Nicholson RI, Comparison of the effects of a pure steroidal antioestrogen with those of tamoxifen in a model of human breast cancer. J Nat Cancer Inst 1995:7: 746-750.

Simon R, Optimal two-stage designs for Phase II clinical trials. Controlled Clinical Trials 10: 1-10, 1989.

Wakeling AE, Bowler J, Steroidal pure antioestrogens. J. Endocrinol 1987; 112: R7-R10.

Wakeling AE, Bowler J, Biology and mode of action of pure antioestrogens. J Steroid. Biochem 1988; 30: 141-148.

Wakeling ДЕ, Dukes M, Bowler J, A Potent specific pure antioestrogen with clinical potential. Cancer Res 1991; 51: 3867-3873.

Таблица сокращений

АЕ	неблагоприятное событие
ALP	щелочная фосфатаза
ALT	аланинаминотрансфераза
AST	аспартаттрансаминаза
ВР	кровяное давление
CR	полный ответ
CRF	форма записи случаев
СТ	компьютерная томография
ER	рецептор эстрогенов
ERD	отрицательный регулятор рецептора эстрогена
FISH	флуоресцентная гибридизация in situ
HR	частота сердечных сокращений
INR	Международное Нормализованное Отношение

(время свертывания)

LH-RH	рилизинг-факторы лютеинизирующего гормона
LP	местная патология
MRI	магнитно-резонансная визуализация
PCR	полимеразная цепная реакция
PgR	рецептор прогестерона
PR	частичный ответ

SD стабильное заболевание

SERM	селективный модулятор рецептора эстрогенов
ULRR	Верхний предел контрольного интервала

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующим неограничивающим примером, который представляет собой краткое изложение клинического протокола проверки действия фульвестранта при раке молочной железы.

Пример 1 - Протокол клинических испытаний

Наименование: Открытое мультипараметрическое испытание II фазы, оценивающее противоопухолевую эффективность Faslodex® (фульвестрант) у женщин после менопаузы с развернутым раком молочной железы после безуспешного применения нестероидных ингибиторов ароматазы.

Цели: Первичная: объективное соотношение ответов (=CR + PR) при лечении фульвестрантом.

Вторичная: длительность клинической пользы (=CR + PR + SD ≥ 24 недели), время прогрессирования, длительность ответа, время до бесполезности лечения, а также безопасность и переносимость лечения фульвестрантом.

Объективное соотношение ответов по состоянию Her-2/neu.

Структура испытания: открытое мультипараметрическое несравнительное испытание II фазы. Пациентов распределяли по трем уровням стратификации.

Группа А: пациенты, реагирующие на лечение анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом, применяемое при прогрессирующем (развернутом) заболевании.

Группа В: пациенты, резистентные к лечению анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом, применяемой при прогрессирующем заболевании.

Группа С: подходящие пациенты, для которых неприменимы условия групп А и В, т.е. получавшие анастрозол, летрозол или аминоглутэтимидом в качестве дополнительной терапии.

Тип и число пациентов: пациенты являются женщинами после менопаузы с прогрессирующим раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом.

Лечение при испытании: Фульвестрант в виде внутримышечной (в./м.) инъекции в количестве 250 мг один раз каждый месяц.

Длительность лечения: пациенты могут продолжать лечение до объективного выявления прогрессирования рака молочной железы.

Первичный конечный параметр: объективное соотношение ответов.

Вторичные конечные параметры: длительность клинической пользы, время прогрессирования, длительность ответа, время до бесполезности лечения, переносимость и безопасность, объективное соотношение ответов по состоянию Her-2/neu.

Анализ. После того как пациентов вели, по крайней мере, в течение 24 недель, проводили окончательный анализ для оценки:

объектного ответа опухоли (первичное измерение),

длительности клинической пользы,

времени прогрессирования,

длительности ответа,

времени до бесполезности лечения,

переносимости и безопасности

Также оценивают объективное соотношение ответов по состоянию Her-2/neu.

ПЛАН ИСПЫТАНИЯ

Таблица 1Список оценок
	←*Ежемесячно→ ←Каждые 3 месяца →
Параметры	Оценка приемлемостиa	V1Мо0День1b	V2Мо129	V3Мо2	V4Мо3	V5Мо6	V6Мо9	V7Мо12и т.д.	Исход от исследуемого способа терапии	К прогрессированию
Предшествующая история болезни	Х
Сопутствующая терапия	X	X	X	Х	Х	Х	Х	Х...Xh
Демография	X
Конкуретные состояния	Х		X	Х	Х	Х	Х	Х...Х
BP, HR		X	X	X	X	X	X	Х...Х
Масса		X	X	X	X	X	X	X...X
Гематология	Х	Xс			X	X	X	X...Х
INR	Х
Биохимия	Х	Xс	X		X	X	X	Х...X
Дееспособное состояние	Х	X	X	X	X	X	X	Х...Х
Рентгеновское исследование или компьютерная томография грудной клетки	Xd
Сканирование костей	Xd
Оценка опухоли	Xd		Xc	Xc	Xf,g	X	X	Х...Х	Xg
Неблагоприятные события			X	X	X	X	X	X...Xh
HER-2/neui
* Ежемесячно=28 суток±3 суток

Сноски к таблице 1.

а. В пределах 3 недель до распределения пациентов в группы.

b. Сутки 1 должны иметь место не более чем через 1 неделю после распределения пациентов и не более чем через 4 недели после оценки опухоли.

с. Если скрининговые анализы проводили в пределах 2 недель перед 1^ми сутками, не требуется дополнительных анализов на 1^е сутки.

d. В пределах 4 недель до лечения, за исключением сканирования костей, проводимого в пределах 8 недель до лечения (все "горячие точки", идентифицированные при сканировании костей должны быть подтверждены путем рентгеновского исследования или СТ-сканирования, или посредством MRI, в пределах 4 недель до лечения).

е. Оценка ежемесячно в течение первых 3 месяцев только для кожи и подкожных повреждений.

f. Оценка опухоли каждые 3 месяца от суток 1 (не от даты скрининговой оценки). Окончательная оценка поддающихся оценке костных повреждений должна осуществляться путем рентгеновского исследования, СТ-сканирования или MRI, но не посредством изотопного сканирования костей.

g. Оценка выполняется каждые 3 месяца до прогрессирования (безотносительно изменений системной терапии рака молочной железы).

h. AE и сопутствующая терапия завершаются в течение 8 недель после последней инъекции фульвестрантом.

i. Нет необходимости окрашивать образцы опухоли на предмет избыточной экспрессии белка HER2 до включения пациента в исследование, и поэтому образцы могут тестироваться после регистрации пациента.

V=визит (пациента) и VI=визит 1, V2=визит 2 и т.д.

Мо=месяц и Мо0=месяц 0, начало исследования; Мо1=месяц 1 и т.д.

Х=относящийся к делу пункт осуществляется в данный момент исследования.

ЦЕЛИ

Первичная:

Первичная цель данного испытания состоит в оценке противоопухолевой эффективности Faslodex (фульвестрант) в пределах объективного соотношения ответов у женщин после менопаузы с прогрессирующим раком молочной железы после безуспешного применения анастрозола, или летрозола, или аминоглутэтимида.

Вторичная:

Вторичные цели представляют собой:

длительность клинической пользы, время прогрессирования, длительность ответа, время до бесполезности лечения;

переносимость (местную и системную) и безопасность фульвестранта;

объективное соотношение ответов по состоянию Her-2/neu.

СТРУКТУРА ИСПЫТАНИЯ

1.1 Структура

Открытое мультипараметрическое, несравнительное испытание II фазы проводили на женщинах после менопаузы с прогрессирующим раком молочной железы.

Пациенты, соответствующие критерию пригодности, получали фульвестрант в количестве 250 мг (5 мл) в виде в./м. Инъекции каждый месяц (28 суток±3 суток). Испытание включало три уровня стратификации.

Группа А: пациенты, реагирующие на лечение анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом, определяемые как пациенты, заболевание которых прогрессировало, несмотря на лечение анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом, применяемое при прогрессирующем заболевании, после первоначального объективного ответа или стабилизации заболевания по крайней мере в течение 24 недель.

Группа В: пациенты, резистентные к лечению анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом, определяемые как пациенты, не отвечавшие на лечение анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом, применяемым при прогрессирующем заболевании или стабилизации заболевания менее 24 недель.

Группа С: подходящие пациенты, для которых неприменимы условия групп А и В, т.е. получавшие анастрозол, летрозол или аминоглутэтимидом в качестве дополнительной терапии.

Пациенты получали фульвестрант до тех пор, пока не возникало объективной уверенности в прогрессировании заболевания или не происходило других событий, при которых было необходимо прекратить лечение. В этот момент прекращают испытательное лечение и с пациентом обсуждают новый вариант лечения. В случае пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, следует продолжать проводить оценки эффективности, которые протоколируют до наблюдения прогрессирования заболевания.

После того как пациентов ведут, по крайней мере, в течение 24 недель, проводят окончательный анализ для оценки:

объективного ответа опухоли (первичное измерение),

длительности клинической пользы,

времени прогрессирования,

длительности ответа,

времени до бесполезности лечения,

переносимости и безопасности.

Также оценивают объективное соотношение ответов по состоянию Her-2/neu.

Пациентов ведут с полной оценкой до прекращения испытательной терапии. Пациенты, заболевание которых не прогрессировало при отказе от терапии, продолжают подвергаться оценке на предмет состояния опухоли, пока не происходит прогрессирование заболевания. Всех пациентов следует вести до возникновения объективного прогрессирования заболевания, безотносительно изменений системной терапии рака молочной железы. Следует фиксировать дату изменения типа альтернативной терапии рака.

2. ВЫБОР ПАЦИЕНТОВ

2.1 Критерии включения

У пациентов, подходящих для включения в испытание, должны подтверждаться все следующие условия;

a) гистологическое/цитологическое подтверждение рака молочной железы.

b) объективное подтверждение прогрессирования заболевания при лечении нестероидным ингибитором ароматазы. Нестероидный ингибитор ароматазы определяется как анастрозол, или летрозол, или аминоглутэтимид.

c) Женщины после менопаузы определены как женщины, подпадающие под любой из следующих критериев:

i) возраст ≥55 лет;

ii) возраст ≥: 45 лет с аменореей ≥12 месяцев и интактной маткой;

iii) биохимическое подтверждение постменопаузного гормонального статуса; или

iv) были подвергнуты билатеральному удалению яичников.

d) Отметка о гормональном лечении метастазирующего рака молочной железы после прогрессирования при лечении анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом, после лечения 1 мг/доза анастрозола, или 2,5 мг/доза, летрозола, или ≥500 мг/доза аминоглутэтимида, продолжавшегося по крайней мере в течение 12 недель.

e) Доказательство гормоночувствительности определяется как:

по крайней мере 12-месячное дополнительное гормональное лечение перед рецидивом; или ремиссия, или стабилизация опухоли, по крайней мере, в течение 3 месяцев, как результат гормональной терапии перед развитием прогрессированного заболевания; или положительная реакция на рецептор эстрогенов или прогестерона (ER+ или PgR+). Для данного испытания ER+ определяется как связывание ≥10 фмоль/мг цитозольного белка с ER или наличие ≥10% опухолевых клеток, окрашенных с выявлением данных рецепторов.

f) Наличие по крайней мере одного измеряемого или оцениваемого повреждения.

д) Работоспособное состояние, равное 0, 1 или 2.

h) Ожидаемая продолжительность жизни в течение более чем 3 месяцев;

i) Подписанное информированное согласие на участие в испытании.

2.2 Критерии исключения

Любое из следующих условий является достаточным для исключения пациента из испытания:

a) Наличие угрожающего жизни метастатического висцерального заболевания, которое определяется как развернутое вовлечение печени или любая степень вовлечения головного мозга и/или лептоменингеального вовлечения (в прошлом или настоящем) или симптоматическое легочное лимфогенное распространение. Пациенты с дискретными легочными паренхимальными метастазами являлись подходящими при том условии, что их респираторная функция не была подорвана заболеванием.

b) Предшествующее лечение рака молочной железы прогестином, эстрогенами, андрогенами или фульвестрантом.

c) Предшествующее лечение рака молочной железы более чем двумя различными гормональными средствами (пациенты, получавшие перед лечением анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом тамоксифен или другие антиэстрогены как в качестве дополнительной терапии, так и для лечения развернутого заболевания являются подходящими). При данном испытании устранение функции яичников путем удаления яичников, облучения яичников и терапии аналогами LH-RH не считается эндокринным способом лечения.

d) Лечение аналогами рилизинг-факторов лютеинизирующего гормона (LH-RH) менее (≤) чем за 3 месяца до участия. Пациенты, получавшие предшествующее лечение аналогом (LH-RH) дольше 3 месяцев, исключаются, поскольку им присущи вновь возникшие менструации или они не характеризуются "кастратными" концентрациями FSH в пределах интервала, характерного для периода после менопаузы (что определено с применением интервалов, полученных при помощи тестирующего лабораторного оборудования).

e) Более чем 1 способ химиотерапии для развернутого заболевания, имевший место до терапии анастрозолом, или летрозолом, или аминоглутэтимидом.

f) Интенсивная радиотерапия в пределах последних 4 недель (т.е. ≥30% костного мозга, например весь таз или половина позвоночника).

g) Лечение бисфосфонатами в пределах последних 8 недель, если имеются только оцениваемые повреждения костей.

h) Активное в настоящий момент или ранее системное злокачественное новообразование в пределах последних 3 лет (иное, чем рак молочной железы, или адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, или базальная или плоскоклеточная карцинома кожи).

i) Планирование получения или планирование продолжения получения эстрогенной замещающей терапии.

j) Тромбоциты <100×10⁹л; INR >1,6;

общий билирубин >1,5 × верхний предел контрольного интервала (ULRR);

ALT или AST >2,5 × ULRR, если не имеется доказуемых метастазов в печени, или >5 × ULRR при наличии метастазов в печени.

k) Лечение неутвержденным или экспериментальным лекарственным средством в пределах 4 недель.

l) Любое доказательство тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, тяжелой почечной или печеночной недостаточности) на усмотрение исследователя; настоящее подтверждение или наличие в истории болезни вирусных гепатитов В или С, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) или серологического подтверждения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или нестабильного или декомпенсированного в настоящий момент респираторного или сердечного заболевания.

m) Наличие в истории болезни геморрагического диатеза или длительной антикоагулянтной терапии (отличной от антитромбоцитарной терапии).

n) Любая другая причина (например, спутанность сознания, немощность, алкоголизм), которая могла бы подвергнуть риску исполнение протокола.

ИСПЫТУЕМОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО/СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

2.3 Композиция, упаковка и хранение фульвестранта Faslodex® (фульвестрант) поставляется в качестве 5% (мас./об.) масляного раствора, содержащего 250 мг фульвестранта в концентрации 50 мг/мл в объеме, равном 5 мл.

2.4 Введение лекарственного средства: путь, доза и режим

2.4.1 Путь

Faslodex вводят путем внутримышечной инъекции в большую ягодичную мышцу. Инъекция должна осуществляться медленно, по крайней мере в течение 2 минут. Место инъекции следует менять каждый месяц, чередуя левую и правую ягодицу. Рекомендуется проводить инъекцию пациентке, лежащей на боку.

3. СОПУТСТВУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

Кроме исследуемого способа лечения, во время испытания не может применяться никакое известное системное лечение, которое оказывает действие на рак молочной железы (кроме бисфосфонатов и тиболона).

Замещающую эстрогеновую терапию останавливают до начала исследуемого способа лечения.

Терапию аналогами LH-RH останавливают по крайней мере за 3 месяца до участия, и биохимические показатели должны быть в пределах, характерных для менопаузы.

Другие лекарственные средства, не назначаемые в качестве системного лечения рака молочной железы, но способные воздействовать на гормональный статус или ответ при заболевании, не начинают применять во время испытания. Однако пациент может продолжать получать такие лекарственные средства, если они принимались перед началом испытания, и исследователь уверен, что гормональный статус пациента является стабильным.

Данные средства включают:

кетоконазол (противогрибковое средство),

преднизолон,

адренокортикальные супрессоры,

прогестины в малых дозах (для лечения гиперемии).

Одновременно может быть назначена радиотерапия для контроля боли в костях или по другим причинам. Однако те повреждения, которые подлежат облучению, не должны включаться в оценку ответа, кроме как в качестве признака прогрессирующего заболевания. Пациент рассматривается как характеризующийся прогрессированием заболевания, когда радиотерапия применяется при появлении новых повреждений или при объективном прогрессировании существующих костных повреждений. Пациент не рассматривается как характеризующийся прогрессированием заболевания, когда радиотерапия применяется по другим причинам, например для контроля боли в костях без объективного прогрессирования или появления новых повреждений.

Пациенты, получающие лечение бисфосфонатами, могут привлекаться к испытанию. Их костные повреждения не используются для оценки ответа, кроме оценки прогрессирующего заболевания. Пациенты только с костной формой заболевания, получающие лечение бисфосфонатами, не подходят для испытания.

Если прием бисфосфонатов начинается во время испытания в отсутствие объективных доказательств прогрессирования, костные повреждения больше не считаются подходящими для оценки ответа, но только для оценки прогрессирования. Пациенты, которым требуется начать лечение бисфосфонатами во время испытаний, по причине развития новых или прогрессирования существующих костных повреждений считаются характеризующимися прогрессированием заболевания.

Пациенты, получающие долгосрочную антикоагулянтную терапию (отличную от антитромбоцитарной терапии) не подходят для испытания из-за риска внутримышечного кровотечения после инъекции фульвестранта. Пациенты, которым необходимо начать антикоагулянтную терапию, в то время как они получают лечение фульвестрантом, могут продолжать лечение на усмотрение исследователя. У таких пациентов имеется повышенный риск кровотечения, и исследователь должен решить, уравновешивается ли данный риск возможными преимуществами продолжающегося лечения фульвестрантом. Перед каждой инъекцией фульвестранта следует проверить соответствующее время свертывания, измеренное с помощью INR, для того чтобы убедиться, что оно находится в подходящем терапевтическом интервале. Если INR находится выше верхнего предела рекомендуемого интервала, следует воздерживаться от инъекции до тех пор, пока INR не вернется в пределы терапевтического интервала.

4. СПОСОБЫ ИСПЫТАНИЯ

4.1 Сущность процедур

Сводка оценок показана на плане испытания (таблица 1). На таблице 1 показан список оценок, которые надлежит проводить при каждом визите пациента. 1^е сутки соответствуют суткам, на которые пациент впервые получает свою инъекцию фульвестранта (не сутки привлечения к испытанию). Данные скрининга применяются в качестве базовых измерений, кроме результатов гематологических и биохимических анализов, если они были взяты более чем за 2 недели до 1^х суток. Частота сердечных сокращений и кровяное давление должны оцениваться перед лечением на 1^е сутки. Самую последнюю оценку перед введением первой дозы следует вводить в CRF 1^го визита. Приемлемость (и, следовательно, возможные нарушения протокола) основываются на данных 1^го визита после их анализа.

Образцы опухоли не нуждаются в окраске на предмет избыточной экспрессии белка HER2 перед включением пациентов в исследование и поэтому могут тестироваться после регистрации пациента.

Всех пациентов оценивают ежемесячно в течение первых 3 месяцев и затем с 3-месячными интервалами до того, как убеждаются в объективном прогрессировании, определенном данным протоколом, независимо от любых изменений терапии рака молочной железы после введения в испытание, или при смерти без объективного прогрессирования.

Скрининговые оценки следует выполнить за три недели до привлечения пациента к испытанию и пациента следует лечить в течение одной недели после включения в испытание. Поэтому базовую оценку опухоли следует проводить в пределах 4 недель перед лечением (кроме изотопного сканирования костей, которое следует проводить в пределах 8 недель перед лечением). Любые "горячие точки", идентифицированные на снимках костей, должны подтверждаться рентгеновским исследованием или СТ-сканированием или MRI в пределах 4 недель до лечения. Затем пациентов оценивают ежемесячно в течение первых 3 месяцев и после этого с 3-месячными интервалами. Данные визиты должны происходить каждые 28 дней ±3 дня от протокольного времени визита. Оценки опухолей должны проводиться в пределах ±2 недель от определенной временной точки. Инъекции фульвестранта следует проводить с регулярными интервалами, равными 1 месяцу (28 дней ±3 дня), совмещая с оценочными визитами.

Эффективность оценивают путем объективного исследования опухоли каждые 3 месяца с использованием подходящих способов. Пациентов с пальпируемыми повреждениями мягких тканей исследуют ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем каждые 3 месяца, соответственно. Оценки опухоли должны осуществляться в пределах ±2 недель от установленных дат визитов и их следует повтор