Способ получения (-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)- пиперидина и промежуточные вещества

Способ получения (-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)- пиперидина и промежуточные вещества

Иллюстрации

Показать все

Реферат

(-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)пиперидин формулы (II) является центральным структурным элементом в синтезе флавопиридола формулы (I) (HMR 1275 или L 86-8275), первого ингибитора циклинзависимой протеинкиназы (см., например, Sedlacek Hans-Harald; Czech Joerg; Naik Ramachandra; Kaur Gurmeet; Worland Peter; Losiewicz Michael; Parker Bernard; Carlson Bradley; Smith Adaline и др., "Flavopiridol (L 86-8275; NSC 649890) a new kinase inhibitor for tumor therapy", Int. J. Oncol., 9 (6), 1143-1168 [1996], или Czech Joerg; Hoffmann Dieter; Naik Ramachandra; Sedlacek Hans-Harald, "Antitumoral activity of flavone L 86-8275", Int. J. Oncol., 6(1), 31-36 [1995]).

Известный до сих пор, описанный в европейских патентах ЕР-В-0241003 и ЕР-В-0366061 способ получения соединения формулы (II) требует больших затрат времени и включает реакции (гидроборирование, окисление по Сверну, восстановление с помощью боргидрида натрия), которыми трудно управлять в промышленном масштабе.

Неожиданно авторами найден значительно более простой способ получения, который представлен на схеме 1.

Схема 1:

Способ получения (-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-пиперидина формулы (II):

отличающийся тем, что

a₁) 1-метилпиперидин-4-он формулы (III):

известными способами переводят в гидробромид; или

а₂) 1-метилпиперидин-4-он формулы (III) непосредственно перед последующим бромированием переводят в гидробромид путем введения 1-метилпиперидин-4-она в раствор бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и

б) 1-метилпиперидин-4-он-гидробромид в пригодном растворителе, как, например, уксусная кислота, в температурном интервале от 0 до 30°С вводят во взаимодействие с бромом, получая 3(R,S)-бром-1-метил-4-оксопиперидингидробромид формулы (IV):

в) этот промежуточный продукт формулы (IV) непосредственно путем добавления 0,8-1 эквивалентов 1,3,5-триметоксибензола формулы (V):

к реакционному раствору при температуре от 0 до 30°С превращают в 3(R,S)-бром-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-гидробромид формулы (VI):

и, в случае необходимости, добавляют еще ацетангидрид для удаления образующейся реакционной воды;

г₁) соединение формулы (VI) путем примешивания реакционного раствора в пригодный органический растворитель, как, например, метил-трет.-бутиловый эфир, дихлорметан и т.д., сначала выделяют в виде твердого вещества и затем полученный продукт смешивают с водой и путем перемешивания при температуре 50-100°С, предпочтительно при 60С-80°С, превращают в 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (VII):

или

г₂) реакционную смесь, содержащую соединение формулы (VI), непосредственно, смешивают с водой и путем перемешивания при температуре 50-100°С, предпочтительно при 60-80°С, превращают в 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (VII) и

г₃) полученные по п. г₁), соответственно, г₂) реакционные смеси охлаждают, в случае необходимости разбавляют далее водой и при температуре 0-30°С путем добавления водного раствора щелочи, предпочтительно гидроксида натрия, устанавливают рН>12, причем осаждается 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (VII), полученный сырой продукт отсасывают и, в случае необходимости, для очистки снова обрабатывают водным раствором соляной кислоты, отфильтровывают и, в случае необходимости, экстрагируют не смешивающимся с водой растворителем, как, например, этилацетат, и затем в водной фазе путем добавления водного раствора щелочи, предпочтительно гидроксида натрия, устанавливают рН>12, при этом осаждается 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин формулы (VII), осадившийся продукт, в случае необходимости, для дальнейшей очистки перемешивают с одним или несколькими пригодными органическими растворителями, как, например, ацетон, изопропанол, диизопропиловый эфир, или также смесями этих растворителей; и

д₁) полученный продукт формулы (VII) в пригодном растворителе, как, например, метанол, изопропанол, вода или смесях этих растворителей, каталитически гидрируют с помощью пригодного катализатора, например, палладия-на-угле, родия-на-угле и т.д., получая рацемический 3,4-цис-спирт формулы (VIII):

причем возможно образующийся при восстановлении в небольших количествах 3,4-транс-спирт можно удалять путем кристаллизации из пригодных растворителей, как, например, ацетон; или

д₂) для гидрирования используют легко получающиеся из соединения формулы (VII) сложные эфиры формулы (IXa) или карбонаты формулы (IXb):

где в формуле (IXa) R означает (C₁-C₁₆)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₁₆)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил или карбокси-(C₂-C₆)-алкил и в формуле (IXb) R означает (C₁-C₁₆)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₁₆)-алкил или (C₆-C₁₄)-арил, при этом получают соединения формулы (Ха) или формулы (Xb), из которых можно высвободить соединение формулы (VIII);

e₁) путем расщепления рацемата с помощью пригодных хиральных вспомогательных реагентов из соединения формулы (VIII) получают в виде чистого энантиомера цис-спирт формулы (II); или

е₂) расщепление рацемата проводят с соединениями формулы (Ха) или (Xb):

где в формуле (Ха) R означает (C₁-C₁₆)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₁₆)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил или карбокси-(С₂-С₆)-алкил и в формуле (Xb) R означает (C₁-C₁₆)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₁₆)-алкил или (C₆-C₁₄)-арил, и затем полученные продукты превращают в соединение формулы (II), при этом последовательность реакционных стадий д) и е) может быть также изменена, то есть расщепление рацемата можно осуществлять уже на стадии получения спирта формулы (VII) или полученных из него соединений формулы (IXa) или формулы (IXb).

Сложные эфиры формулы (IXa) или карбонаты формулы (IXb) по аналогии с описанным в литературе способом (Trost и др., JACS, 116, 10320 [1994] пригодны для дерацемизации до получения сложных эфиров в виде чистых энантиомеров. После гидрирования и расщепления сложного эфира получают затем (-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-пиперидин формулы (II).

3(R,S)-бром-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-гидробромид формулы (VI) и 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин формулы (VII) являются ценными промежуточными продуктами при получении (-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-пиперидина формулы (II).

Примеры

Пример 1

Получение 3(R,S)-бром-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2, 3,6-тетрагидро-пиридин-гидробромида формулы (VI).

К 200 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 75,7 мл (0,44 моля) 33%-ного раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и затем при охлаждении льдом и при температуре 20-25°С непрерывно прикапывают 50 г (0,44 моль) 1-метил-пиперидин-4-она формулы (III). К полученной при этом суспензии гидробромида в течение 30 минут при температуре 20-25°С прикапывают 70,4 г (0,44 моля) брома, при этом получают прозрачный желтоватый раствор. Перемешивают дополнительно еще в течение 15 минут при температуре 25°С и затем к реакционному раствору добавляют 67,2 г (0,40 моля) 1,3,5-триметоксибензола формулы (V). После этого дополнительно перемешивают в течение 1 часа при температуре 25°С. Затем приливают 300 мл метил-трет.-бутилового эфира, при этом осаждается маслянистый продукт. Декантируют надосадочную жидкость, снова перемешивают с 300 мл метил-трет.-бутилового эфира и декантируют. Остаток затем перемешивают со 150 мл дихлорметана, при этом продукт выкристаллизовывается. Полученный 3 (R,S)-бром-1-метил-4(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-гидробромид формулы (VI) отсасывают, промывают с помощью 50 мл дихлорметана и высушивают в вакууме.

Выход: 147 г почти бесцветных кристаллов

Температура плавления: 190-192°С

Масс-спектрометрия (ионизация электронным распылением): 342,2 (M+H)⁺

Пример 2

Получение 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (VII)

К 100 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 75,7 мл (0,44 моля) 33%-ного раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и затем при охлаждении льдом и при температуре 20-25°С непрерывно прикапывают 50 г (0,44 моля) 1-метилпиперидин-4-она формулы (III). К полученной при этом суспензии гидробромида в атмосфере азота в течение 30 минут при температуре 20-25°С прикапывают 70,4 г (0,44 моля) брома, при этом получают прозрачный желтоватый раствор. Перемешивают дополнительно еще в течение 60 минут при температуре 25°С и затем к реакционному раствору добавляют 67,2 г (0,40 моля) 1,3,5-триметоксибензола формулы (V). После этого дополнительно перемешивают в течение 1 часа при температуре 25°С. Затем приливают 400 мл волы и смесь кипятят с обратным холодильником в течение трех часов. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют 400 мл воды, затем охлаждают до температуры 10°С и в течение четырех часов при этой температуре к интенсивно перемешиваемой смеси прикапывают в целом 320 мл концентрированного раствора гидроксида натрия (рН после добавления составляет 10,7). При этом осаждается спирт формулы (VII) сначала в слегка мазеобразном состоянии, однако при более продолжительном перемешивании затем становится твердым и хорошо отсасывается. Осадок темно-желтого цвета отсасывают, промывают водой и тщательно высушивают. Сырой продукт затем перемешивают с 80 мл ацетона и высушивают в вакууме.

Выход: 55 г светло-желтых кристаллов

Температура плавления: 125-127°С

Масс-спектрометрия (химическая ионизация): 280,3 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (гексадейтеродиметилсульфоксид) δ (м.д.): 6,15 (с, 2Н); 5,65 (дд, 1Н); 4,20 (м, 1Н); 3,80 (с, 3Н); 3,75 (с, 6Н); 3,31 (дд, 1Н); 2,89 (м, 1Н); 2,84 (дд, 1Н); 2,71 (д, 1Н); 2,57 (дд, 1Н); 2,24 (с, 3Н).

Пример 3

Получение 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (VII)

К 100 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 75,7 мл (0,44 моля) 33%-ного раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и затем при охлаждении льдом и при температуре 20-25°С непрерывно прикапывают 50 г (0,44 моля) 1-метилпиперидин-4-она формулы (III). К полученной при этом суспензии гидробромида в атмосфере азота в течение 30 минут при температуре 20-25°С прикапывают 70,4 г (0,44 моля) брома, при этом получают прозрачный желтоватый раствор. Перемешивают дополнительно еще в течение 60 минут при температуре 25°С и затем к реакционному раствору добавляют 67,2 г (0,40 моль) 1,3,5-триметоксибензола формулы (V). Спустя 15 минут при охлаждении добавляют еще 40,8 г (0,4 моля) ацетангидрида и дополнительно перемешивают в течение 1 часа при температуре 25°С. Затем приливают 750 мл воды и смесь нагревают при температуре 80°С в течение 9,5 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до температуры 5-10°С и путем прикапывания 200 мл концентрированного раствора гидроксида натрия в течение 30 минут устанавливают рН 5,5. При этом осаждается непрореагировавший 1,3,5-триметоксибензол. Суспензию отфильтровывают и с помощью следующих 200 мл концентрированного раствора гидроксида натрия при температуре 5-10°С в фильтрате устанавливают рН 14. При этом осаждается спирт формулы (VII) сначала в слегка мазеобразном состоянии, однако при более продолжительном перемешивании затем становится твердым и хорошо отсасывается. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем осадок светло-желтого цвета отсасывают, промывают примерно 300 мл воды вплоть до нейтральной реакции и тщательно высушивают. Выход сырого продукта: 87/2 г светло-желтых кристаллов. Сырой продукт затем перемешивают со 100 мл ацетона, отсасывают и высушивают в вакууме.

Выход: 73 г кристаллов слабо-желтого цвета

Температура плавления: 125-127°С

Масс-спектрометрия (химическая ионизация): 280,3 (М+Н)⁺

Пример 4

Получение рацемического 3,4-цис-спирта формулы (VIII)

3,5 г (12,5 ммоля) 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (VII) растворяют в 100 мл метанола и смешивают с 0,35 г катализатора (5%-ный палладий-на-угле, предварительно промытый метанолом) и гидрируют в автоклаве Büchi в течение 15 часов при температуре 50°С и давлении водорода 50 бар. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме в роторном испарителе и остаток перемешивают с 4 мл ацетона. Полученный продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме.

Выход: 2,7 г бесцветных кристаллов

Температура плавления: 131-132°С

Масс-спектрометрия (химическая ионизация): 282,3 (М+Н)⁺

Пример 5

Получение рацемического 3,4-цис-спирта формулы (VIII)

10,0 г (35,8 ммоля) 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (VII) растворяют в 100 мл метанола и смешивают с 1,5 г катализатора (5%-ный палладий-на-угле, предварительно промытый метанолом) и гидрируют в автоклаве Büchi в течение 39 часов при температуре 50°С и давлении водорода 50 бар. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме в роторном испарителе и остаток перемешивают с 20 мл ацетона. Полученный продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме.

Выход: 9,2 г бесцветных кристаллов

Температура плавления: 131-132°С

Масс-спектрометрия (химическая ионизация): 282/3 (М+Н)⁺

Пример 6

Получение 3(R,S)-ацетокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (IXa) [R=метил]

2,79 г (10 ммолей) 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (VII) растворяют в 15 мл ацетангидрида и перемешивают в течение четырех часов при температуре с 100°С. Раствор затем выпаривают в вакууме в роторном испарителе и остаток растворяют в 10 мл воды, с помощью раствора гидроксида натрия устанавливают рН>12 и экстрагируют два раза по 20 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают с помощью 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме в роторном испарителе.

Выход: 2,55 г масла

Масс-спектрометрия (ионизация электронным распылением): 322,2 (M+Н)⁺

Пример 7

Получение 3(R,S)-метилоксикарбонилокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (IXb) [R=метил]

8,37 г (30 ммолей) 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (VII) растворяют в 83,7 мл тетрагидрофурана и смешивают с 12,4 мл (90 ммолями) триэтиламина. Охлаждают до температуры 5°С, в течение 15 минут прикапывают 2,55 мл (33 ммоля) метилового эфира хлормуравьиной кислоты и дополнительно перемешивают еще в течение трех часов при температуре 5-10°С. Так как контроль с помощью тонкослойной хроматографии показывает еще наличие исходного вещества, добавляют далее 1,0 мл (12,9 ммоля) метилового эфира хлормуравьиной кислоты и еще раз дополнительно перемешивают в течение 1 часа. Затем добавляют 50 мл воды и экстрагируют два раза по 50 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают с помощью 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия, потом сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме в роторном испарителе.

Выход: 8,7 г масла, которое отверждается со временем

Масс-спектрометрия (ионизация электронным распылением): 338,2 (M+Н)⁺

Пример 8

Получение рацемического сложного цис-эфира формулы (Ха)[R=метил]

15,33 г соли толуолсульфокислоты 3(R,S)-ацетокси-1-метил-4- (2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина формулы (IXa) [R=метил] растворяют в 153 мл метанола, фильтруют через активированный уголь и фильтрат смешивают с 1,53 г катализатора (5%-ный родий-на-угле) и гидрируют в автоклаве Büchi в течение 24-х часов при температуре 50°С и давлении водорода 18 бар. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме в роторном испарителе. Остаток растворяют в 50 мл воды и с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия устанавливают рН >12. Спустя непродолжительное время осаждается основание. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме.

Выход: 8,5 г бесцветных кристаллов

Температура плавления: 115-117°С

Масс-спектрометрия (химическая ионизация): 324,2 (M+H)⁺

Пример 9

Получение рацемического 3,4-цис-спирта формулы (VIII) из соединения формулы (Ха) [R=метил]

1,61 г (5 ммоля) рацемического сложного цис-эфира формулы (Ха) [R-метил] в 20 мл метанола и в присутствии 5 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем метанол удаляют в вакууме, остаток смешивают с 10 мл воды и с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия устанавливают рН >12. При этом продукт осаждается. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме.

Выход: 1,1 г бесцветных кристаллов

Температура плавления: 131-132°С

Масс-спектрометрия (химическая ионизация): 282,4 (М+Н)⁺

Пример 10

Расщепление (±)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-три-метоксифенил)-пиперидина

Рацемическое цис-3-гидрокси-соединение (90 г) растворяют в метаноле (300 мл), вводят во взаимодействие с (-)-дибензоилвинной кислотой (126,4 г) в метаноле (200 мл) и нагревают до кипения. Затем медленно добавляют простой диизопропиловый эфир (примерно 500 мл) и полученный прозрачный раствор оставляют охлаждаться. При этом медленно выкристаллизовывается тартратная соль, которую отфильтровывают и пять раз перекристаллизовывают из смеси метанол/простой диизопропиловый эфир, [α]²⁰ _d=+48,3° (МеОН). Тартратную соль (43 г) суспендируют в 200 мл воды, вводят во взаимодействие с соляной кислотой (2н, 100 мл) и перемешивают. Реакционную смесь экстрагируют эфиром уксусной кислоты 5 раз, используя каждый раз по 100 мл эфира. Винную кислоту извлекают из выделенного эфирного экстракта. Водный слой обрабатывают карбонатом натрия до щелочной области рН и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, при этом получают 17,7 г (+)-3-гидроксисоединения с точкой плавления 109-111°C, [α]²⁰ _d=+53,81° (МеОН).

Фильтраты перед кристаллизацией тартратной соли концентрируют и снова получают свободные основания, как описано выше. Растворяют свободное основание (20 г) в метаноле (110 мл), вводят во взаимодействие с (+)-дибензоилвинной кислоты (29 г), и раствор нагревают до кипения. Затем медленно добавляют простой диизопропиловый эфир (110 мл). При выдерживании при комнатной температуре выкристаллизовывается тартрат, который отфильтровывают и трижды перекристаллизовывают из смеси метанол, простой диизопропиловый эфир. Выход составляет 20,2 г, [а]²⁰ _d = -49° (МеОН). Свободное основание выделяют, как описано выше, выход составляет 8,2 г, точка плавления 109-111°С, [α]²⁰ _d=-54,13° (МеОН).

1. Способ получения (-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-пиперидина формулы (II)

отличающийся тем, что а₂) 1-метилпиперидин-4-он формулы (III)

непосредственно перед последующим бромированием переводят в гидробромид путем введения 1-метилпиперидин-4-она в раствор бромоводорода в ледяной уксусной кислоте; и

б) 1-метилпиперидин-4-он-гидробромид в пригодном растворителе в температурном интервале от 0 до 30°С вводят во взаимодействие с бромом с получением 3(R,S)-бром-1-метил-4-оксо-пиперидин-гидробромида формулы (IV)

в) промежуточный продукт формулы (IV) непосредственно подвергают взаимодействию с 0,8-1 эквивалентом 1,3,5-триметоксибензола формулы (V)

путем его добавления в реакционный раствор при температуре от 0 до 30°С с получением 3(R,S)-бром-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-гидробромида формулы (VI)

и, в случае необходимости, добавляют ацетангидрид для удаления образующейся реакционной воды;

г₁) соединение формулы (VI) путем примешивания реакционного раствора в пригодный органический растворитель сначала выделяют в виде твердого вещества и затем полученный продукт смешивают с водой и путем перемешивания при температуре 50-100°С превращают в 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (VII)

или

г₂) реакционную смесь, содержащую соединение формулы (VI), непосредственно смешивают с водой и путем перемешивания при температуре 50-100°С превращают в 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (VII) и

г₃) полученные по г₁) или г₂) реакционные смеси охлаждают, в случае необходимости разбавляют далее водой и при температуре 0-30°С путем добавления водного раствора щелочи устанавливают рН>12, при этом осаждается 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (VII), полученный сырой продукт отсасывают и, в случае необходимости, для очистки снова обрабатывают водной соляной кислотой, отфильтровывают и, в случае необходимости, экстрагируют не смешивающимся с водой растворителем и затем в водной фазе путем добавления водного раствора щелочи устанавливают рН>12, при этом осаждается 3(R,S)-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (VII), осадившийся продукт, в случае необходимости, для дальнейшей очистки перемешивают с одним или несколькими пригодными органическими растворителями или также со смесями этих растворителей;

д₁) полученный продукт формулы (VII) в пригодном растворителе или смесях этих растворителей каталитически гидрируют с помощью пригодного катализатора до получения рацемического 3,4-цис-спирта формулы (VIII)

при этом возможно образующийся при восстановлении в небольших количествах 3,4-транс-спирт можно удалять путем кристаллизации из пригодных растворителей; или

д₂) для гидрирования используют легко получающиеся из соединения формулы (VII) сложные эфиры формулы (IXa) или карбонаты формулы (IXb)

где в формуле (IXa) R означает (С₁-С₁₆)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₁₆)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил или карбокси-(С₂-С₆)-алкил и в формуле (IXb) R означает (С₁-С₁₆)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₁₆)-алкил или (С₆-С₁₄)-арил,

при этом получают соединения формулы (Ха) или формулы (Xb), из которых можно высвободить соединение формулы (VIII);

e₁) путем расщепления рацемата с помощью пригодных хиральных вспомогательных реагентов из соединения формулы (VIII) получают в виде чистого энантиомера цис-спирт формулы (II);

или

е₂) расщепление рацемата проводят с соединениями формул (Ха) или (Xb)

причем в формуле (Ха) R означает (С₁-С₁₆)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₁₆)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил или карбокси-(С₂-С₆)-алкил и в формуле (Xb) R означает (С₁-С₁₆)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₁₆)-алкил или (С₆-С₁₄)-арил,

и затем полученные продукты превращают в соединение формулы (II), при этом последовательность реакционных стадий д) и е) может быть также изменена, то есть расщепление рацемата можно осуществлять уже на стадии получения спирта формулы (VII) или полученных из него соединений формулы (IXa) или формулы (IXb).

2. 3(R,S)-Бром-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридин-гидробромид формулы (VI).

3. 3(R,S)-Гидрокси-1 -метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (VII).