Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv

Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к производным пиперидина, применимым в качестве селективных антагонистов CCR5, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения с помощью этих соединений. Настоящее изобретение также относится к использованию комбинации антагониста CCR5, соответствующего настоящему изобретению, и одного или большего количества противовирусных или других агентов, используемых для лечения инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Настоящее изобретение также относится к использованию антагониста CCR5, соответствующего настоящему изобретению, в чистом виде или в комбинации с другим агентом, при лечении отторжения трансплантанта цельного органа, болезни "трансплантант против хозяина", артрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, псориаза, астмы, аллергических заболеваний и рассеянного склероза.

Несомненным является глобальный кризис здравоохранения, вызванный ВИЧ, возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), и, хотя последние достижения лекарственной терапии привели к успеху в замедлении прогрессирования СПИД, все еще сохраняется необходимость в более безопасном, более эффективном, менее дорогостоящем способе борьбы с этим вирусом.

Сообщали, что ген CCR5 играет роль в сопротивлении инфицированию ВИЧ. Инфицирование ВИЧ начинается с присоединения вируса к мембране клетки-мишени путем взаимодействия с клеточным рецептором CD4 и молекулой корецептора хемокина и продолжается путем репликации и диссеминирования инфицированных клеток в крови и других тканях. Имеются различные хемокиновые рецепторы, но для макрофагового тропического ВИЧ, предположительно основного патогенного штамма, который реплицируется in vivo на ранних стадиях инфицирования, главным хемокиновым рецептором, необходимым для вхождения ВИЧ в клетку, является CCR5. Поэтому создание помех взаимодействию между вирусным рецептором CCR5 и ВИЧ может заблокировать вхождение ВИЧ в клетку. Настоящее изобретение относится к небольшим молекулам, которые являются антагонистами CCR5.

Сообщали, что рецепторы CCR5 опосредуют перенос клеток при воспалительных заболеваниях, таких как артрит, ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз, астма и аллергические заболевания, и предполагается, что ингибиторы таких рецепторов применимы для использования при лечении таких заболеваний, а также при лечении других воспалительных заболеваний и патологических состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, отторжение трансплантанта цельного органа и болезнь "трансплантант против хозяина".

Родственные производные пиперидина, являющиеся антагонистами мускарина, применимые для лечения нарушений познавательной способности, таких как болезнь Альцгеймера, раскрыты в патентах США 5883096, 6037352, 5889006, 5952349 и 5977138.

A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9: 187-203 (1998), раскрыли применяющиеся в настоящее время способы клинического лечения ВИЧ-1-инфекций у людей, включающие комбинации хотя бы трех лекарственных препаратов, или так называемую высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААВТ); ВААВТ включает различные комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП). Для восприимчивых, не употребляющих наркотиков пациентов ВААВТ эффективно уменьшает смертность и перерастание ВИЧ-1 в СПИД. Однако эти полилекарственные способы лечения не приводят к уничтожению ВИЧ-1, а длительное лечение обычно приводит к возникновению полилекарственной резистентности. Поэтому приоритетной остается задача разработки новых способов лекарственного лечения, обеспечивающих более эффективное воздействие на ВИЧ-1.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению ВИЧ-инфекции, включающему назначение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества антагониста CCR5, описываемого структурной формулой I:

или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли,

где Х означает -C(R¹³)₂, -C(R¹³)(R¹⁹)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((С₁-С₆)-алкил)-,

или

*alkyl - алкил

R означает R⁶-фенил, R⁶-пиридил, R⁶-тиофенил или R⁶-нафтил;

R¹ означает водород, C₁-С₆-алкил или С₂-С₆-алкенил;

R² означает R⁷-, R⁸-, R⁹-фенил; R⁷-, R⁸-, R⁹-замещенный 6-членный гетероарил;

R⁷-, R⁸-, R⁹-замещенный 6-членный гетероарил-N-оксид; R¹⁰-, R¹¹-замещенный 5-членный гетероарил; нафтил; флуоренил; дифенилметил

или

R³ означает R⁶-фенил, R⁶-гетероарил или R⁶-нафтил;

R⁴ означает водород, C₁-С₆-алкил, фтор-С₁-С₆-алкил, циклопропилметил, -СН₂СН₂OH, -СН₂СН₂-O-(С₁-С₆)-алкил, -СН₂С(O)-O-(С₁-С₆)-алкил, -СН₂С(O)NH₂, -СН₂С(O)-NH-(С₁-С₆)-алкил или -СН₂С(O)-N-((С₁-С₆)-алкил)₂;

R⁵ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил;

R⁶ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксил, -CF₃, CF₃О-, СН₃С(О)-, -CN, СН₃SO₂-, CF₃SO₂-, R¹⁴-фенил, R¹⁴-бензил, СН₃С(=NOCH₃)-, СН₃С(=NOCH₂СН₃)-,

-NH₂, -NHCOCF₃, -NHCONH-(C₁-C₆-алкил), -NHCO-(С₁-С₆-алкил), -NHSO₂-(C₁-С₆-алкил), 5-членный гетероарил и

где Х означает -O-, -NH- или -N(СН₃)-;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, галоген, -NR²⁰R²¹, -ОН, -CF₃, -ОСН₃, -O-ацил и -OCF₃;

R⁹ означает R⁷, водород, фенил, -NO₂, -CN, -CH₂F, -CHF₂, -CHO, -CH=NOR²⁰, пиридил, пиридил-N-оксид, пиримидинил, пиразинил, -N(R²⁰)CONR²¹R²², -NHCONH-(хлор-(C₁-C₆)-алкил), -NHCONH-((С₃-С₁₀)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил), -NHCO-(С₁-С₆)-алкил, -NHCOCF₃, -NHSO₂N-((С₁-С₆)-алкил)₂, -NHSO₂-(C₁-C₆)-алкил, -N(SO₂CF₃)₂, -NHCO₂-(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, -SR²³, -SOR²³, -SO₂R²³, -SO₂NH-(C₁-C₆)-алкил, -OSO₂(С₁-С₆)-алкил, -OSO₂CF₃, гидрокси-(С₁-С₆)-алкил), -CONR²⁰R²¹, -CON(CH₂CH₂-O-CH₃)₂, -OCONH(С₁-С₆)-алкил, -CO₂R²⁰, -Si(СН₃)₃ или -В(ОС(СН₃)₂)₂;

R¹⁰ означает (С₁-С₆)-алкил, -NH₂ или R¹²-фенил;

R¹² означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, (С₁-С₆)-алкил, -CF₃, -CO₂R²⁰, -CN, (С₁-С₆)-алкоксил и галоген;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород и C₁-С₆-алкил;

R¹⁷, R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород и C₁-С₆-алкил, или R¹⁷, R¹⁸ совместно представляют собой С₂-С₅-алкиленовую группу и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирановое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода;

R¹⁹ означает R⁶-фенил, R⁶-гетероарил, R⁶-нафтил, С₃-С₁₀-циклоалкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил;

R²⁰, R²¹ и R²² независимо выбраны из группы, включающей Н и С₁-С₆-алкил, и

R²³ означает С₁-С₆-алкил или фенил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R означает R⁶-фенил, в особенности, если R⁶ является единственным заместителем, и в особенности, если заместитель R⁶ находится в 4-положении. Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ означают водород иди метил, в особенности водород. Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых Х означает -CHOR³, -C(R¹³)(R¹⁹)- или -C(=NOR⁴)-; предпочтительно, если R³ означает пиридил, в особенности 2-пиридил, предпочтительно, если R⁴ означает (С₁-С₆)-алкил, в особенности метил, этил или изопропил, предпочтительно, если R¹³ означает водород и предпочтительно, если R¹⁹ означает R⁶-фенил. Для соединений формулы I предпочтительно, если R¹ означает (С₁-С₆)-алкил, в особенности метил.

Для соединений формулы I предпочтительно, если R² означает R⁷-, R⁸-, R⁹-фенил, R⁷-, R⁸-, R⁹-пиридил или его N-оксид или R⁷-, R⁸-, R⁹-пиримидил. Если R² означает пиридил, то предпочтительно, чтобы он представлял собой 3- или 4-пиридил, а если он означает пиримидил, то предпочтительно, чтобы он представлял собой 5-пиримидил. Предпочтительно, чтобы заместители R⁷ и R⁸ были присоединены к циклическим атомам углерода, соседним с атомом углерода, соединяющим цикл с остальной частью молекулы, а заместитель R⁹ может быть присоединен к любому из остальных незамещенных циклических атомов углерода, например, как это показано на следующих структурах:

и

Предпочтительными заместителями R⁷ и R⁸ являются (С₁-С₆)-алкил, в особенности метил, галоген, в особенности хлор, и -NH₂-. Предпочтительным заместителем R⁹ и R⁸ является водород.

Также заявлены в качестве новых соединения, являющиеся антагонистами CCR5, описываемые структурной формулой II:

или приемлемые с фармацевтической точки зрения соли,

где (1) X^a означает -C(R¹³)₂-, -C(R¹³)(R¹⁹)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((С₁-С₆)-алкил)-,

или

*alkyl - алкил

R^a означает R^6a-фенил, R^6a -пиридил, R^6a-тиофенил или R⁶-нафтил;

R¹ означает водород, C₁-С₆-алкил или С₂-С₆-алкенил;

R² означает R⁷-, R⁸-, R⁹-фенил; R⁷-, R⁸-, R⁹-замещенный 6-членный гетероарил; R⁷-, R⁸-, R⁹-замещенный 6-членный гетероарил-N-оксид; R¹⁰-, R¹¹-замещенный 5-членный гетероарил; нафтил; флуоренил; дифенилметил

или

R³ означает R¹⁰-фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил или тиазолил;

R⁴ означает водород, C₁-С₆-алкил, фтор-С₁-С₆-алкил, циклопропилметил, -СН₂СН₂OH, -СН₂СН₂-O-(С₁-С₆)-алкил, -СН₂С(O)-O-(С₁-С₆)-алкил, -CH₂C(O)NH₂, -СН₂С(O)-NH-(С₁-С₆)-алкил или -СН₂С(O)-N((С₁-С₆)-алкил)₂;

R⁵ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил;

R^6a означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, -CF₃, CF₃О-, СН₃С(О)-, -CN, CF₃SO₂-, R¹²-фенил, -NHCOCF₃, 5-членный гетероарил и

где X означает -O-, -NH- или -N(СН₃)-;

R⁶ независимо выбран из группы, включающей R^6a и СН₃SO₂-;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей (С₁-С₆)-алкил, галоген, -NR²⁰R²¹, -ОН, -CF₃, -ОСН₃, -O-ацил и -OCF₃;

R⁹ означает R⁷, водород, фенил, -NO₂, -CN, -CH₂F, -CHF₂, -СНО, -CH=NOR²⁰, пиридил, пиридил-N-оксид, пиримидинил, пиразинил, -N(R²⁰)CONR²¹R²², -NHCONH-(хлор-(С₁-C₆)-алкил), -NHCONH-((C₃-C₁₀)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил), -NHCO-(С₁-C₆)-алкил, -NHCOCF₃, -NHSO₂N-((С₁-C₆)-алкил)₂, -NHSO₂-(С₁-С₆)-алкил, -N(SO₂CF₃)₂, -NHCO₂-(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, -SR²³, -SOR²³, -SO₂R²³, -SO₂NH-(С₁-С₆)-алкил, -OSO₂-(С₁-С₆)-алкил, -OSO₂CF₃, гидрокси-(С₁-С₆)-алкил), -CONR²⁰R²¹, -CON-(СН₂СН₂-O-СН₃)₂, -OCONH-(С₁-С₆)-алкил, -CO₂R²⁰, -Si(СН₃)₃ или -В(ОС(СН₃)₂)₂;

R¹⁰ означает (С₁-С₆)-алкил, -NH₂ или R¹²-фенил;

R¹² означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, (С₁-С₆)-алкил, -CF₃, -CO₂R²⁰, -CN, (С₁-С₆)-алкоксил и галоген;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил;

R¹⁷, R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород и С₁-С₆-алкил, или R¹⁷, R¹⁸ совместно представляют собой С₂-С₅-алкиленовую группу и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирановое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода;

R¹⁹ означает R⁶-фенил, R⁶-гетероарил, R⁶-нафтил, C₃-С₁₀-циклоалкил, (C₃-С₁₀)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил;

R²⁰, R²¹ и R²² независимо выбраны из группы, включающей Н и С₁-С₆-алкил, и

R²³ означает С₁-С₆-алкил или фенил; или

(2) X² означает -C(R¹³)(R¹⁹)-, -С(O)-, -O-, -NH-, -N((C₁-C₆)-алкил)-,

или

*alkyl - алкил

R^а означает R^6b-фенил, R^6b-пиридил или R^6b-тиофенил;

R^4a означает фтор-С₁-С₆-алкил, циклопропилметил, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂-O-(С₁-С₆)-алкил, -СН₂С(O)-O-(С₁-С₆)-алкил, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)-NH-(C₁-C₆)-алкил или -CH₂C(O)-N((C₁-C₆)-алкил)₂;

R^6b означает СН₃SO₂- и

R¹, R², R³, R⁵, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁹ являются такими, как определено в (1).

Предпочтительными являются соединения формулы II(1), в которых R^a означает R^6a-фенил в особенности, если R^6a является единственным заместителем, и в особенности, если заместитель R^6a находится в 4-положении. Также предпочтительными являются соединения формулы II(1), в которых X^a означает -CHOR³, -C(R¹³)(R¹⁹) или -C(=NOR⁴)-; предпочтительно, если R³ означает пиридил, в особенности 2-пиридил, предпочтительно, если R⁴ означает (С₁-С₆)-алкил, в особенности метил, этил или изопропил, предпочтительно, если R¹³ означает водород и предпочтительно, если R¹⁹ означает R⁶-фенил. Для соединений формулы II(1) предпочтительно, если R¹ означает (С₁-С₆)-алкил, в особенности метил. Для соединений формулы II(1) также предпочтительно, если R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ означают водород.

Предпочтительными являются соединения формулы II(2), в которых R^a означает R^6b-фенил в особенности, если R^6a является единственным заместителем, и в особенности, если заместитель R^6b находится в 4-положении. Также предпочтительными являются соединения формулы II(2), в которых Xa означает -CHOR³, -С(R¹³)(R¹⁹) или -С(=NOR^4a)-; предпочтительно, если R³ означает пиридил, в особенности 2-пиридил, предпочтительно, если R^4a означает циклопропилметил или трифторэтил, предпочтительно, если R¹³ означает водород и предпочтительно, если R¹⁹ означает R^6-фенил. Для соединений формулы II(2) предпочтительно, если R¹ означает (С₁-С₆)-алкил, в особенности метил. Для соединений формулы II(2) также предпочтительно, если R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ означают водород.

Для соединений формулы II(1) и (2) предпочтительно, если R² означает R⁷-, R⁸-, R⁹-фенил, R⁷-, R⁸-, R⁹-пиридил или его N-оксид или R⁷-, R⁸-, R⁹-пиримидил. Если R² означает пиридил, то предпочтительно, чтобы он представлял собой 3- или 4-пиридил, а если он означает пиримидил, то предпочтительно, чтобы он представлял собой 5-пиримидил. Предпочтительно, чтобы заместители R⁷ и R⁸ были присоединены к циклическим атомам углерода, соседним с атомом углерода, соединяющим цикл с остальной частью молекулы, а заместитель R⁹ может быть присоединен к любому из остальных незамещенных циклических атомов углерода, как это показано выше для соединений формулы I. Предпочтительными заместителями R⁷ и R⁸ для соединений формулы II являются (С₁-С₆)-алкил, в особенности метил, галоген, в особенности хлор, и -NH₂; предпочтительным заместителем R⁹ является водород.

Другим воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции, включающая эффективное количество антагониста CCR5 формулы II в сочетании с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем. Другим воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения отторжения трансплантанта цельного органа, болезни "трансплантант против хозяина", артрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, псориаза, астмы, аллергических заболеваний и рассеянного склероза, содержащая эффективное количество антагониста CCR5 формулы II в сочетании с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий назначение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества антагониста CCR5 формулы II. Другим воплощением настоящего изобретения является способ лечения отторжения трансплантата цельного органа, болезни "трансплантант против хозяина", артрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, псориаза, астмы, аллергических заболеваний и рассеянного склероза, включающий назначение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения-антагониста CCR5 формулы I или II.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является использование антагониста CCR5 формулы I или II, соответствующего настоящему изобретению, в комбинации с одним или большим количеством противовирусных или других препаратов, применимых для лечения инфицирования вирусом иммунодефицита человека при лечении СПИД. Еще одним воплощением настоящего изобретения является использование антагониста CCR5 формулы I или II, соответствующего настоящему изобретению, в комбинации с одним или большим количеством агентов, применимых для лечения отторжения трансплантанта цельного органа, болезни "трансплантант против хозяина", воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита и рассеянного склероза. CCR5 и противовирусные и другие агенты, которые являются компонентами комбинации, можно назначать в единой дозировочной форме или их можно назначать по отдельности; предполагается возможность использования набора, включающего отдельные дозировочные формы активных веществ.

Подробное описание изобретения

Если не указано иного, то в настоящем изобретении следующие термины используются в соответствии с приведенными ниже описаниями.

Алкил (включая алкильные фрагменты алкоксильной, алкиламинной и диалкиламинной групп) представляет собой линейные и разветвленные углеродные цепи и содержит от одного до шести атомов углерода.

Алкенил представляет собой С₂-С₆-углеродные цепи, содержащие одну или две ненасыщенные связи, при условии, что две ненасыщенные связи не находятся рядом друг с другом.

Замещенный фенил означает, что фенильная группа может быть замещена в любом доступном положении фенильного кольца.

Ацил означает радикал карбоновой кислоты, обладающий формулой алкил-С(О)-, арил-С(О)-, арилалкил-С(О)-, (С₃-С₇)-циклоалкил-С(O)-, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил-С(О)- и гетероарил-С(О)-, где алкил и гетероарил являются такими, как это определено в настоящем изобретении; арил означает R¹²-фенил или R¹²-нафтил и арилалкил означает арил-(С₁-С₆)-алкил, где арил является таким, как это определено выше.

Гетероарил представляет собой циклические ароматические группы, содержащие 5 или 6 атомов, или бициклические группы, содержащие от 11 до 12 атомов, включающие 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, S и N, причем указанный гетероатом (гетероатомы) входят в структуру карбоциклического кольца и обладают количеством делокализованных пи-электродов, достаточным для придания ароматического характера, при условии, что кольца не содержат соседних атомов кислорода и/или серы. В случае 6-членных гетероарильных циклов атомы углерода могут содержать замещающие группы R⁷, R⁸ или R⁹. По атомам азота могут образовываться N-оксиды. Предполагается, что могут использоваться все региоизомеры, например 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил. Типичными 6-членными гетероарильными группами являются пиридильная, пиримидильная, пиразинильная, пиридазинильная и их N-оксиды. В случае 5-членных гетероарильных циклов атомы углерода могут содержать замещающие группы R¹⁰ и R¹¹. Типичными 5-членными гетероарильными группами являются фурильная, тиенильная, пирролильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиразолильная и изоксазолильная. 5-Членные циклы с одним гетероатомом могут соединяться по 2- или 3-положениям; предпочтительно, чтобы 5-членные циклы с двумя гетероатомами соединялись по 4-положению. Типичные бициклические группы представляют собой сконденсированные с бензольным кольцом циклические системы, образовавшиеся из указанных выше гетероарильных групп, например хинолильная, фталазинильная, хиназолинильная, бензофуранильная, бензотиенильная и индолильная.

Предпочтительные положения замещения для 6-членных гетероарильных циклов, представляющих собой заместители R², описаны выше. Если R² представляет собой 5-членную гетероарильную группу, то предпочтительно, чтобы заместители R¹⁰ и R¹¹ были присоединены к циклическим атомам углерода, соседним с атомом углерода, соединяющим цикл с остальной частью молекулы, и предпочтительно, чтобы заместитель R¹¹ означал алкил; однако, если рядом с атомом углерода, соединяющим цикл с остальной частью молекулы (например, как в 2-пирролильном фрагменте), находится гетероатом, то предпочтительно, чтобы R¹⁰ был присоединен к атому углерода, соседнему с атомом углерода, соединяющему цикл с остальной частью молекулы.

Галогены означают фтор, хлор, бром и иод.

Фтор-(С₁-С₆)-алкил означает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую в качестве заместителей от 1 до 5 атомов фтора, которые могут быть присоединены к одному и тому же или к разным атомам углерода, например -СН₂F, -CHF₂, -CF₃, F₃ССН₂- и -CF₂CF₃.

Эффективным с терапевтической точки зрения количества антагониста CCR5 является количество, достаточное для понижения уровня ВИЧ-1-РНК в плазме.

Одно или большее количество, предпочтительно от одного до четырех, противовирусных агентов, пригодных для использования в анти-ВИЧ-1 терапии, можно использовать в комбинации с антагонистом CCR5, соответствующим настоящему изобретению. Противовирусный агент или агенты можно сочетать с антагонистом CCR5 в одной дозировочной форме или антагонист CCR5 и противовирусный препарат или препараты можно назначать одновременно или последовательно в виде отдельных дозировочных форм. Противовирусные агенты, которые предполагается использовать в комбинации с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, включают нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы и другие противовирусные лекарственные препараты, перечисленные ниже и не относящиеся к этим классам. В частности, комбинации, известные под названием ВААВТ предполагается использовать в комбинации с антагонистами CCR5, соответствующими настоящему изобретению.

Термин "нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы" (НИОТ) при использовании в настоящем изобретении означает нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги, которые ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, фермента, которые катализирует превращение вирусной геномной РНК ВИЧ-1 в провирусную ДНК ВИЧ-1.

Типичные подходящие НИОТ включают зидовудин (AZT), выпускаемый под торговым названием RETRO VTR компанией Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; диданозин (ddl), выпускаемый под торговым названием VIDEX компанией Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; зальцитабин (ddC), выпускаемый под торговым названием HMD компанией Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; ставудин (d4T), выпускаемый под торговым названием ZERIT компанией Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; ламивудин (ЗТС), выпускаемый под торговым названием EPIVIR компанией Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; абакавир (1592U89), раскрытый в WO 96/30025 и выпускаемый под торговым названием ZIAGEN компанией Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; адефовир дипивоксил [bis(POM)-PMEA], выпускаемый под торговым названием PREVON компанией Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; лобукавир (BMS-180194), нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, раскрытый в ЕР-0358154 и ЕР-0736533 и находящийся в процессе разработки компанией Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, ингибитор обратной транскриптазы (в виде рацемической смеси ВСН-10618 и ВСН-10619), находящийся в процессе разработки компанией Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canada; эмит-рицитабин [(-)-FTC], выпускаемый по лицензии Emory University по выданному Emory Univ. патенту США №5814639 и находящийся в процессе разработки компанией Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (также известный под названием beta-L-D4C и химическим названием бета-L-2',3'-дидезокси-5-фторцитеден), выпускаемый по лицензии Yale University, выданной компании Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, пуриновый нуклеозид, (-)-бета-D-2,6,-диапинопуриндиоксолан, раскрытый в ЕР 0656778, выпускаемый по лицензии Emory University и the University of Georgia, выданной компании Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; лоденосин (FddA), 9-(2,3-дидезокси-2-фтор-b-D-трео-пентофуранозил)-аденин, устойчивый к действию кислот ингибитор обратной транскриптазы на основе пурина, предложенный в NIH (Национальный институт здравоохранения США) и находящийся в процессе разработки компанией U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.

Термин "ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы" (ННИОТ) при использовании в настоящем изобретении означает ненуклеозиды, которые ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Типичные подходящие ННИОТ включают невирапин (BI-RG-587), выпускаемый под торговым названием VIRAMUNE компанией Boehringer Ingelheim, поставщиком для Roxane Laboratories, Columbus, ОН 43216; делавирадин (ВНАР, U-90152), выпускаемый под торговым названием RESCRIPTOR компанией Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; эфавиренц (DMP-266), бензоксазин-2-он, раскрытый в WO 94/03440 и выпускаемый под торговым названием SUSTIVA, выпускаемый компанией DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, фуропиридин-тио-пиримид, находящийся в процессе разработки компанией Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (ранее Shionogi # S-1153); 5-(3,5-дихлорфенил)-тио-4-изопропил-1-(4-пиридил)-метил-1Н-имидазол-2-илметилкарбонат, раскрытый в WO 96/10019 и находящийся в процессе клинической разработки компанией Agouron Pharmaceuticals, inc., LaJolla CA 92037-1020; МКС-442 (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион), раскрытый компанией Mitsubishi Chemical Co. и находящийся в процессе разработки компанией Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707, и (+)-каланолид A (NSC-675451) и В, производные кумарина, раскрытые в выданном NIH патенте США №5489697, лицензия на который выдана компании Med. Chem. Research и который представляет собой назначаемый перорально препарат (+) каланолид А, разработанный совместно с компанией Vita-Invest.

Термин "ингибитор протеазы" (ИП) при использовании в настоящем изобретении означает ингибиторы протеазы ВИЧ-1, фермента, необходимого для протеолитического расщепления предшественников вирусного полипротеина (например, вирусных полипротеинов GAG и GAG Pol), на индивидуальные функциональные протеины, обнаруживаемые при ВИЧ-1-инфекции. К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся соединения, обладающие пептидомиметической структурой, большой молекулярной массой (7600 Да) и значительным пептидным характером, например, CRIXIVAN (выпускаемый компанией Merck), а также непептидные ингибиторы протеазы, например VIRACEPT (выпускаемый компанией Agouron).

Типичные подходящие ИП включают саквинавир (Ro 31-8959), выпускаемый в твердых желатиновых капсулах под торговым названием INVIRASE и в мягких желатиновых капсулах под торговым названием FORTOUASE компанией Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ритонавир (АВТ-538), выпускаемый под торговым названием NORVIR компанией Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; индинавир (МК-639), выпускаемый под торговым названием CRIXIVAN компанией Merck & Co., inc., West Point, PA 19486-0004; нелфинавир (AG-1343), выпускаемый под торговым названием VIRACEPT компанией Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; ампренавир (141W94), торговое название AGENERASE, непептидный ингибитор протеазы, находящийся в процессе разработки компанией Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 и выпускаемый компанией Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC в соответствии с программой расширенного распространения; ласинавир (BMS-234475) выпускаемый компанией Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (первоначально разработанный компанией by Novartis, Basel, Switzerland (CGP-61755); DMP-450, циклическая мочевина, предложенная компанией Dupont и находящаяся в процессе разработки компанией Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, азапептид, находящийся в процессе разработки компанией Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, в качестве ИП 2-го поколения для HIV-1; АВТ-378, находящийся в процессе разработки компанией Abbott, Abbott Park, IL 60064, и AG-1549, активный при пероральном приеме имидазолкарбамат, предложенный компанией Shionogi (Shionogi #S-1153) и находящийся в процессе разработки компанией Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.

Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафусид и Yissum Project No.11607. Гидроксимочевина (Droxia), ингибитор рибонуклеозидтрифосфатредуктазы, фермента, участвующего в активации Т-клеток, предложенный компанией NCI, находится в процессе разработки компанией Bristol-Myers Squibb; при доклинических испытаниях обнаружено, что он оказывает синергетическое воздействие на активность диданосина и исследован совместно со ставудином. IL-2 раскрыт в ЕР-0142268, выданном Ajinomoto, ЕР-0176299, выданном Takeda, и патентах США №№ RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 и 4949314, выданных Chiron, и выпускается под торговым названием PROLEUKIN (алдеслейкин) компанией Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 в виде лиофилизированного порошка для внутривенного вливания и подкожного введения после восстановления влагосодержания и разбавления водой; при подкожном введении предпочтительна доза, равная от примерно 1 до примерно 20 миллионов МЕ/сутки; при подкожном введении более предпочтительна доза, равная примерно 15 миллионам МЕ/сутки. IL-12 раскрыт в WO 96/25171 и выпускается компанией Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 и компанией American Home Products, Madison, NJ 07940; при подкожном введении предпочтительна доза, равная от примерно 0,5 мкг/кг/сут до примерно 10 мкг/кг/сут. Пентафусид (DP-178, Т-20), синтетический пептид, состоящий из 36 аминокислот, раскрытый в патенте США №5464933, выпускаемый по лицензии Duke University, выданной компании Trimeris, которая разрабатывает пентафусид совместно с Duke University; пентафусид действует путем ингибирования слияния HIV-1 с мембранами-мишенями. Пентафусид (3-100 мг/сут) назначают в виде продолженного подкожного вливания или инъекции совместно с эфавиренцем и двумя ИП пациентам-носителям HIV-1, которые не поддаются лечению с помощью трехкомпонентных комбинированных препаратов; предпочтительно назначать 100 мг/сут. Yissum Project No.11607, синтетический протеин на основе протеина HIV-1 Vif, находится в стадии доклинической разработки компанией Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Рибавирин, 1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, выпускает компания ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; его изготовление и рецептура описаны в патенте США №4211771.

При использовании в настоящем изобретении термин "анти-ВИЧ-1 терапия" означает любой анти-ВИЧ-1 лекарственный препарат, который оказался подходящим для лечения ВИЧ-1 инфекций у людей в чистом виде или в качестве части полилекарственных комбинированных препаратов, в особенности трехкомпонентных и четырехкомпонентных комбинированных препаратов ВААВТ. Обычно известные подходящие анти-ВИЧ-1 терапии включают (но не ограничиваются только ими) полилекарственные комбинированные препараты, такие как содержащие (i) хотя бы три анти-ВИЧ-1 препарата, выбранных из группы, включающей два НИОТ, один ИП, второй ИП и один ННИОТ, и (ii) не менее двух анти-ВИЧ-1 препаратов, выбранных из группы, включающей ННИОТ и ИП. Типичные подходящие ВААВТ - полилекарственные комбинированные препараты включают:

(а) трехкомпонентные комбинированные препараты, такие как два НИОТ и один ИП или (b) два НИОТ и один ННИОТ и (с) четырехкомпонентные комбинированные препараты, такие как два НИОТ, один ИП и второй ИП или один ННИОТ. При лечении пациентов, не употребляющих наркотиков, предпочтительно начинать анти-ВИЧ-1 лечение с назначения трехкомпонентных комбинированных препаратов; назначение двух НИОТ и одного ИП предпочтительно, если отсутствует непереносимость ИП. Необходимо согласие пациента на прием лекарственного препарата. Каждые 3-6 месяцев необходимо проверять уровни CD4⁺ и ВИЧ-1-РНК в плазме. При достижении плато вирусной нагрузки можно добавить четвертый лекарственный препарат, например один ИП или один ННИОТ. В приведенной ниже таблице дополнительно описаны типичные препараты.

АНТИ-ВИЧ-1 ПОЛИЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

А. Трехкомпонентные комбинированные препараты

1. Два НИОТ¹ + один ИП²

2. Два НИОТ¹ + один ННИОТ²

В. Четырехкомпонентные комбинированные препараты⁴

Два НИОТ + один ИП + второй ИП или один ННИОТ

С. АЛЬТЕРНАТИВЫ:

Два НИОТ¹

Один НИОТ⁵ + один ИП²

Два ИП⁶ ± один НИОТ⁷ или ННИОТ³

Один ИП² + один НИОТ⁷ + один ННИОТ