2266294 - Новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений

Новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1)

где - одинарная или двойная связь; R¹ - водород; R², R³ - водород или C₁-С₇-алкил; R⁷ и R⁸ - водород или С₁-С₄-алкил; R⁴ и R⁵ - водород или C₁-C₄-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, или -(СН₂)_m-OC(=О)-R⁶, где m - целое число от 1 до 5 и R⁶ - С₁-С₇-алкил или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О; Y - -О-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, где Z - водород, гидрокси или галоген или С₁-С₇-алкил; Q (см. формулу изобретения); его фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам. Также предложены способы получения соединений формулы (1) и их применение для лечения гепатита В или получения предназначенного для этой цели лекарственного средства. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 10 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к ациклическому нуклеозидфосфонатному производному, представленному следующей формулой (1):

в которой

представляет собой одинарную связь или двойную связь,

R¹, R², R³, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, С₁-С₇-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₁-С₅-алкиламино, С₁-С₅-аминоалкил или С₁-С₅-алкокси,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С₁-С₄-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, С₁-С₄-алкокси, фенокси, С₇-С₁₀-фенилалкокси и С₂-С₅-ацилокси, или представляют собой С₁-С₇-ацил, C₆-C₁₂-арил или возможно замещенный карбамоил, или представляют собой -(СН₂)_m-ОС(=O)-R⁶, где m означает целое число от 1 до 12 и R⁶представляет собой С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₇-алкенил, C₁-C₅-алкокси, С₁-С₇-алкиламино, ди(С₁-С₇-алкил)амино, С₃-С₆-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,

Y представляет собой -О-, -S-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, =N-, -SiH(Z)-, или =Si(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси или галоген, или представляет собой С₁-С₇-алкил, С₁-С₅-алкокси, аллил, гидрокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-аминоалкил или фенил,

Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:

где

Х¹, Х², Х³ и Х⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляют собой С₁-С₇-алкил, С₁-С₅-алкокси, аллил, гидрокси-С₁-С₇-алкил, фенил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С₁-С₅-алкокси, или представляют собой С₆-С₁₀-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С₁-С₆-алкилом или С₁-С₄-алкокси, или представляют собой С₆-С₁₂-ариламино, С₁-С₇-алкиламино, ди(С₁-С₇-алкил)амино, С₃-С₆-циклоалкиламино или структуру , где n означает целое число 1 или 2 и Y¹ представляет собой О, СН₂ или N-R (R представляет собой С₁-С₇-алкил или С₆-С₁₂-арил), пригодному в качестве противовирусного агента (в частности, против вируса гепатита В), фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и к способу получения указанных соединений.

Пуриновые или пиримидиновые производные проявляют противораковые и противовирусные активности, и более 10 типов соединений, включая AZT, 3TC и ACV, уже являются коммерческими препаратами. В частности, с тех пор, как ациклические нуклеозидфосфонатные производные продемонстрировали мощное противовирусное действие, цидоповир стал коммерческим препаратом в качестве противовирусного агента, и многие соединения, включая РМЕА и РМРА, в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний. Однако разработанные ранее соединения оказались несовершенными с точки зрения токсичности или фармацевтической активности, и поэтому до сих пор сохраняется потребность в разработке соединения, не проявляющего токсичность, а также обладающего превосходной активностью. Предшествующие исследования, посвященные пуриновым или пиримидиновым производным или ациклическим нуклеозидфосфонатным производным, раскрыты в следующих публикациях: патенты: США 5817647; США 5977061; США 5886179; США 5837871; США 6069249; международная публикация WO99/09031; международная публикация WO96/09307; международная публикация WO95/22330; США 5935946; США 5877166; США 5792756; журналы: International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999), 81-95; Nature 323 (1986), 464; Heterocycles 31 (1990), 1571; J.Med.Chem. 42 (1999), 2064; Pharmacology & Therapeutics 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5 (1994), 57-63; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000), 2687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997), 557-564; Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42 (1999), 2885-2892.

Задачей настоящего изобретения является разработка соединений, обладающих превосходной биологической активностью (фармацевтический эффект), а также имеющих более низкую токсичность, чем существующие коммерческие ациклические нуклеозидфосфонаты или находящиеся на стадии клинических испытаний. В результате исследователями было обнаружено, что указанное выше соединение формулы (1), характеризующееся уникальной химической структурой, обладает мощной фармацевтической активностью, и полученные данные позволили завершить настоящее изобретение.

Поэтому задачей настоящего изобретения является создание соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей или изомеров, пригодного в качестве противовирусного агента.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения соединения формулы (1).

Кроме того, задачей настоящего изобретения является создание промежуточных соединений, которые преимущественно используются для получения соединения формулы (1).

Наилучший способ выполнения изобретения

Соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению, как представлено ниже, представляет собой ациклическое нуклеозидфосфонатное производное, имеющее природную основу, такую как, например, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин или их производные:

в которой

представляет собой одинарную связь или двойную связь,

R¹, R², R³, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, С₁-С₇-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₁-С₅-алкиламино, C₁-C₅-аминоалкил или С₁-С₅-алкокси,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С₁-С₄-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, С₁-С₄-алкокси, фенокси, С₇-С₁₀-фенилалкокси и С₂-С₅-ацилокси, или представляют собой С₁-С₇-ацил, С₆-С₁₂-арил или возможно замещенный карбамоил, или представляют собой -(СН₂)_m-ОС(=O)-R⁶, где m означает целое число от 1 до 12 и R⁶представляет собой С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₇-алкенил, С₁-С₅-алкокси, С₁-С₇-алкиламино, ди(С₁-С₇-алкил)амино, С₃-С₆-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,

Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:

где

Х¹, Х², Х³ и Х⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляют собой С₁-С₇-алкил, С₁-С₅-алкокси, аллил, гидрокси-С₁-С₇-алкил, фенил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С₁-С₅-алкокси, или представляют собой С₆-С₁₀-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С₁-С₆-алкилом или С₁-С₄-алкокси, или представляют собой С₆-С₁₂-ариламино, С₁-С₇-алкиламино, ди(С₁-С₇-алкил)амино, С₃-С₆-циклоалкиламино или структуру , где n означает целое число 1 или 2, и Y¹ представляет собой О, СН₂ или N-R (R представляет собой С₁-С₇-алкил или С₆-С₁₂-арил).

Поскольку соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может иметь один или более асимметричных атомов углерода в структуре в зависимости от типа заместителей, оно может находиться в форме индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или их смесей, включая рацемат. Кроме того, когда в структуре имеется двойная связь, соединение может находиться в виде E-или Z-изомера. Таким образом, настоящее изобретение также включает все указанные изомеры и их смеси.

Также соединение формулы (1) согласно настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемую соль.

Такая соль включает в себя нетоксичную аддитивную соль кислоты, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например соль, образованную с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д., соль, образованную с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.д., или соль, образованная с сульфокислотами, такими как метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота и т.д., особенно предпочтительно с серной кислотой, метансульфокислотой или галоидоводородной кислотой и т.д.

Наряду с соединением формулы (1), проявляющим мощную фармацевтическую активность, предпочтительными соединениями являются такие соединения, где

представляет собой одинарную связь,

R¹, R², R³, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси, С₁-С₇-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₁-С₅-алкиламино, С₁-С₅-аминоалкил или С₁-С₅-алкокси,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, или представляют собой С₁-С₄-алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, С₁-С₄-алкокси и фенокси, или представляют собой карбамоил, замещенный С₁-С₅-алкилом, или представляют собой -(СН₂)_m-ОС(=О)-R⁶, где m означает целое число от 1 до 12 и R⁶ представляет собой С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₇-алкенил, С₁-С₅-алкокси, С₁-С₇-алкиламино, ди(С₁-С₇-алкил)амино, С₃-С₆-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота и кислорода,

Y представляет собой -О-, -S-или -N(Z)-, где Z представляет собой водород, гидрокси, С₁-С₇-алкил или гидрокси-С₁-С₇-алкил,

Q представляет собой группу, имеющую следующую формулу:

где

Х¹ представляет собой водород, амино, гидрокси или галоген, или представляет собой С₁-С₇-алкил, С₁-С₅-алкокси, гидрокси-С₁-С₇-алкил или фенокси, каждый из которых возможно замещен нитро или С₁-С₅-алкокси, или представляет собой С₆-С₁₀-арилтио, который возможно замещен нитро, амино, С₁-С₆-алкилом или С₁-С₄-алкокси, или представляет собой С₆-С₁₂-ариламино, С₁-С₇-алкиламино, ди(С₁-С₇-алкил)амино, С₃-С₆-циклоалкиламино или структуру , где n означает целое число 1 или 2 и Y¹ представляет собой О, СН₂ или N-R (R представляет собой С₁-С₇-алкил) и

Х², Х³ и Х⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, амино, гидрокси, галоген, С₁-С₇-алкил, С₁-С₅-алкокси или С₁-С₇-алкиламино.

Наиболее предпочтительными соединениями являются такие соединения, у которых представляет собой одинарную связь, R¹, R³, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, R² представляет собой водород или метил, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой трет-бутилкарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил или 2,2,2-трифторэтил, Y представляет собой -О-, Q представляет собой , где Х¹ представляет собой водород, гидрокси, этокси, 4-метоксифенилтио или 4-нитрофенилтио, и Х² представляет собой амино.

Типичные примеры соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению описаны в следующих таблицах 1-7.

Таблица 1а
Соединение №	Структура	Соединение №	Структура
1		2
3		4
5		6
7		8

Таблица 1b
9		10
11		12
13		14
15		16

Таблица 1c
17		18
19		20
21		22
23		24

Таблица 1d
25		26
27		28
29		30
31		32

Таблица 1е
33		34
35		36
37		38
39		40

Таблица 1f
41		42
43		44

Таблица 2а

Соединение №	X¹	X²	R⁴	R⁵
45	OH	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
46	Cl	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
47	NH₂	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
48	NH₂	H	CH₂CF₃	CH₂CF₃
49	H	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
50		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
51	NHC₂H₅	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
52	N(CH₃)₂	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
53		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
54	OCH₃	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
55	CH₃	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
56	C₂H₅	NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
57		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
58		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
59		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃

Таблица 2b
60		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
61		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
62		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
63		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
64		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
65		NH₂	H	H
66		NH₂	H	H
67		NH₂	H	H
68		NH₂
69	H	NH₂

Таблица 2с
70	H	NH₂
71	H	NH₂
72	H	NH₂
73	H	NH₂
74	H	NH₂
75	H	NH₂
76	H	NH₂
77	H	NH₂
78	H	NH₂
79		NH₂

Таблица 2d
80	H	NH₂
81	H	NH₂
82	H	NH₂
83	OH	NH₂
84	OH	NH₂
85		NH₂
86	OH	NH₂
87		NH₂
88		NH₂
89	NH₂	H

Таблица 2е
90	NH₂	H
91	NH₂	H
92		NH₂
93		NH₂
94	NH₂	H	H	H
95		NH₂	H	H
96		NH₂	H	H

Таблица 3а

Соединение №	X¹	X²	R⁴	R⁵
97	OH	NH₂	H	H
98	H	NH₂	H	H
99		NH₂	H	H
100		NH₂	H	H
101		NH₂	H	H
102	NH₂	NH₂	H	H
103	NH₂	H	H	H
104	OH	H	H	H
105	OH	NH₂
106	H	NH₂
107	NH₂	H

Таблица 3b
108		NH₂
109	OH	NH₂
110	H	NH₂
111	NH₂	H
112		NH₂
113		NH₂
114		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
115		NH₂	CH₂CF₃	CH₂CF₃
116		NH₂
117		NH₂
118		NH₂

Таблица 4

Соединение №	Z	X¹	X²	R⁴	R⁵
119	H	OH	NH₂	H	H
120	H	H	NH₂	H	H
121	H	NH₂	H	H	H
122	CH₃	OH	NH₂	H	H
123	CH₃	H	NH₂	H	H
124	CH₃	NH₂	H	H	H
125	C₂H₅	NH₂	H	H	H
126	CH₃	NH₂	H
127	CH₃	NH₂	H
128	C₂H₅	H	NH₂
129	C₂H₅	H	NH₂

Таблица 5

Соединение №	Z	X¹	X²	R⁴	R⁵
130	Н	ОН	NH₂	Н	Н
131	Н	Н	NH₂	Н	Н
132	Н	NH₂	Н	Н	н
133	Н	ОН	NH₂
134	Н	NH₂	Н
135	СН₃	ОН	NH₂	Н	Н
136	СН₃	Н	NH₂	Н	Н
137	СН₃	NH₂	Н	Н	Н

Таблица 6

Соединение №	Z	X¹	X²	R⁴	R⁵
138	Н	ОН	NH₂	Н	Н
139	Н	Н	NH₂	Н	Н
140	Н	NH₂	Н	Н	Н
141	Н		NH₂	Н	Н
142	СН₃	ОН	NH₂	Н	Н
143	СН₃	NH₂	Н	Н	Н
144	СН₃	Н	NH2	Н	Н
145	СН₃	NH₂	Н

Таблица 7

Соединение №	X¹	X²	R⁴	R⁵
146	ОН	NH₂	Н	Н
147	Н	NH₂	Н	Н
148	NH₂	Н	Н	Н
149	ОН	NH₂
150	Н	NH₂
151	NH₂	Н
152	NH₂	Н
153	ОН	NH₂

Наряду с соединениями, описанными в указанных выше таблицах 1-7, подробно представлены следующие предпочтительные соединения:

({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 1);

3-[({1-[(6-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 2);

({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 3);

3-[({1-[(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 4);

({1-[(2-амино-6-гидрокси-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 5);

3-[({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 6);

({1-[(2-амино-6-фтор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 7);

3-[({1-[(2-амино-6-фтор-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 8);

({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 9);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 10);

({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 11);

3-[({1-[(2-амино-6-циклопропиламино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ5-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 12);

[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 15);

3-{[(1-{[2-амино-6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 16);

[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 17);

3-{[(1-{[2-амино-6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 18);

({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 19);

3-[({1-[(2,6-диамино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 20);

({1-[(2-амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 21);

3-[({1-[(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 22);

({1-[(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 23);

3-[({1-[(2-амино-6-этокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 24);

({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)-метил]циклопропил}окси)метилфосфоновая кислота (соединение 25);

3-[({1-[(2-амино-6-метил-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 26);

[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 31);

8,8-диметил-3-{[(1-{[5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил]метил}циклопропил)окси]метил}-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 32);

[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 37);

3-{[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метил}-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 38);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 45);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 46);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 47);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 48);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 49);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-диметиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 52);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-изопропиламино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 53);

бис(2,2,2-трифторэтил)({1-[(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 54);

бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(4-морфолинил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 58);

бис(2,2,2-трифторэтил)[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфонат (соединение 61);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 62);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 63);

бис(2,2,2-трифторэтил){[1-({2-амино-6-[(4-нитрофенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфонат (соединение 64);

[(1-{[2-амино-6-(фенилсульфанил)-9Н-пурин-9-ил]метил}циклопропил)окси]метилфосфоновая кислота (соединение 65);

{[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метилфосфоновая кислота (соединение 66);

3-({[1-({2-амино-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 68);

бис{[(трет-бутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 69);

бис{[(изопропоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 70);

бис{[(этоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 71);

бис{[(изобутоксикарбонил)окси]метил}({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метилфосфонат (соединение 72);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-9-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфадек-1-ил 3-метилбутаноат (соединение 74);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-8-метил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил 2-метилпропаноат (соединение 78);

3-({[1-({2-амино-6-[(4-метоксифенил)сульфанил]-9Н-пурин-9-ил}метил)циклопропил]окси}метил)-8,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфанон-1-ил пивалат (соединение 79);

3-[({1-[(2-амино-9H-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пирролидинил)-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфагепт-1-ил 1-пирролидинкарбоксилат (соединение 80);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-3,7-диоксо-7-(1-пиперидинил)-2,4,6-триокса-3λ⁵-фосфагепт-1-ил 1-пиперидинкарбоксилат (соединение 81);

3-[({1-[(2-амино-9Н-пурин-9-ил)метил]циклопропил}окси)метил]-7-(4-морфол

Новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений

Патент 2266294