4-пиримидинил-n-ацил-l-фенилаланины и фармацевтическая композиция

4-пиримидинил-n-ацил-l-фенилаланины и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Белок-1 адгезии клеток сосудов (VCAM-1), член суперсемейства иммуноглобулинов (Ig), экспрессируется активированным, но не покоящимся эндотелием. Главным рецептором VCAM-1 является интегрин VLA-4 (α₄β₁), который экспрессируется многими типами клеток, включая циркулирующие лимфоциты, эозинофилы, базофилы и моноциты, но не нейтрофилы. Антитела к VCAM-1 или VLA-4 могут блокировать адгезию этих одноядерных лейкоцитов, а также клеток меланомы на активированном эндотелии in vitro. На ряде моделей воспалительного процесса у животных антитела к любому из этих белков ингибировали инфильтрацию лейкоцитов и предотвращали повреждение тканей. Установлено, что моноклональные антитела к VLA-4 блокируют эмиграцию Т-клеток при артрите, индуцированном адъювантом, предотвращая накопление эозинофилов и сужение бронхов на модели астмы, снижают паралич и ингибируют инфильтрацию моноцитов и лимфоцитов при экспериментальном аутоиммунном энцефалите (ЭАЭ). Установлено, что моноклональные антитела к VCAM-1 пролонгируют время выживания сердечных аллотрансплантатов. Недавние исследования показали, что моноклональные антитела к VLA-4 могут предупреждать инсульт и диабет у мышей с моделью диабета без ожирения и значительно ослаблять воспаление на модели колита у одного из видов тамарина (cotton-top tamarin). Кроме того, установлено, что VCAM экспрессируется эндотелиальными клетками воспаленной толстой кишки на модели воспаления кишечника у крыс с генотипом TNB/этанол (Gastroenterology, 116, 874-883 (1999)).

Таким образом, соединения, ингибирующие взаимодействие α₄-интегринов с VCAM-1, могут применяться в качестве терапевтических агентов для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (PC), астма, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Этим действием обладают соединения по настоящему изобретению.

Если не указано иное, термин "галоген", используемый в описании изобретения, означает любой из четырех галогенов, бром, хлор, фтор и иод. Предпочтительными галогенами являются бром, фтор и хлор.

Термин "(низш.)алкил", применяемый отдельно или в различных сочетаниях, означает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

Термин "замещенный (низш.)алкил" означает группу (низш.)алкил, имеющую значения, указанные выше, замещенную одной или более группами, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, нитро, арилокси, арил, гидрокси, галоген, циано, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, амино и моно- или ди(низш.)алкиламино. Примеры замещенных групп (низш.)алкил включают 2-гидроксиэтил, 3-оксобутил, цианометил и 2-нитропропил.

Термин "перфтор(низш.)алкил" в радикалах R₄, R₂₂ или R₂₃ означает группу замещенный (низш.)алкил, имеющую значения, указанные выше, которая является метильной или этильной группой, в которой все атомы водорода замещены на атом фтора, т.е. трифторметил и пентафторэтил.

Термин "(низш.)алкенил" означает группу алкилен, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и имеющую двойную связь между двумя соседними атомами углерода.

Термин "циклоалкил" означает незамещенный или замещенный 3-7-членный углеродный цикл. Заместителями, используемыми по настоящему изобретению, являются гидрокси, галоген, циано, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алкил, ароил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, арил, гетероарил и замещенный амино.

Термин "(низш.)алкокси" означает прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую максимум до шести атомов углерода, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термин "(низш.)алкилтио" означает группу (низш.)алкил, связанную с остатком молекулы через двухвалентный атом серы, например метилмеркапто или изопропилмеркаптогруппу. Термин "(низш.)алкилсульфинил" означает группу (низш.)алкил, имеющую значения, указанные выше, связанную с остатком молекулы через атом серы сульфинильной группы. Термин "(низш.)алкилсульфонил" означает группу (низш.)алкил, имеющую значения, указанные выше, связанную с остатком молекулы через атом серы сульфонильной группы.

Термин "арил" означает моно- или бициклическую ароматическую группу, такую как фенил или нафтил, не замещенную или замещенную обычными заместителями. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, (низш.)алкокси, гидрокси(низш.)алкил, гидрокси, гидроксиалкокси, галоген, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, циано, нитро, перфторалкил, алканоил, ароил, арил, алкинил, (низш.)алкинил и (низш.)алканоиламино. Примерами арильных групп, которые могут использоваться по изобретению, являются фенил, пара-толил, пара-метоксифенил, пара-хлорфенил, мета-гидроксифенил, мета-метилтиофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,6-дихлорфенил, 1-нафтил и т.п.

Термин "арилалкил" означает группу (низш.)алкил, имеющую значения, указанные выше, в которой один или более атомов водорода замещены группой арил или гетероарил, имеющей значения, указанные выше. По изобретению может быть использована любая из обычных аралкильных групп, такая как бензил и т.п.

Термин "гетероарил" означает незамещенное или замещенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо означают N, S или О. Примерами гетероарильных циклов являются пиридин, бензимидазол, индол, имидазол, тиофен, изохинолин, хинолин и т.п. В определение гетероарила включены заместители, указанные выше в определении группы "арил".

Термин "(низш.)алкоксикарбонил" означает (низш.)алкоксигруппу, связанную с остатком молекулы через карбонильную группу. Примеры алкоксикарбонильной группы включают этоксикарбонил и т.п.

Термин "(низш.)алкилкарбонилокси" означает (низш.)алкилкарбонилоксигруппы, связанные с остатком молекулы через атом кислорода, например ацетоксигруппу. Аналогичное значение имеет термин "ацилокси".

Термин "(низш.)алканоил" означает группу (низш.)алкил, связанную с остатком молекулы через карбонильную группу, и включает такие из вышеуказанных групп, как ацетил, пропионил и т.п.

Термин "перфтор(низш.)алканоил" означает группу перфтор(низш.)алкил (замещенную группу (низш.)алкил, в которой все атомы водорода замещены на атом фтора, предпочтительно трифторметил или пентафторэтил), связанную с остатком молекулы через карбонильную группу.

Термин "перфтор(низш.)алканоиламино" означает группу перфтор(низш.)алканоил, связанную с остатком молекулы через аминогруппу.

Термин "(низш.)алкилкарбониламино" означает группу (низш.)алкилкарбонил, связанную с остатком молекулы через атом азота, такую как ацетиламино.

Термин "(низш.)алкиламинокарбонил" означает группу (низш.)алкиламино, связанную с остатком молекулы через карбонильную группу.

Термин "ариламинокарбонил" означает арильные группы, связанные с аминогруппой, присоединенной к остатку молекулы через карбонильную группу.

Термин "ароил" означает моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, связанную с остатком молекулы через карбонильную группу. Примерами ароильных групп являются бензоил, 3-цианобензоил, 2-нафтоил, никотиноил и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники и могут быть получены обычными способами с учетом химических свойств соединения. Примерами фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений являются соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций, магний, а также соли с основными аминами или основными аминокислотами, соли аммония или алкиламмония. Для соединений по изобретению, например для кислот, у которых R₆, означает H, прежде всего предпочтительны соли натрия. Натриевую соль любой кислоты по настоящему изобретению получают при ее взаимодействии с гидроксидом натрия. Для основных соединений примерами солей являются соли неорганических или органических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, лимонная, муравьиная, фумаровая, малеиновая, уксусная, янтарная, винная, метансульфоновая и пара-толуолсульфоновая кислоты.

Первый вариант воплощения настоящего изобретения относится к соединению формулы I

и его фармацевтически приемлемым солям. По изобретению R₁ означает группу Y-1, Y-2 или Y-3, имеющую значения, описанные ниже:

R¹ означает Y-1, группу формулы

где

R₂₂ и R₂₃ независимо означают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил, арил, арилалкил, нитро, циано, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алканоил, галоген или перфтор(низш.)алкил, и по меньшей мере один из R₂₂ и R₂₃ не означает водород; R₂₄ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, арил, нитро, циано, (низш.)алкилсульфонил или галоген,

R¹ означает Y-2, пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, связанный через атом углерода с амидокарбонильной группой, причем вышеупомянутый цикл содержит один, два или три гетероатома, выбранные из группы, включающей N, О и S, и один или два атома вышеупомянутого цикла независимо замещены группами (низш.)алкил, циклоалкил, галоген, циано, перфторалкил или арил, и по меньшей мере, один из вышеупомянутых замещенных атомов является соседним с атомом углерода, связанным с амидокарбонилом,

R¹ означает Y-3, 3-7-членный цикл формулы

где

R₂₅ означает (низш.)алкил, незамещенный или фторзамещенный (низш.)алкенил, или группу формулы R₂₆-(CH₂)_e-, где R₂₆ означает арил, гетероарил, азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро, или R₂₆ означает группу формулы -NR₂₈R₂₉, где R₂₈ означает водород или (низш.)алкил, R₂₉ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, ароил, перфтор(низш.)алканоиламино, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, или R₂₈ и R₂₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4, 5 или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, и N-R₄₀, Q означает -(CH₂)_fO-. -(CH₂)_fS-, -(CH₂)_fN(R₂₇)-. -(CH₂)_f-, R₂₇ означает H, (низш.)алкил, арил, (низш.)алканоил, ароил или (низш.)алкоксикарбонил, R₄₀ означает H, (низш.)алкил, арил, (низш.)алканоил, ароил или (низш.)алкоксикарбонил, атомы углерода в цикле являются незамещенными или замещенными (низш.)алкилом или галогеном, е означает целое число от 0 до 4, a f означает целое число от 0 до 3;

R₂ означает водород или (низш.)алкил, замещенный группой (низш.)алкил, арилалкил или арил;

R₃ означает водород или (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арилалкил или арил;

R₄ означает водород, галоген, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил (такой как перфтор(низш.)алкил) или арил;

R₅ означает водород, (низш.)алкил, хлор или (низш.)алкокси;

R₆ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкилкарбонилокси(низш.)алкил, замещенный(низш.)алкил, или R₆ означает группу формулы Р-3

где R₃₂ означает водород или (низш.)алкил, R₃₃ означает водород, (низш.)алкил, арил, R₃₄ означает водород или (низш.)алкил, h означает целое число от 0 до 2, g означает целое число от 0 до 2, сумма h и g равна от 1 до 3; или R₆ означает группу формулы Р-4

где R₃₂, g, и h имеют значения, указанные выше, Q' означает О, S, -(CH₂)_j-, или группу формулы N-R₃₅, где R₃₅ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алканоил, (низш.)алкоксикарбонил, j означает 0, 1 или 2.

Соединения по изобретению могут существовать в виде стереоизомеров и диастереомеров, каждый из которых включен в объем настоящего изобретения. Каждое из соединений, упомянутое в различных выше- и нижеописанных вариантах воплощения изобретения, также рассматривается в форме его фармацевтически приемлемой соли.

В первом конкретном варианте соединений формулы I

R² означает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арилалкил или арил;

R³ означает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арилалкил или арил;

R⁴ означает водород, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или арил.

Во втором конкретном варианте соединений формулы I

R² означает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил или арил;

R³ означает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил или арил;

R⁴ означает водород, галоген, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил или арил.

В третьем конкретном варианте соединений формулы I и в первом и втором конкретных вариантах, описанных выше, предпочтительно в первом конкретном варианте,

R² означает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил или арил;

R³ означает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил или арил;

R⁴ означает водород, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или арил.

В предпочтительном варианте соединений формулы I и его трех конкретных вариантах, описанных выше, предпочтительно в третьем варианте R⁴ означает водород, (низш.)алкил или перфтор(ннзш.)алкил.

В более предпочтительном варианте соединений формулы I и его трех конкретных вариантах, прежде всего в первом варианте, R₁ означает группу формулы Y-1, имеющую значения, указанные для формулы I, R₂₂ и R₂₃ независимо означают (низш.)алкил или галоген, и R₂₄ означает водород. В другом более предпочтительном варианте R₁ означает группу формулы Y-1, имеющую значения, указанные для формулы I, R₂₂ и R₂₃ независимо означают водород или галоген, и R₂₄ означает (низш.)алкокси, предпочтительно метокси.

В другом более предпочтительном варианте формулы I и его конкретных воплощениях R₁ означает группу формулы Y-3, имеющую значения, указанные для формулы I, где R₂₅ означает группу формулы Р₂₆-(СН₂)_е-, где R₂₆ означает (низш.)алкокси, Q означает -(CH₂)_f-, e означает целое число от 0 до 4, и f означает целое число от 0 до 3, предпочтительно 2.

Другим более предпочтительным вариантом формулы I и его конкретным воплощением является соединение формулы Ib

где R₁ имеет значения, указанные для формулы I, R₂ означает (низш.)алкил; R₃ означает (низш.)алкил; R₄ означает водород, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкил; R₅ означает водород или (низш.)алкил; и R₆ означает водород, (низш.)алкил, предпочтительно метил; (низш.)алкилкарбонилокси(низш.)алкил, предпочтительно 1-(ацетокси)этил, группу формулы Р-3, имеющую значения, указанные для формулы I, или группу формулы Р-4, имеющую значения, указанные для формулы I. В этом более предпочтительном варианте изобретения прежде всего предпочтительно, когда R₁ означает группу формулы Y-1, имеющую значения, указанные для формулы I, где R₂₂ и R₂₃ независимо означают перфтор(низш.)алкил, предпочтительно трифторметил; (низш.)алкил, предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил; или галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром; и R₂₄ означает водород.

Если R₁ означает более предпочтительную группу формулы Y-1, имеющую значения, указанные выше, предпочтительно I) R² и R³ означают (низш.)алкил; R⁴ означает водород или (низш.)алкил, а R₅ и R₆ означают водород, или II) R² и R³ означают (низш.)алкил; R⁴ означает водород или (низш.)алкил, R₅ означает водород, а R₆ означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкилкарбонилокси(низш.)алкил, или R₆ означает группу формулы Р-3, имеющую значения, указанные для формулы I, или R₆ означает группу формулы Р-4, имеющую значения, указанные для формулы I (предпочтительно R³⁵ означает водород), прежде всего, где R₆ означает (низш.)алкил; или R₆ означает (низш.)алкилкарбонилокси(низш.)алкил; или R₆ означает группу формулы Р-3, где R³² означает водород; R³³ и R³⁴ означают (низш.)алкил; h равно 1; a g равно 0; или R₆ означает группу формулы Р-4, где R³² означает водород; h равно 1; g равно 0; и Q' означает О, или III) R² и R³ означают (низш.)алкил; R⁴ означает перфтор(низш.)алкил, а R⁵ и R⁶ означают водород, или IV) R² и R³ означают (низш.)алкил; R⁴ означает водород; R⁵ означает (низш.)алкил, а R⁶ означает водород.

В вышеупомянутом предпочтительном варианте I) конкретные соединения выбирают из группы

N-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2-бром-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2-этил-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-3-пиримидинил-L-фенилаланин,

N-[[2-(2-метилэтил)-6-метилфенил]карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2,6-дифторфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[[2,6-ди(2-метилэтил)фенил]карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2-хлор-6-этилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2-хлор-6-пропилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[[2-хлор-6-(2-метилэтил)фенил]карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(1,3-диэтил-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3-диэтил-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин.

Прочие соединения выбирают из группы

N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2-бром-6-метилфенил)карбонил]-4-(l,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин или

N-[(2-бром-5-метоксифенил)карбонил]-4-(1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил-L-фенилаланин.

В вышеупомянутом варианте II), если R₆ означает (низш.)алкил, конкретные соединения выбирают из группы

этиловый эфир N-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина,

этиловый эфир N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина или

этиловый эфир N-[(2,6-дифторфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина,

если R₆ означает (низш.)алкилкарбонилокси(низш.)алкил, соединения выбирают из группы

1-(ацетокси)этиловый эфир N-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(l,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина,

1-(ацетокси)этиловый эфир N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина или

1-(ацетокси)этиловый эфир N-[(2,6-дифторфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина,

если R₆ означает группу формулы Р-3, соединения выбирают из группы

2-[(N,N-диэтил)амино]этиловый эфир N-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина,

2-[(N,N-диэтил)амино]этиловый эфир N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина или

2-[(N,N-диэтил)амино]этиловый эфир N-[(2,6-дифторфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина,

если R₆ означает группу формулы Р-4, соединения выбирают из группы

2-(4-морфолино)этиловый эфир N-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина или

2-(4-морфолино)этиловый эфир N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланина.

В вышеупомянутом варианте III) конкретные соединения выбирают из группы

N-[1-(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(1,3-диметил-2,4-диоксо-6-(трифторметил)-5-пиримидинил)-L-фенилаланин,

N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-[1,3-диметил-2,4-диоксо-6-(трифторметил)-5-пиримидинил]-L-фенилаланин или

N-[[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]карбонил]-4-(1,3-диметил-2,4-диоксо-6-(трифторметил)-5-пиримидинил)-L-фенилаланин.

В вышеупомянутом варианте IV) конкретные соединения выбирают из группы

N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-4-(1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-3-метил-L-фенилаланин,

N-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-3-метил-L-фенилаланин или

N-[(2,6-дихлорфенил)карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-3-метил-L-фенилаланин.

В соединениях по настоящему изобретению формулы Ib, указанной выше,

где R₁ имеет значения, указанные для формулы I, R₂ означает (низш.)алкил; R₃ означает (низш.)алкил; R₄ означает водород, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкил, R₅ означает водород или (низш.)алкил; и R₆ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкилкарбонилокси(низш.)алкил, группу формулы Р-3, имеющую значения, указанные для формулы I, или группу формулы Р-4, имеющую значения, указанные для формулы I; кроме того, предпочтительно R₁ означает группу формулы Y-3, имеющую значения, указанные для формулы I, где R₂₅ означает группу формулы R₂₆-(CH₂)_e-, где R₂₆ означает (низш.)алкокси, Q означает -(CH₂)_f-, е означает целое число от 0 до 4, a f означает целое число от 0 до 3. В таких соединениях R² и R³ предпочтительно означают (низш.)алкил, R⁴ означает водород или (низш.)алкил; а R⁵ и R⁶ означают водород.

В связи с этим конкретные соединения означают

4-(1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)]-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланин,

N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил]карбонил]-4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-L-фенилаланин или

4-(1,3-диэтил-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинил)-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланин.

В другой предпочтительной группе соединений по настоящему изобретению формулы Ib

где R₁ имеет значения, указанные для формулы I, R₂ означает (низш.)алкил; R₃ означает (низш.)алкил; R₄ означает водород, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкил, R₅ означает водород или (низш.)алкил; и R₆ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкилкарбонилокси(низш.)алкил, группу формулы Р-3, имеющую значения, указанные для формулы I, или группу формулы Р-4, имеющую значения, указанные для формулы I, R₂ и R₃ предпочтительно означают (низш.)алкил; а R₄, R₅ и R₆ означают водород, R₁ прежде всего означает группу формулы Y-1, имеющую значения, указанные для формулы I, где R₂₂ и R₂₃ независимо предпочтительно означают (низш.)алкил или галоген; a R₂₄ означает водород, или R₂₂ и R₂₃ независимо означают водород или галоген; и R₂₄ означает (низш.)алкокси.

В соединении, упомянутом в предыдущем абзаце, где R₂ и R₃ означают (низш.)алкил; а R₄, R₅ и R₆ означают водород, предпочтительно R₁ также означает пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, связанный через атом углерода с группой амидокарбонил, причем вышеупомянутый цикл содержит один, два или три гетероатома, выбранные из группы, включающей N, О и S, а один или два атома в вышеупомянутом цикле независимо замещены группой (низш.)алкил, циклоалкил, галоген, циано, перфторалкил или арил, и по меньшей мере один из вышеупомянутых замещенных атомов является соседним с атомом углерода, связанным с группой амидокарбонил.

В соединении, упомянутом в предпоследнем абзаце, где R₂ и R₃ означают (низш.)алкил; а R₄, R₅ и R₆ означают водород, предпочтительно R₁ также означает группу формулы Y-3, имеющую значения, указанные для формулы I, где R₂₅ предпочтительно означает группу формулы R₂₆-(CH₂)_e-, где R₂₆ означает (низш.)алкокси, Q означает -(CH₂)_f-, e означает целое число от 0 до 4, a f означает целое число от 0 до 3, предпочтительно 2.

Другим вариантом воплощения изобретения являются соединения формулы I,

где R² означает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил или арил;

R³ означает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил или арил;

и

R⁴ означает водород, галоген, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил или арил;

т.е. согласно второму конкретному варианту воплощения изобретения

R¹ означает Y-1, где R₂₂ и R₂₃ имеют значения, указанные для формулы I. Предпочтительно R₂₂ и R₂₃ независимо означают (низш.)алкил или галоген; a R₂₄ означает водород, или R₂₂ и R₂₃ независимо означают водород или галоген; a R₂₄ означает (низш.)алкокси.

В другом варианте второго конкретного варианта

R¹ означает Y-2. В еще одном варианте второго конкретного варианта

R¹ означает Y-3, прежде всего, где R₂₅ означает группу формулы R₂₆-(СН₂)_е-, R₂₆ означает (низш.)алкокси, Q означает -(CH₂)_f-, e означает целое число от 0 до 4, а f означает целое число от 0 до 3, предпочтительно 2.

В более специальном варианте второго конкретного варианта

R² означает (низш.)алкил;

R³ означает (низш.)алкил;

R⁴ означает водород, (низш.)алкил или галоген;

R⁵ означает водород и R⁶ означает водород.

В этом более специальном варианте изобретения предпочтительны те соединения, у которых R⁴ означает водород. В этом предпочтительном варианте R₁ означает Y-1, имеющую значения, указанные для формулы I, прежде всего, где R₂₂ и R₂₃ независимо означают (низш.)алкил или галоген; а R₂₄ означает водород, или где R₂₂ и R₂₃ независимо означают водород или галоген; a R₂₄ означает (низш.)алкокси. В этом предпочтительном варианте R₁ также необязательно означает группу Y-2, имеющую значения, указанные для формулы I, или R₁ необязательно также означает Y-3, имеющую значения, указанные для формулы I, причем R₂₅ в Y-3 означает группу формулы R₂₆-(CH₂)_e-, где R₂₆ означает (низш.)алкокси, Q означает -(СН₂)_f-, е равно целому числу от 0 до 4, a f означает целое число от 0 до 3, предпочтительно 2.

Кроме того, предпочтительным по настоящему изобретению является соединение формулы I

где R₁ означает группу формулы Y-1

где R₂₂ и R₂₃ независимо означают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил, арил, арилалкил, нитро, циано, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алканоил, галоген или перфтор(низш.)алкил, и по меньшей мере один из R₂₂ и R₂₃ не означает водород; a R₂₄ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, арил, нитро, циано, (низш.)алкилсульфонил или галоген; R₂ означает (низш.)алкил; R₃ означает (низш.)алкил; R₄ означает водород или (низш.)алкил; R₅ означает водород; и R₆ означает водород.

Среди вышеописанных соединений по настоящему изобретению более предпотичельно вышеописанное соединение формулы I, где R₁ означает группу формулы Y-1,

где R₂₂ и R₂₃ независимо означают водород, (низш.)алкил или галоген, R₂₄ означает водород или (низш.)алкокси; R₂ означает (низш.)алкил; R₃ означает (низш.)алкил; R₄ означает водород или (низш.)алкил; R₅ означает водород; и R₆ означает (низш.)алкил, (низш.)алкилкарбонилокси(низш.)алкил или предпочтительно водород.

Другим предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является вышеописанное соединение формулы I, где R₆ означает пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, связанный через атом углерода с амидокарбонилом, причем вышеупомянутый цикл содержит один, два или три гетероатома, выбранные из группы, включающей N, О и S, а один или два атома в вышеупомянутом цикле независимо замещены группой (низш.)алкил, циклоалкил, галоген, циано, перфторалкил или арил, или по меньшей мере один из вышеупомянутых замещенных атомов является соседним с атомом углерода, связанным с амидокарбонилом; R₂ означает (низш.)алкил; R₃ означает (низш.)алкил; R₄ означает водород, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкил; R₅ означает водород; и R₆ означает водород.

Другим предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является вышеописанное соединение формулы I, где R₁ означает группу формулы Y-3, которая представляет собой 3-7-членный цикл формулы

где R₂₅ означает (низш.)алкил, незамещенный или фторзамещенный (низш.)алкенил, или группу формулы R₂₆-(CH₂)_e-, где R₂₆ означает арил, гетероарил, азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро, или R₂₆ означает группу формулы -NR₂₈R₂₉, где R₂₈ означает водород или (низш.)алкил, R₂₉ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, ароил, перфтор(низш.)алканоиламино, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил; или R₂₈ и R₂₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N-R₄₀, Q означает -(CH₂)_fО-, -(CH₂)_fS-, -(CH₂)_fN(R₂₇)-, -(CH₂)_f-, R₂₇ означает Н, (низш.)алкил, арил, (низш.)алканоил, ароил или (низш.)алкоксикарбонил, R₄₀ означает Н, (низш.)алкил, арил, (низш.)алканоил, ароил или (низш.)алкоксикарбонил, атомы углерода в цикле являются незамещенными или замещенными (низш.)алкилом или галогеном, е означает целое число от 0 до 4, и f означает целое число от 0 до 3; R₂ означает (низш.)алкил; R₃ означает (низш.)алкил; R₄ означает водород, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкил; R₅ означает водород;и R₆ означает водород.

Более предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является вышеописанное соединение формулы I, где R₁ означает группу формулы Y-3, которая представляет собой 3-7-членный цикл формулы

где R₂₅ означает группу формулы R₂₆-(CH₂)_e-, где R₂₆ означает (низш.)алкокси,

Q означает -(CH₂)_f-, е означает целое число от 0 до 4, и f означает целое число от 0 до 3; R₂ означает (низш.)алкил; R₃ означает (низш.)алкил; R₄ означает водород, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкил; R₅ означает водород; и R₆ означает водород.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы II

где R²-R⁵ имеют значения, указанные для формулы I, a P₁ и Р₂ каждый представляет собой защитную группу. Более конкретно, P₁ означает обычную аминозащитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (Boc) или карбобензилоксигруппу, а P₂ означает обычную карбоксизащитную группу, такую как (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил. Эти соединения используются в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы I.

Соединения по изобретению ингибируют связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на циркулирующих лимфоцитах, эозинофилах, базофилах и моноцитах ("VLA-4-экспрессирующих клетках"). Известно, что связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на таких клетках влечет за собой определенные патологические состояния, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспаление кишечника, и, в частности, вызывает связывание эозинофилов на эндотелии дыхательных путей, что является причиной воспаления легких, приводящего к астме. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения астмы.

Благодаря способности ингибировать связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на циркулирующих лимфоцитах, эозинофилах, базофилах и моноцитах, соединения по изобретению могут использоваться как лекарственное средство или фармацевтическая композиция, прежде всего для лечения нарушений, которые, как известно, опосредуются таким связыванием. Примерами таких нарушений являются ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астма и воспаление кишечника. Соединения по изобретению предпочтительно используются для лечения заболеваний, которые включают воспаление легких, такое как астма. Воспаление легких при астме вызывается активацией и инфильтрацией в легкие эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов, которые активированы определенным событием или вызывающим астму веществом.

Кроме того, соединения по изобретению также ингибируют связывание VCAM-1 и MadCAM с клеточным рецептором α₄β₇, известным также как LPAM, который экспрессируется лимфоцитами, эозинофилами и Т-клетками. В то время как точная роль связывания α₄β₇ с различными лигандами при воспалительных состояниях, таких как астма, полностью не установлена, соединения по изобретению, которые ингибируют связывание как рецептора α₄β₁, так и рецептора α₄β₇, прежде всего эффективны на модели астмы у животных. Кроме того, исследования с моноклональными антителами к α₄β₇ показывают, что соединения, ингибирующие связывание α₄β₇ с MadCAM или VCAM, могут использоваться для лечения воспаления кишечника. Кроме того, они могут использоваться при лечении других заболеваний, если такое связывание является причиной патологического нарушения или симптома.

Соединения по изобретению могут вводиться перорально, ректально или парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, интратекально или чрескожно; или сублингвально (под язык), в форме офтальмологических препаратов, или в форме аэрозолей при воспалении легких. Примерами лекарственных форм являются капсулы, таблетки, суспензии или растворы для перорального применения, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или спреи.

Предпочтительными формами применения являются внутривенное, внутримышечное, пероральное введение или ингаляция. Дозировки для введения эффективного количества соединений по изобретению зависят от природы специфически активного ингредиента, возраста и потребностей пациента и от способа введения. Дозировки могут быть определены любым общепринятым способом, например клиническим испытанием допустимых доз. Таким образом, изобретение включает способ лечения пациентов, страдающих от заболевания, при котором связывание VCAM-1 или фибронектина с клетками, экспрессирующими VLA-4, является причиной патологических симптомов или нарушений. Причем способ включает введение пациенту соединения по изобретению в количестве, достаточном для ингибирования связывания VCAM-1 или фибронектина с клетками, экспрессирующими VLA-4, таким образом, чтобы ослабить вышеупомянутые симптомы и нарушения. В общем виде предпочтительны дозы, составляющие приблизительно 0,1-100 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительны дозы 1-25 мг/кг массы тела в сутки, и прежде всего предпочтительны дозы 1-10 мг/кг массы тела в сутки.

Другим аспектом изобретения являются лекарственные средства или фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, который включает переработку соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя в галеновую готовую форму. Такие композиции могут быть приготовлены любым общепринятым способом. Таблетки или гранулы могут содержать ряд связующих агентов, наполнителей, носителей или разбавителей. Например, жидкие композиции могут быть приготовлены в форме стерильного смешивающегося с водой раствора. Кроме активного ингредиента капсулы могут содержать наполнитель или загуститель. Кроме того, могут также присутствовать ароматизаторы, а также веществ