2266905 - Хинуклидиновые соединения, содержащие их лекарственные средства и способы получения хинуклидиновых соединений

Хинуклидиновые соединения, содержащие их лекарственные средства и способы получения хинуклидиновых соединений

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к хинуклидиновым соединениям формулы (I), его солям или их гидратам

в которой R¹ представляет гидроксильную группу; W представляет (1) -СН₂-СН₂-, 2) -СН=СН-, или (3) -С≡С-; HAr представляет 5-10-членный ароматический гетероцикл, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, который дополнительно к группе -Х-Ar может быть замещен 1-3 группами, выбранными из (1) атома галогена; (2) C_1-6алкильной, C_2-6алкенильной или C_2-6 алкинильной группы, необязательно замещенной (а) гидрокси; (b) C_1-6 алкоксикарбонилом; (с) C_1-6 алканоилом, необязательно замещенным C_1-6 алкокси; (d) гидроксилированным C_3-8 циклоалкилом; (е) C_1-6 алкокси; (f) 5-6-членным ароматическим гетероциклом, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, или (g) циано, (3) C_1-6 алкокси, необязательно замещенного (а) гидрокси; (b) C_1-6 алкокси, необязательно замещенным C_1-6 алкокси; (с) атомом галогена; (d) 4-6-членным неароматическим гетероциклом, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; (е) 5-6-членным ароматическим гетероциклом, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (4) C_1-6 алкилтиогруппы, необязательно замещенной C_1-6 алкокси или гидрокси, (5) 5-6-членной гетероциклилоксигруппы, которая имеет 1-2 атома кислорода в гетероцикле, (6) аминогруппы, представленной формулой -N(R³)R⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или группу, выбранную из (а) C_1-6алкильной группы, (b) C_1-6алкокси-C_1-6алкильной группы, (с) карбонила, замещенного C_6-14 арилом, (d) C_6-14 арилсульфонила или (е) 4-6-членного неароматического гетероцикла, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (7) C_3-8 циклоалкильной или циклоалкенильной углеводородной группы, необязательно замещенной (а) оксогруппой или (b) гидрокси, (8) C_6-14 ароматического углеводородного кольца, необязательно замещенного (a) C_1-4алкилендиокси или (b) гидрокси, (9) 5-6-членного ароматического гетероцикла, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, необязательно замещенного (а) циано или (b) C_1-6 алкокси, (10) 4-6-членного неароматического гетероцикла, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из (а) гидрокси; (b) атома галогена; (с) циано; (d) C_1-6 алкоксикарбонила; (е) C_1-6алкила; (f) C_1-6 алкокси, который необязательно замещен атомом галогена или C_1-6 алкокси; (g) C_1-6 алканоила; (h) C_1-6 алкокси-C_1-6 алкила; (i) оксогруппы; (j) C_1-4 алкилендиокси; (k) C_3-8 циклоалкилалкокси или C_3-8циклоалкенилалкокси; (11) карбамоила формулы -CO-N(R⁵)R⁶, где R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, C_6-14арил, где указанный арил необязательно замещен атомом галогена, или C_3-8 циклоалкил, или R⁵ и R⁶ вместе образуют 3-6-членное кольцо, и (12) карбонила, необязательно замещенного C_1-6 алкокси, Х представляет (1) одинарную связь; (2) C_1-6 алкиленовую цепь; (3) C_1-6 алкениленовую цепь; (4) C_1-6 алкиниленовую цепь; или (5) формулу -Q-, где Q представляет атом кислорода или атом серы, и Ar представляет (1) C_6-14 ароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из (а) атома галогена, (b) C_1-4 алкокси или (с) C_1-6 алкилтиогруппы, или (2) 5-6-членный ароматический гетероцикл, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы. Соединения формулы (I) обладают подавляющей активностью в отношении синтезирующего сквален фермента. Объектами изобретения также являются ингибитор синтезирующего сквален фермента и соответствующая лекарственная композиция на основе соединений изобретения, способ профилактики и лечения заболевания, при котором эффективно подавление синтезирующего сквален фермента. Кроме того, предложен ряд способов получения соединений формулы (I). 7 н. и 18 з.п. ф-лы, 10 табл.

Реферат

Данное изобретение относится к новому соединению, способу его получения, ингибитору синтезирующего сквален фермента, ингибитору биосинтеза холестерина и ингибитору биосинтеза триглицеридов, содержащих такое новое соединение, а также к лекарственной композиции, содержащей их. Более конкретно, данное соединение относится к профилактическим и лечебным средствам для лечения гиперлипидемии, включая заболевания, связанные с артериосклерозом, и ишемические заболевания сердца.

Предшествующий уровень техники

Холестерин является стеролом, который образуется в результате биосинтеза во всех животных клетках, за исключением красных кровяных клеток, и является фактором, существенным для сохранения плазматических мембран и для синтеза стероидных гормонов. Холестерин растворим в жирах и существует в виде гипобарического липопротеина (ЛПНП=LDL), гипербарического липопротеина (ЛПВП=HLD) и тому подобного в крови. ЛПНП в крови включается в клетки через акцептор на поверхности клеток и регенерируется в свободный холестерин после разложения на составные части. Это является основным путем включения холестерина снаружи в клетки. Также известно, что основной фермент, который участвует в биосинтезе акцепторного белка для ЛПНП и холестерина, подвергается действию обратной связи концентрации холестерина, который является результирующим продуктом. Таким образом, уровень холестерина в клетках поддерживается и регулируется полностью механизмом регуляции путем обратной связи акцетора ЛПНП и типа биосинтеза фермента на основе равновесия между биосинтезом самой клетки и включением ЛПНП снаружи клетки.

В последние годы было установлено, что холестерин является главной причиной гиперлипидемии, а также является наиболее опасным фактором, вызывающим артериосклеротические заболевания (например, заболевания с поражением коронарных сосудов, заболевания с поражением сосудов мозга, заболевания с поражением аорты и заболевания с поражением периферических артерий) и ишемические болезни сердца (например, стенокардия и инфаркт сердца), создающим серьезную проблему. Гиперлипидемия определяется по любому одному из следующих показателей: холестерин в крови составляет 220 мг/дл или более, нейтральные липиды составляют 150 мг/дл или более и гипербарический липопротеиновый (ЛПВП)-холестерин составляет менее 35 мг/дл (Руководство Японского общества по атеросклерозу), и является катастрофическим заболеванием, вызывающим атеросклероз и т.п. Одной из основных причин является повышение уровня ЛПНП-холестерина в крови (высокая холестеринемия) и отложение холестерина на внутренней стенке кровеносного сосуда. В настоящее время полагают, что лечение, проводимое для снижения холестерина в сыворотке, эффективно для профилактики развития и прогрессирования артериосклероза и т.п. В последние годы были получены хорошие результаты с применением ингибитора биосинтеза холестерина, особенно ингибитора фермента, редуцирующего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА (ГМГ-КоА), такого как правастатин, вместо общепринятых лекарственных средств фибратного типа и препаратов никотиновой кислоты. Ингибитор фермента, редуцирующего ГМГ-КоА, конкурентно подавляет редуцирующий ГМГ-КоА фермент, который является ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина в печени, для снижения скорости биосинтеза холестерина, тем самым снижается способность печени синтезировать акцепторы ЛПНП, в результате чего снижается ЛПНП в сыворотке. Однако подавление продуцирования мевалоновой кислоты на основе подавления фермента, редуцирующего ГМГ-КоА, воздействует на продуцирование изопрена, включающего фарнезилдифосфорную кислоту (ФДФ). Поэтому существует опасение как в отношении влияния, например, на другие метаболические вещества, такие как убихинон, долихол, гем А, изопентил т-РНК и пренилпротеин, получаемые через изопрен в качестве промежуточного соединения. Кроме того, было указано на риск побочных эффектов, таких как катаракта и миопатия.

Синтезирующий сквален фермент является связанным с мембраной ферментом с молекулярной массой 47 кДа и редуцирующе катализирует конденсацию голова-к-голове двух молекул ФДФ для синтеза сквалена, который является промежуточным соединением для синтеза холестерина. В системе биосинтеза холестерина синтезирующий сквален фермент расположен в направлении системы, генерирующей редуцирующий ГМГ-КоА фермент и изопрен, и поэтому ингибитор синтезирующего сквален фермента, как считается, почти не оказывает воздействия на метаболические системы, иные, чем система метаболизма холестерина, и поэтому, как ожидается, будет работать как новый депрессор холестерина, который решит проблемы, связанные с ингибитором фермента, редуцирующего ГМГ-КоА. Ингибитор синтезирующего сквален фермента, о котором впервые сообщено, что он является соединением - аналогом ФДФ и сквалена. Однако данные аналогичные соединения обладают активностью подавления образования пренилпротеина и тому подобное в дополнение к подавляющему действию на фермент, синтезирующий сквален, и трудно применить данные аналогичные соединения на практике. Между тем, недавно было описано замещенное фенилэтинилхинуклидиновое соединение и замещенное пиридинилэтинилхинуклидиновое соединение определенного типа, пригодное в качестве ингибитора синтезирующего сквален фермента, в JP-A 7-502283, 8-502731, 8-504803 (патент США 5731323) и 8-509488. Однако до сих пор не был создан ингибитор синтезирующего сквален фермента, который может давать эффект в качестве лекарственного препарата при гиперлипидемии.

Таким образом, объектом данного изобретения является поиск и обнаружение соединения, которое обладает более сильной подавляющей активностью на синтезирующий сквален фермент и сильным действием по снижению холестерина по сравнению с теми соединениями, которые используются в настоящее время, и пригодно в качестве лекарственного средства для лечения гиперлипидемии.

Описание изобретения

Ввиду вышеизложенной ситуации проведены серьезнейшие исследования и в результате обнаружено, что специфические хинуклидиновые соединения и их соли обладают беспрецедентно сильной подавляющей активностью в отношении синтезирующего сквален фермента. Было также обнаружено, что данные соединения и их соли обладают сильной активностью подавления биосинтеза холестерина, активностью подавления биосинтеза триглицеридов и действием по снижению сывороточного холестерина и триглицеридов на основе активности по подавлению синтеза сквалена. Таким образом, было осуществлено данное изобретение. Соединение по данному изобретению пригодно в качестве лекарственного средства для лечения гиперлипидемии.

Соответственно, данное изобретение относится к:

(1) соединению (I), представленному следующей формулой:

(в которой R¹ представляет (1) атом водорода или (2) гидроксильную группу; HAr представляет ароматический гетероцикл, который может быть замещенным 1-3 группами; Ar представляет необязательно замещенное ароматическое кольцо; W представляет цепь, представленную (1) -CH₂-CH₂-, которая может быть замещена, (2) -СН=СН-, которая может быть замещена, (3) (4) -NH-CO-, (5) -CO-NH-, (6) -NH-CH₂-, (7) -CH₂-NH-, (8) -CH₂-CO-, (9) -CO-CH₂-, (10) -NH-S(O)_l-, (11) -S(O)_l-NH-, (12) -CH₂-S(O)_l- или (13) -S(O)_l-CH₂- (l означает 0, 1 или 2); и Х представляет цепь, представленную (1) одинарной связью, (2) необязательно замещенной С_1-6 алкиленовой цепью, (3) необязательно замещенной С_2-6 алкениленовой цепью, (4) необязательно замещенной С_2-6 алкиниленовой цепью, (5) формулой -Q- (где Q представляет атом кислорода, атом серы, СО или N(R²) (где R² представляет С_1-6 алкильную группу или С_1-6алкоксигруппу)), (6) -NH-CO-, (7) -CO-NH-, (8) -NH-CH₂-, (9) -СН₂-NH-, (10) -CH₂-CO-, (11) -CO-CH₂-, (12) -NH-S(O)_m-, (13) -S(O)_m-NH-, (14) -CH₂-S(O)_m-, (15) -S(O)_m-СН₂- (где m означает 0, 1 или 2) или (16) -(СН₂)_n-O- (где n означает целое число от 1 до 6), или его соли или их гидрату,

(2) соединению, описанному в (1), его соли или их гидрату, где R¹ представляет (1) атом водорода или (2) гидроксильную группу; HAr представляет 5-14-членный ароматический гетероцикл, который содержит 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома серы, атома кислорода, и может быть замещен 1-3 группами, выбранными из (1) атома галогена, (2) гидроксильной группы, (3) тиольной группы, (4) нитрогруппы, (5) нитрильной группы, (6) С_1-6 углеводородной группы, которая может быть замещена, (7) С_3-8 циклической углеводородной группы, которая может быть замещена, (8) С_6-14ароматической циклической углеводородной группы, которая может быть замещена, (9) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена, (10) 4-10-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена, (11) С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена, (12) С_3-8 циклоалкилоксигруппы, которая может быть замещена, (14) С_3-8 циклической углеводородтиогруппы, которая может быть замещена, (15) С_6-14 ароматической углеводородоксигруппы, которая может быть замещена, (16) 5-14-членный гетероцикл-оксигруппы, которая может быть замещена, (17) С_6-14 ароматической углеводородтиогруппы, которая может быть замещена, (18) 5-14-членный гетероцикл-тиогруппы, которая может быть замещена, (19) аминогруппы, которая может быть замещена, (20) азидной группы, (21) гуанидиногруппы, (22) карбамидной группы, (23) формильной группы, (24) С_{1- 6}имидоильной группы, которая может быть замещена, (25) замещенной карбонильной группы, (26) замещенной карбонилоксигруппы, (27) карбоксильной группы, которая может образовывать соль, (28) карбамоильной группы, которая может быть замещена, (29) С_1-4 алкилендиоксигруппы, которая может быть замещена, (30) сульфинильной группы, которая может быть замещена и (31) сульфонильной группы, которая может быть замещена; Ar является С_6-14 ароматическим углеводородным кольцом или 5-14-членным ароматическим гетероциклом, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из (1) гидроксильной группы, (2) атома галогена, (3) С_1-6 углеводородной группы, которая может быть замещена, (4) С_3-8 циклической углеводородной группы, которая может быть замещена, (5) С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена, (6) С_3-8 циклоалкоксигруппы, которая может быть замещена, (7) С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть замещена, (8) С_3-8 циклической углеводородтиогруппы, (9) С_6-14ароматической углеводородной циклической группы, которая может быть замещена, (10) 5-14-членной гетероциклической группы, которая может быть замещена, (11) аминогруппы, которая может быть замещена С_1-6 алкильной группой, (12) С_1-4алкилендиоксигруппы; W является цепью, представленной (1) -СН₂-СН₂-, которая может быть замещена, (2) -СН=СН-, которая может быть замещена, (3) (4) -NH-CO-, (5) -CO-NH-, (6) -NH-CH₂-, (7) -CH₂-NH-, (8) -СН₂-СО-, (9) -СО-СН₂-, (10) -NH-S(O)_l-, (11) -S(O)_l-NH-, (12) -CH₂-S(0)_l- или (13) -S(O)_l-CH₂- (l означает 0, 1 или 2); X представляет цепь, представленную (1) одиночной связью, (2) С_1-6 алкиленовой цепью, которая может быть замещена, (3) С_2-6 алкениленовой цепью, которая может быть замещена, (4) С_2-6 алкиниленовой цепью, которая может быть замещена, (5) формулой -Q- (где Q представляет атом кислорода, атом серы, СО или N(R²) (где R² представляет С_1-6алкильную группу или С_1-6 алкоксигруппу)), (6) -NH-CO-, (7) -CO-NH-, (8) -NH-CH₂-, (9) -CH₂-NH-, (10) -СН₂-СО-, (11) -СО-СН₂-, (12) -NH-S(O)_m-, (13) -S(O)_m-NH-, (14) -CH₂-S(O)_m-, (15) -S(O)_m-СН₂- (где m означает 0, 1 или 2) или (16) -(CH₂)_n-O- (где n представляет целое число от 1 до 6),

(3) соединению, описанному в (1) или (2), его соли или их гидрату, в котором R¹ является гидроксильной группой,

(4) соединению, описанному в (1) или (2), его соли или их гидрату, в котором W представляет-СН₂-СН₂-, -СН=СН- или

(5) соединению, описанному в (1) или (2), его соли или их гидрату, в котором Х является простой связью, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН- или -СО-,

(6) соединению, описанному в (1) или (2), его соли или их гидрату, где HAr является 5-14-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и может быть замещен 1-3 группами, выбранными из (1) гидроксильной группы, (2) атома галогена, (3) тиольной группы, (4) нитрогруппы, (5) нитрильной группы, (6) С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, которая может быть защищена, (b) атома галогена, (с) нитрильной группы, (d) карбоксильной группы, (е) С_3-8циклоалкильной группы, С_3-8 циклоалкенильной группы или С_3-8циклоалкинильной группы, которые могут быть гидроксилированными или галогенированными, (f) С_1-6алкоксигруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, С_6-14 арильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы и С_6-14 арил-С_1-6алкоксигруппы, (g) С_3-8 циклоалкилоксигруппы, которая может быть галогенированной или гидроксилированной, (h) С_3-8циклоалкенилоксигруппы, которая может быть галогенированной или гидроксилированной, (i) 5-14-членный арилоксигруппы, которая может быть галогенированной или гидроксилированной, (j) 5-14-членной неароматической цикл-оксигруппы, которая может быть галогенированной или гидроксилированной, (k) С_1-6алкоксикарбонильной группы, (l) С_1-4 алкилендиоксигруппы, которая может быть галогенированной, (m) С_1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из гидроксильной группы, С_1-6 алкоксигруппы и С_1-6алканоилоксигруппы, (n) С_6-14 арильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С_1-6алкалкильной группы и С_1-6 алкоксигруппы, (о) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С_1-6 алкильной группы, С_3-8 алкенильной группы, С_3-8 алкинильной группы и С_1-6алкоксигруппы, (р) 5-10-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С_1-6 алкильной группы, С_3-8 алкенильной группы, С_3-8 алкинильной группы и С_1-6алкоксигруппы, (q) группы (EtO)₂РО-, (r) ацетильной группы, (s) сульфонильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из С_1-6 углеводородной группы, моно-(С_1-6углеводород)аминогруппы, (t) аминогруппы, которая может быть замещена С_1-6 углеводородной группой, (u) С_1-6 углеводород-тиогруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, и (v) карбамоильной группы, которая может быть замещена С_1-6 углеводородной группой, (7) С_3-8циклоалкильной группы или С_3-8 циклоалкенильной группы, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) нитрильной группы, (d) карбоксильной группы, (е) С_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, аминогруппы, которая может быть замещена С_1-6 углеводородной группой и С_1-6 алканоильной группой, (f) С_2-6алкенильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, аминогруппы, которая может быть замещена С_1-6 углеводородной группой и С_1-6алканоильной группой, (g) С_2-6 алкинильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, аминогруппы, которая может быть замещена С_1-6 углеводородной группой и С_1-6 алканоильной группой, (h) аминогруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, С_1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена С_1-6углеводородной группой, (i) С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из С_1-6 алкильной группы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, аминогруппы, которая может быть замещена С_1-6 углеводородной группой и С_1-6 алканоильной группой, (j) С_1-6углеводородтиогруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из С_1-6 алкильной группы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, С_2-6 алкенильной группы, которая может быть галогенированной, С_1-6алкоксигруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, аминогруппы, которая может быть замещена С_1-6 углеводородной группой и С_1-6 алканоильной группой, (k) С_1-6алканоильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из гидроксильной группы, С_1-6 алкоксигруппы и С_1-6алканоилоксигруппы, (l) С_6-14 арильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С_1-6алкалкильной группы и С_1-6 алкоксигруппы, (m) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С_1-6 алкильной группы, С_3-8 алкенильной группы, С_3-8 алкинильной группы и С_1-6алкоксигруппы, (n) неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С_1-6 алкильной группы, С_3-8 алкенильной группы, С_3-8алкинильной группы и С_1-6 алкоксигруппы, (о) С_1-6алкоксикарбонильной группы, (р) С_1-4 алкилендиоксигруппы, которая может быть галогенированной, (q) группы (EtO)₂PO- и (r) ацетильной группы, (8) С_6-14 ароматической углеводородной группы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) С_1-6 алкилсульфонильной группы, С_2-6 алкенилсульфонильной группы и С_2-6 алкинилсульфонильной группы, которые могут быть галогенированными, (d) С_1-4 алкилендиоксигруппы, которая может быть галогенированной, (е) С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, (g) С_1-6 алкоксикарбонильной группы, (h) С_6-14 арил-С_1-6 алкоксигруппы, (i) С_1-7 алканоил-аминогруппы, (j) С_1-6 алкилкарбамоильной группы, (k) С_2-6 алкенилкарбамоильной группы, (l) С_2-6 алкинилкарбамоильной группы и (m) аминогруппы, которая может быть замещена С_1-6углеводородной группой, (9) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) нитрильной группы, (d) С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть галогенированными, (е) С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) С_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6 алкенилтиогруппы или С_2-6 алкинилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (g) С_1-6 алкокси-С_1-6 алкильной группы, (h) ацетильной группы (i) С_1-6 алканоильной группы, (j) моно-(С_1-6 углеводород) аминогруппы, (k) ди(С_1-6 углеводород) аминогруппы и (l) три-(С_1-6 углеводород) аминогруппы, (10) 4-10-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) нитрильной группы, (d) С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть галогенированными, (e) С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) С_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6 алкенилтиогруппы или С_2-6алкинилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (g) С_1-6 алкокси-С_1-6 алкильной группы, (h) ацетильной группы, (i) С_1-6 алканоильной группы, (j) моно-(С_1-6 углеводород) аминогруппы, (k) ди-(С_1-6 углеводород) аминогруппы, (l) три-(С_1-6углеводород)аминогруппы, (m) С_1-4 алкилендиоксигруппы и (n) оксогруппы, (11) С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из гидроксильной группы, атома галогена, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 4-10-членной неароматической гетероциклической группы, (d) С_3-8циклоалкильной группы или С_3-8 циклоалкенильной группы, которые могут быть гидроксилированными или галогенированными, (е) С_1-6алкоксигруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, (f) С_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6 алкенилтиогруппы или С_2-6 алкинилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (g) С_3-8 циклоалкилоксигруппы или С_3-8циклоалкенилоксигруппы, которые могут быть галогенированными, (h) С_3-8 циклоалкилтиогруппы или С_3-8 циклоалкенилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (i) С_6-14 арильной группы, (j) С_1-6 алкалканоильной группы, которая может быть галогенированной, (k) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, (12) С_3-8 циклоалкилоксигруппы, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) С_1-6 углеводородной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из гидроксильной группы, атома галогена, С_1-6 алкоксигруппы и С_1-6 алканоильной группы, (d) С_1-6алкоксигруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С_1-6 алкоксигруппы и С_1-6 алканоильной группы и (е) С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С_1-6 алкоксигруппы и С_1-6 алканоильной группы, (13) С_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6алкенилтиогруппы или С_2-6 алкинилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из гидроксильной группы, атома галогена, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 4-10-членной неароматической гетероциклической группы, (d) С_3-8циклоалкильной группы, С_3-8 циклоалкенильной группы или С_3-8циклоалкинильной группы, которые могут быть гидроксилированными или галогенированными, (е) С_1-6алкоксигруппы, которая может быть гидроксилированной или галогенированной, (f) С_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6, алкенилтиогруппы или С_2-6 алкинилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (g) С_3-8 циклоалкилоксигруппы или С_3-8циклоалкенилоксигруппы, которые могут быть галогенированными, (h) С_3-8 циклоалкилтиогруппы или С_3-8 циклоалкенилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (i) С_6-14 арильной группы, (j) С_1-6 алканоильной группы, которая может быть галогенированной, (k) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и (l) 4-10-членного неароматического гетероцикла, (14) С_3-8 циклоалкилтиогруппы или С_3-8 циклоалкенилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) С_3-8 алкильной группы, С_3-8 алкенильной группы или С_3-8 алкинильной группы, которые могут быть галогенированными, (d) С_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (е) С_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, и (f) С_1-6 алкалканоильной группы, которая может быть галогенированной, (15) аминогруппы, представленной формулой -N(R³)R⁴ (где R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждая представляет группу, выбранную из (а) ароматической гетероциклической группы, (b) неароматической гетероциклической группы, (с) С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_1-6 алкинильной группы, которые могут быть замещены атомом галогена или С_1-6алкоксигруппой, (d) С_3-8 циклоалкильной группы или С_3-8циклоалкенильной группы, которые могут быть галогенированными, (е) карбонильной группы, которая может быть замещена С_1-6 алкильной группой, С_2-6 алкенильной группой или С_2-6 алкинильной группой, которые могут быть галогенированными, С_3-8 циклоалкильной группой или С_3-8циклоалкенильной группой, которые могут быть галогенированными, С_6-14 арильной группой или ароматической гетероциклической группой, (f) С_1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из С_6-14арильной группы и ароматической гетероциклической группы, (g) карбамоильной группы, которая может быть замещена С_1-6алкильной группой, С_2-6 алкенильной группой или С_2-6 алкинильной группой, С_6-14 арильной группой или ароматической гетероциклической группой и (h) сульфонильной группы, которая может быть замещена С_1-6 алкильной группой, С_2-6 алкенильной группой или С_2-6 алкинильной группой, а также (i) R³ и R⁴ могут быть соединенными и объединенными с образованием 3-10-членного кольца, и циклическая аминогруппа может быть замещена одной или более группами, выбранными из гидроксильной группы, атома галогена, С_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы, С_2-6 алкинильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 углеводородтиогруппы и C_1-4 алкилендиоксигруппы, (16) С_6-14 арилоксигруппы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) C_1-6 алкилсульфонильной группы, С_1-6 алкенилсульфонильной группы или С_1-6 алкинилсульфонильной группы, которые могут быть галогенированными, (d) C_1-4 алкилендиоксигруппы, которая может быть галогенированной, (е) C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) C_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, (g) C_1-6 алкоксикарбонильной группы, (h) С_6-14 арил-С_1-6 алкоксигруппы, (i) C_1-7 алканоиламиногруппы, (j) C_1-6 алкилкарбамоильной группы, (k) C_2-6 алкенилкарбамоильной группы, (l) С_2-6 алкинилкарбамоильной группы и (m) аминогруппы, которая может быть замещена C_1-6 углеводородной группой, (17) С_6-14 арилтиогруппы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) C_1-6 алкилсульфонильной группы, С_2-6 алкенилсульфонильной группы или С_2-6 алкинилсульфонильной группы, которые могут быть галогенированными, (d) C_1-4 алкилендиоксигруппы, которая может быть галогенированной, (е) C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) C_1-6 углеводородтиогруппы, которая может быть галогенированной, (g) C_1-6 алкоксикарбонильной группы, (h) С_6-14 арил-C_1-6 алкоксигруппы, (i) C_1-7 алканоиламиногруппы, (j) C_1-6 алкилкарбамоильной группы, (k) C_2-6 алкенилкарбамоильной группы, (l) С_2-6 алкинилкарбамоильной группы и (m) аминогруппы, которая может быть замещена C_1-6 углеводородной группой, (18) 5-15-членной ароматической гетероцикл-оксигруппы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) нитрильной группы, (d) C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть галогенированными, (e) C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) C_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6 алкенилтиогруппы или С_2-6 алкинилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (g) C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы, (h) ацетильной группы, (i) C_1-6 алканоильной группы, (j) моно-(C_1-6 углеводород) аминогруппы, (k) ди-(C_1-6 углеводород) аминогруппы и (l) три-(C_1-6 углеводород) аминогруппы, (19) 5-15-членный ароматический гетероцикл-тиогруппы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) нитрильной группы, (d) C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть галогенированными, (е) C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) C_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6 алкенилтиогруппы или С_2-6 алкинилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (g) C_1-6 алкокси- C_1-6 алкильной группы, (h) ацетильной группы, (i) C_1-6алканоильной группы, (j) моно-(C_1-6 углеводород) аминогруппы, (k) ди-(C_1-6 углеводород) аминогруппы и (l) три-(C_1-6 углеводород) аминогруппы, (20) 4-10-членный неароматический гетероцикл-оксигруппы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) нитрильной группы, (d) C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть галогенированными, (e) C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) C_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6 алкенилтиогруппы или С_2-6 алкинилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (g) C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы, (h) ацетильной группы, (i) C_1-6 алканоильной группы, (j) моно-(C_1-6 углеводород) аминогруппы, (k) ди-(C_1-6 углеводород) аминогруппы и (l) три-(C_1-6 углеводород)аминогруппы, (21) 4-10-членный неароматический гетероцикл-тиогруппы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) нитрильной группы, (d) C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы или С_2-6 алкинильной группы, которые могут быть галогенированными, (е) C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть галогенированной, (f) C_1-6 алкилтиогруппы, С_2-6 алкенилтиогруппы или C_2-6 алкинилтиогруппы, которые могут быть галогенированными, (g) C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы, (h) ацетильной группы, (i) C_1-6 алканоильной группы, (j) моно-(C_1-6 углеводород) аминогруппы, (k) ди- (C_1-6 углеводород) аминогруппы и (l) три-(C_1-6 углеводород) аминогруппы, (22) азидной группы, (23) гуанидиногруппы, (24) карбамидной группы, (25) формильной группы, (26) C_1-6 имидоильной группы, которая может быть замещена, (27) C_1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена C_1-6 алкоксигруппой, (28) C_1-6 алканоилоксигруппы, которая может быть замещена C_1-6 алкоксигруппой, (29) карбоксильной группы, которая может образовывать соль, (30) карбонильной группы, которая замещена группой, выбранной из (а) C_1-6 алкоксигруппы, (b) С_6-14 арильной группы и (с) 5-15-членный ароматической гетероциклической группы, (31) карбамоильной группы, представленной формулой -CO-N(R⁵)R⁶ (где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет группу, выбранную из (а) атома водорода, (b) C_1-6 алкильной группы, (с) C_2-6 алкенильной группы, (d) C_2-6 алкинильной группы, (е) С_3-8 циклоалкильной группы, (f) С_3-8 циклоалкенильной группы, (g) С_6-14 арильной группы и (h) ароматической гетероциклической группы, или (i) R⁵ и R⁶ могут соединяться и объединяться с образованием 3-8-членного кольца, (32) C_1-4 алкилендиоксигруппы, которая может быть замещена (а) гидроксильной группой или (b) атомом галогена, (33) сульфинильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из (а) C_1-6 углеводородной группы, которая может быть галогенированной, и (b) аминогруппы, которая может быть монозамещена или дизамещена C_1-6 углеводородной группой, которая может быть галогенированной, и (34) сульфонильной группы, которая может быть замещена (a) C_1-6 углеводородной группой, которая может быть галогенированной, или (b) аминогруппой, которая может быть монозамещена или дизамещена C_1-6 углеводородной группой, которая может быть галогенированной,

(7) соединению, описанному в (1) или (2), его соли или их гидрату, где HAr является 5-14-членным ароматическим гетероциклом, который может быть замещен, в дополнение к заместителю -Х-Ar, 1-3 группами, выбранными из (1) 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой, (2) 5-6-членным неароматическим гетероциклом, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) C_1-6 алкильной группы и (с) C_1-6 алкоксигруппы, (3) C_6-10 ароматического углеводородного кольца, которое может быть замещено одной или более группами, выбранными из (а) атома галогена, (b) C_1-6 алкоксигруппы, (с) C_1-4 алкилендиоксигруппы и (d) сульфонильной группы, которая может быть замещена C_1-6 алкильной группой, (4) C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) атома галогена, (с) 5-6-членного ароматического гетероцикла и (d) C_1-6 алкоксигруппы и (5) C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена (а) атомом галогена или (b) C_1-6 алкоксигруппой,

(8) соединению, описанному в (1) или (2), его соли или их гидрату, где HAr представляет 5-10-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен, в дополнение к заместителю -Х-Ar, 1-3 группами, выбранными из (1) бензольного кольца, которое может быть замещено C_1-4 алкилендиоксигруппой, (2) пиридинового кольца, (3) пиримидинового кольца, (4) пиридазинового кольца, (5) пиразинового кольца, (6) тиофенового кольца, (7) пиперидинового кольца, которое может быть замещено C_1-6 алкоксигруппой, (8) пиперазинового кольца, которое может быть замещено C_1-6 алкоксигруппой, (9) пирролидинового кольца, которое может быть замещено C_1-6 алкоксигруппой, (10) пиперидинового кольца, которое может быть замещено гидроксильной группой и C_1-6 алкоксигруппой, (11) пиперазинового кольца, которое может быть замещено гидроксильной группой и C_1-6 алкоксигруппой, (12) пирролидинового кольца, которое может быть замещено гидроксильной группой и C_1-6 алкоксигруппой, (13) морфолинового кольца, (14) C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена C_1-6 алкоксигруппой, и (15) C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксильной группой и C_1-6 алкоксигруппой,

(9) соединению, описанному в (1) или (2), его соли или их гидрату, в котором HAr представляет пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индольное кольцо, хинолиновое кольцо, тиофеновое кольцо или бензотиофеновое кольцо, которое может быть замещено 1-3 группами,

(10) соединению, описанному в (1) или (2), его соли или их гидрату, в которых HAr представляет пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индольное кольцо, хинолиновое кольцо, тиофеновое кольцо или бензотиофеновое кольцо, которые могут быть замещены, в дополнение к заместителю -Х-Ar, 1-3 группами, выбранными из (1) 5-6-членного ароматического гетероцикла, который может быть замещен C_1-6 алкильной группой, (2) 5-6-членного ароматического гетероцикла, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из (а) гидроксильной группы, (b) C_1-6 алкильной группы и (с) C_1-6 алкоксигруппы, (3) C_6-10 ароматического углеводородного кольца, которое может быть замещено одной или более группами, выбранными из (а) атома галогена, (b) C_1-6 алкоксигруппы, (с) C_1-6 алкилендиокс

Хинуклидиновые соединения, содержащие их лекарственные средства и способы получения хинуклидиновых соединений

Патент 2266905