Производные диариловой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Производные диариловой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Обоснование изобретения

Это изобретение относится к использованию производных диариловой кислоты и их фармацевтических композиций как веществ, связующих PPAR рецепторный лиганд. Вещества, связывающие лиганд PPAR рецептора данного изобретения, полезны как агонисты или антагонисты PPAR рецептора.

Область изобретения

Рецепторы (PPAR), активирующие пролиферацию пероксисом, могут быть подразделены на три подтипа, а именно: PPARα, PPARδ и PPARγ. Они кодируются различными генами (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Кроме того, также существуют 2 изомера PPARγ, PPARγ₁ и γ₂. Эти 2 белка отличаются по их NH₂-терминальной-30 аминокислоте и представляют собой результат альтернативного использования промотера и дифференциального mRNA сплайсинга (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).

Биологические процессы, модулируемые PPAR, представляют собой процессы, модулируемые рецепторами или комбинациями рецепторов, чувствительными к описанным здесь PPAR рецепторным лигандам. Эти процессы включают, например, транспортировку плазменных липидов и катаболизм жирных кислот, регулирование инсулиновой чувствительности и уровней глюкозы в крови, которые вовлечены в гипогликемию/гиперинсулинизм (являющейся результатом, например, патологической функции бета-клеток поджелудочной железы, инсулин-секретирующей опухоли и/или аутоиммунной гипогликемии из-за аутоантител к инсулину, инсулиновому рецептору, или аутоантител, которые являются стимуляторами бета-клеток поджелудочной железы), дифференцировку макрофагов, ведущую к формированию атеросклеротических бляшек, воспалительный ответ, карциногенез, гиперплазию, дифференцировку адипоцитов.

Ожирение представляет собой чрезмерное накопление жировой ткани. Недавняя работа в этой области показывает, что PPARγ играет центральную роль в экспрессии гена дифференцировки адипоцитов. Избыток жировой ткани связан с развитием серьезных медицинских состояний, например инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM), гипертонии, заболевания коронарных артерий, гиперлипидемического ожирения и некоторых злокачественных образований. Адипоцит может также влиять на гомеостаз глюкозы через продукцию фактора некроза опухоли α (TNFα) и других молекул.

Инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), или диабет II типа, является обычной формой диабета, причем 90-95% больных с гипергликемией страдают этой формой заболевания. Оказалось, что при NIDDM наблюдается снижение массы панкреатических β-клеток, ряда определенных нарушений в секреции инсулина или уменьшения тканевой чувствительности к инсулину. Признаки этой формы диабета включают усталость, частое мочеиспускание, жажду, ослабление зрения, частые инфекционные заболевания и медленное заживление воспалений, диабетические нервные нарушения и заболевания почек.

Устойчивость к метаболическим воздействиям инсулина представляет одну из главных особенностей инсулиннезависимого диабета (NIDDM). Устойчивость к инсулину характеризуется ослабленным поглощением и использованием глюкозы в чувствительных к инсулину целевых органах, например адипоцитах и скелетных мышцах, и ослабленным ингибированием печеночного выхода глюкозы. Функциональный дефицит инсулина и недостаточность инсулина в подавлении печеночного выхода глюкозы приводят к голодной гипергликемии. Панкреатические β-клетки компенсируют устойчивость к инсулину путем секреции повышенного уровеня инсулина. Однако β-клетки неспособны поддерживать столь высокий выход инсулина, и, в конечном счете, индуцированная глюкозой секреция инсулина падает, приводя к ухудшениею гомеостаза глюкозы и к последующему развитию явного диабета.

Гиперинсулинемия также связана с инсулиновой устойчивостью, гипертриглицеридемией и увеличением плазменной концентрации липопротеинов низкой плотности. Сочетание инсулиновой устойчивости и гиперинсулинемии с подобными нарушениями обмена названо "синдром Х " и тесно связано с повышенным риском гипертонии и заболевания коронарной артерии.

В уровне техники известно, что метформин используется при лечении диабета у человека (патент США №3174901). Действие метформина связано прежде всего с уменьшением продукции глюкозы печени. Троглитазон (Troglitazone®), как известно, действует прежде всего на улучшение способности скелетной мышцы отвечать на инсулин и поглощать глюкозу. Известно, что комбинированная терапия, включающая метморфин и троглитазон, может использоваться при лечении патологий, связанных с диабетом (DDT 3:79-88, 1998).

Обнаружено, что активаторы PPARγ, в частности Troglitazone®, преобразовывают злокачественную ткань в нормальные клетки в липосаркоме, опухоли жировой ткани (PNAS 96:3951-3956, 1999). Кроме того, предполагается, что активаторы PPARγ могут быть полезны при лечении рака груди и ободочной кишки (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998).

Кроме того, активаторы PPARγ, например Troglitazone®, получают при лечении синдрома поликистоза яичников (РСО). Данный женский синдром характеризуется хронической ановуляцией и гиперандрогенизмом. Женщины с таким синдромом часто обладают инсулиновой устойчивостью и повышенным риском развития инсулиннезависимого сахарного диабета (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996).

Кроме того, недавно обнаружено, что активаторы PPARγ увеличивают продукцию прогестерона и замедляют стероидогенез в гранулезных клеточных культурах, и в связи с этим могут быть полезны при лечении климактерического периода. (Патент США 5814647 Urban et al., September 29, 1998; В. Lohrke et al. Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Климактерический период определяется как синдром эндокринных, соматических и психологических изменений, встречающихся при завершении репродуктивного периода у женщин.

Пероксисомы представляют собой клеточные органеллы, которые играют роль в управлении окислительно-восстановительным потенциалом (редокс-потенциалом) и окислительным стрессом клеток, метаболизируя различные субстраты, такие как перекись водорода. Имеется множество проблем, связанных с окислительным стрессом. Например, воспалительный ответ на повреждение ткани, патогенез эмфиземы, повреждение органа вследствии ишемии (удар), вызванное доксорубицином кардиоповреждение, лекарственная гепатотоксичность, атеросклероз и гипероксические повреждения легкого, связанные с продукцией реактивных видов кислорода и изменением в восстанавливающей способности клетки. Исходя из этого предполагается, что активаторы PPARa, наряду с другими факторами, регулирующими редокс-потенциал и окислительный стресс в клетках, были бы эффективны в лечении данных заболеваний (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).

Также обнаружено, что агонисты PPARα ингибируют NFκB-медиированную транскрипцию, таким образом модулируя различные воспалительные ответы, такие как ферментативные пути метаболизма, индуцируемые синтазой окиси азота (NOS) и циклогеназой-2 (СОХ-2) (Pineda-Torra et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9), и таким образом могут использоваться при терапевтическом вмешательстве при разнообразных воспалительных заболеваниях и других патологиях (Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790-3, 1998).

Пролифераторы пероксисом активируют PPAR, который, в свою очередь, действует как фактор транскрипции и вызывает дифференцировку, клеточный рост и быстрое увеличение пероксисом. Активаторы PPAR, как полагают, играют роль в гиперплазии и канцерогенезе, а также как факторы изменения ферментативной способности клеток животных, таких как клетки грызунов, но эти активаторы PPAR, как оказалось, оказывают минимальное негативное влияние на клетки человека (Green, Biochem. Pharm. 43 (3):393, 1992). Активация PPAR приводит к быстрому увеличению гамма-глютамил транспептидазы и каталазы.

PPARα активируются рядом жирных кислот со средней и длинной цепью и включены в стимуляцию β-окисления жирных кислот в тканях, таких как ткань печени, сердца, скелетной мышцы и бурой жировой ткани (Isseman и Green, выше; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Фармакологические активаторы PPARα, например фенофибрат, клофибрат, генфиброзил и безафибрат, также включены в последовательное восстановление триглицеридов плазмы наряду с умеренным сокращением холестерина LDL (липопротеин низкой плтности), и они используются особенно для лечения гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и ожирения. PPARα, как известно, включен в воспалительные заболевания. (Schoonjans, К., Current Opionion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).

Ядерный рецептор человека PPARδ был клонирован из библиотеки кДНК клеток остеосаркомы человека и полностью описан в A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), содержание которого включено здесь в качестве ссылки. Следует отметить, что PPARδ также встречается в литературе под названием PPARβ и NUCl, и каждое из этих названий относится к тому же самому рецептору. Например, в A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: pp. 1634-1641, 1992, рецептор упоминается, как NUCl. PPARδ обнаруживается как в эмбриональных, так и во взрослых тканях. Имеются сообщения, что этот рецептор включен в регулирование экспрессии некоторых жир-специфичных генов и играет роль в процессе адипогенеза (Amri, Е. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).

Известно, что атеросклеротическое заболевание вызывается множеством факторов, например гипертонией, диабетом, низким уровнем липопротеина высокой плотности (HDL) и высокими уровнями липопротеина низкой плотности (LDL).

Кроме снижения риска через воздействие на плазменные концентрации липидов и другие факторы риска, агонисты PPARα проявляют непосредственные атерозащитные свойства (Frick, М. Н., et al., 1997, Circulation 96:2137-2143, de Faire, et al., 1997. Cardiovasc. Drugs Ther. II Suppi 1:257-63:257-263).

Недавно обнаружено, что агонисты PPARδ полезны в увеличении уровня HDL и благодаря этому полезны в лечении атеросклеротических заболеваний (Leibowitz et al.; WO/9728149). Атеросклеротические заболевания включают: сосудистые заболевания, заболевание коронарных сосудов сердца, цереброваскулярное заболевание и заболевание периферических сосудов. Заболевание коронарных сосудов сердца включает смерть от врожденных заболеваний сердца (CHD), инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию. Цереброваскулярная болезнь включает ишемический или геморрагический инсульт и преходящие ишемические приступы.

Подтипы PPARγ вовлечены в активацию дифференцировки адипоцитов, и не включаются в стимуляцию пролиферации пероксисом в печени. Активация PPARγ включена в дифференцировку адипоцитов посредством активации адипоцит-специфической экспрессии гена (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). Последовательности ДНК для рецепторов PPARγ описаны в Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996). Хотя пролифераторы пероксисом, включая фибраты и жирные кислоты, активизируют транскрипционную активность PPAR, только производные простагландина J₂, такие как метаболит арахидоновой кислоты 15-деокси-дельта¹², 14-простагландин J₂ (15d-PGJ₂), идентифицированы как естественные лиганды, специфичные для подтипа PPARγ, который также связывает тиазолидиндионы. Данный простагландин активирует PPARγ-зависимый адипогенез, но активирует PPARα только в высоких концентрациях (Forman, Tontonoz. Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83:813-819, 1995). Это является дополнительным свидетельством того, что подтипы семейства PPAR отличаются друг от друга по своему фармакологическому ответу на лиганды.

Предполагается, что соединения, активирующие и PPARα и PPARγ, должны являться мощными гипотриглицеридемическими лекарственными средствами, которые можно использовать в лечении дислипидемии, связанной с атеросклерозом, инсулиннезависимым сахарным диабетом, синдромом Х (Staels, В. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) и семейной комбинированной гиперлипидемией (FCH). Синдром X представляет собой синдром, характеризующийся исходным состоянием устойчивости к инсулину, приводящей к гиперинсулинемии, дислипидемии и ослабленной переносимости глюкозы, которая может прогрессировать до развития инсулиннезависимого сахарного диабета (диабет II типа), характеризующегося гипергликемией. FCH характеризуется гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией у одного пациента и внутри одной семьи.

Настоящее изобретение относится к ряду соединений, которые пригодны для модуляции PPAR рецепторов, а также ко множеству других связанных с этим видов фармацевтического использования.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение обеспечивает новые ароматические соединения и приготовленные на их основе фармацевтические композиции, которые являются связующими веществами лиганда PPAR рецептора, и которые являются полезными как агонисты или антагонисты PPAR рецепторов. Изобретение также включает открытие новых вариантов использования ранее известных соединений.

Соединения для использования согласно изобретению, включая новые соединения настоящего изобретения, имеют формулу I

где

и независимо друг от друга представляют собой арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил, или конденсированный гетероарилгетероциклил;

А представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂, - NR₁₃, -С(О)-, -N(R₁₄)C(O)-, -C(O)N(R₁₅)-, -N(R₁₄)C(O)N(R₁₅)-, -C(R₁₄)=N-,

химическую связь,

В представляет собой -O-, -S-, -NR₁₉-, химическую связь, -С(О)-, -N(R₂₀)C(O)- или -C(O)N(R₂₀)-;

Е представляет собой химическую связь или группу этилена;

а равно 0-6;

b равно 0-4;

с равно 0-4;

d равно - 0-6;

g равно 1-5;

h равно 1-4;

R₁, R₂, R₅ и R₇ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, карбоксил, алкоксикарбонил или аралкил;

R₂, R₄, R₆ и R₈ независимо представляют собой -(CH₂)_q-X;

q равен 0-3;

X представляет собой водород, галоген, алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, алкокси, аралкокси, гетероаралкокси, карбоксил, алкоксикарбонил, тетразолил, ацил, ацилHNSO₂-, -SR₂₃, Y¹Y²N- или Y¹Y²NCO-;

Y¹ и Y² независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, или один из Y¹ и Y² представляют собой водород или алкил, а другой из Y¹ и Y² является ацилом или ароилом;

Y³ и Y⁴ независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил;

Z представляет собой R₂₁O₂C-, R₂₁OC-, циклоимид, -CN, R₂₁O₂SHNCO-, R₂₁O₂SHN-, (R₂₁)₂NCO-, R₂₁O- 2,4-тиазолидиндионил или тетразолил; и

R₁₉ и R₂₁ независимо представляют водород, алкил, арил, циклоалкил или аралкил;

R₁₃, R₁₇, R₁₉ и R₂₃ независимо представляют собой R₂₂OC-, R₂₂NHOC-, водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, гетероаралкил или аралкил:

R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₈ и R₂₀ независимо представляют собой водород, алкил, аралкил, карбонил, или алкоксикарбонил;

или R₁₄ и R₁₅, взятые вместе с атомами углерода и азота, через который они связаны, образуют 5- или 6-членную азагетероциклильную группу; или

когда а равно 2-6, тогда по меньшей мере одна пара близких радикалов R₁, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₁, образуют группу; или

когда b равно 2-4, тогда по меньшей мере одна пара близких R₃ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₃, образуют группу; или

когда с равно 2-4, тогда по меньшей мере одна пара близких R₅ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₅, образуют группу; или

когда d равно 2-6, тогда по меньшей мере одна пара близких R₇ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₇, образуют группу или 5-членную циклоалкильную группу; либо

когда d равно 2-6, тогда по меньшей мере одна пара не близких R₇ радикалов, взятых вместе с атомами углерода, с которыми связаны радикалы R₇, образуют группу или 5-членную циклоалкильную группу; или

геминальные R₅ и R₆ радикалы, взятые вместе с атомом углерода, с которым эти радикалы связаны, образуют 5-членную циклоалкильную группу; или

геминальные R₇ и R₈ радикалы, взятые вместе с атомом углерода, с которым эти радикалы связаны, образуют 5-членную циклоалкильную группу; и

R₂₂ представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, гетероаралкил или аралкил; или

их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, гидрат или сольват.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие термины, при использовании их выше и далее по всему описанию, если не указано иначе, следует понимать следующим образом.

Определения

В настоящем описании термин "соединения для использования в соответствии с изобретением" и эквивалентные выражения охватывают соединения общей формулы (I), как описано выше, причем это выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, где позволяет контекст. Точно так же ссылка на промежуточные вещества, требуются они сами или нет, охватывает их соли и сольваты, где позволяет контекст. Следует понимать, что иногда, когда в тексте указываются конкретные воплощения, они даются только для иллюстрации, если позволяет контекст, и это не означает, что следует исключить другие образцы воплощения, когда позволяет контекст.

"Пролекарство" означает соединение, которое превращается в живом организме в результате его метаболизма (например, гидролиза) в соединение формулы (I), включая его N-оксиды. Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксигруппу, может быть превращен гидролизом in vivo в материнскую молекулу. Альтернативно сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксигруппу, может быть превращен гидролизом in vivo в материнскую молекулу.

Термин "больной" включает как человека, так и других млекопитающих.

В настоящем изобретении фрагмент

, , , или

охватывает как син-, так и антиконфигурации.

"Химическая связь" означает непосредственную простую связь между атомами.

«Ацил» означает Н-СО- или алкил-СО-группу, где алкильная группа такая, как описано здесь. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примерные ацильные группы включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил.

"Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу с двойной углерод-углеродной связью и которая может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащую от около 2 до около 15 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до около 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная цепь означает, что один или большее количество низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к прямой алкенильной цепи. "Низший алкенил" означает от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкенильная группа необязательно замещается одним или большим количеством групп галогена. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил и деценил.

"Алкокси" означает алкил-O-группу, где алкильная группа такая, как описано здесь. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

«Алкоксикарбонил» означает группу алкил-O-СО-, где алкильная группа такая, как определено здесь. Примеры алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.

"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь прямую или разветвленную цепь с от около 1 до около 20 атомами углерода. Предпочтительные алкильные группы имеют от 1 до около 13 атомов углерода в цепи. Разветвленная цепь означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к прямой алкильной цепи. "Низший алкил" означает от около 1 до около 4 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкил необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей алкильной группы", которые могут быть одинаковыми или различными, и включают галоген, карбокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, арил, алкокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкоксикарбонил, Y¹Y²NCO-, где Y¹ и Y² независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, или Y¹ и Y² взятые вместе с атомом азота, к которому Y¹ и Y² присоединяются, образуют гетероциклил. Примеры алкильных групп включают метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и 3-пентил. Предпочтительно, заместитель алкильной группы выбран из ацила, карбокси, карбоксиметила, метоксикарбонилэтила, бензилоксикарбонилметила, пиридилметилоксикарбонилметила и алкоксикарбонила.

"Алкилсульфинил" означает алкил-SO-группу, где алкильная группа такая, как определено выше. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа представляет низший алкил.

"Алкилсульфонил" означает, алкил-SO₂-группу, где алкильная группа такая, как определено выше. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа представляет собой низший алкил.

"Алкилтио" означает алкил-S-группу, где алкильная группа такая, как определено выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.

«Аралкокси» означает аралкил-O- группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь. Примеры аралкокосигруппы включают бензилокси и 1- и 2-нафталинметокси.

"Аралкоксикарбонил" означает аралкил-O-СО- группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь. Примером аралкоксикарбрнильной группы является бензилоксикарбонил.

"Аралкил» означает арилалкильную группу, где арильная и алкильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительные аралкилы содержат низший алкильный фрагмент. Примеры аралкильной группы включают бензил, 2-фенетил и нафталинметил.

"Аралкилсульфонил" означает аралкил-SO₂-группу, где алкильная группа такая, как определено здесь.

"Аралкилсульфинил" означает аралкил-SO-группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь.

"Аралкилтио" означает аралкил-S-группу, где аралкильная группа такая, как определено здесь. Примером аралкилтиогруппы является бензилтио.

"Ароил" означает арил-СО- группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Примеры ароильных групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил.

"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от около 6 до около 14 атомов углерода, предпочтительно от около 6 до около 10 атомов углерода. Арил необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и являются такими, которые определены здесь. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, замещенный фенил и замещенный нафтил.

«Арилдиазо» означает арилдиазогруппу, где арильная и диазогруппы такие, как определено здесь.

"Конденсированный арилциклоалкенил" означает конденсированный арил и циклоалкенил, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкенилами являются такие, где арил представляет собой фенил, и циклоалкенил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированная арилциклоалкенильная группа может быть соединена с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способной к подобной связи. Конденсированный арилциклоалкенил может необязательно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы " такой, как определено здесь. Примеры конденсированных арилциклоалкенильных групп включают 1,2-дигидронафтиленил; инденил; 1,4-нафтохинонил и им подобные.

"Конденсированный арилциклоалкил» означает конденсированный арил и циклоалкил, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкилами являются такие, где арил представляет собой фенил, и циклоалкил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированная арилциклоалкильная группа может быть связана с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способный к такой связи. Конденсированный арилциклоалкил может необязательно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, где «заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Примеры конденсированных арилциклоалкильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафтиленил; 1,4-диметил-2,3-дигидронафталенил; 2,З-дигидро-1,4-нафтохинонил, α-тетралонил и им подобные.

"Конденсированный арилгетероцикленил" означает конденсированные арил и гетероцикленил, где арильная и гетероцикленильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилгетероцикленильными группами являются такие, где арил представляет собой фенил, и гетероцикленил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированная арилгетероцикленильная группа может присоединяться к остальной части соединения через любой атом конденсированной системы, способной к такой связи. Обозначение аза, окса или тиа в виде приставки перед гетероцикленильной частью конденсированного арилгетероцикленила означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Конденсированный арилгетероцикленил может произвольно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Атом азота сконденсированного арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклинила также непроизвольно окисляется до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры конденсированного арилгетероцикленила включают 3Н-индолинил, 2(1Н)хинолинонил, 2Н-1-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, (2Н)хинолинила N-оксид, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил, хромонил, 3,4-дигидроизохиноксалинил, 4-(3Н)хиназолинонил, 4Н-хромен-2-ил и им подобные. Предпочтительно, 2(1Н)хинолинонил, 1,2-дигидрохинолинил, (2Н)хинолинила N-оксид или 4-(3Н)хиназолинонил.

"Конденсированный арилгетероциклил" означает конденсированные арил и гетероциклил, причем арильная и гетероциклильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительными конденсированными арилгетероциклилами являются такие, где арил представляет собой фенил, и гетероциклил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированный арилгетероциклил может быть связан с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способной к такой связи. Обозначение аза, окса или тиа, как приставка перед гетероциклильной частью конденсированного арилгетероциклила означает, что атом азота, кислорода или серы соответственно присутствуют в виде кольцевого атома. Конденсированная арилгетероциклильная группа может произвольно замещаться одним или большим количеством заместителей кольцевой системы, причем "заместитель кольцевой системы" такой, как определено здесь. Атом азота конденсированного арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклила также произвольно окисляется до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры конденсированных арилгетероциклильных кольцевых систем включают индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил, хроманил, изохроманонил, 2,3-дигидрохромонил, 1,4-бензодиоксан, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, и им подобные. Предпочтительно, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.

"Арилокси" означает арил-O-группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Примеры групп включают фенокси и 2-нафтилокси.

"Арилоксикарбонил" означает арил-O-СО- группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

"Арилсульфонил" означает арил-SO₂-группу, где арильная группа такая, как определено здесь.

"Арилсульфинил" означает арил-SO-группу, где арильная группа такая, как определено здесь.

"Арилтио" означает арил-S-группу, где арильная группа такая, как определено здесь. Примеры арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио.

"Карбамоил" представляет собой NH₂-CO-группу.

"Карбокси" представляет группу НО(О)С- (карбоновая кислота).

"Соединения по изобретению" и эквивалентные выражения охватывают соединения общей формулы (I), как описано выше, причем это выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, в зависимости от контекста. Точно так же ссылка на промежуточные вещества, требуются они сами или нет, охватывает их соли и сольваты, где позволяет контекст. Следует понимать, что иногда, когда в тексте указываются конкретные образцы, они даются только для иллюстрации, если позволяет контекст, и это не означает, что следует исключить другие образцы, когда позволяет контекст.

"Циклоалкокси" означает циклоалкил-O-группу, где циклоалкильная группа такая, как определено здесь. Примеры циклоалкоксигрупп включают циклопентилокси и циклогексилокси.

"Циклоалкилалкокси" означает циклоалкил-алкилен-O-группу, где циклоалкильная группа и группа алкилена такие, как определено здесь. Примеры циклоалкилалкоксигрупп включают циклопентилметиленокси и циклогексилметиленокси.

"Циклоалкенил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода, и которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительный размер кольца кольцевой системы составляет от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Циклоалкенил необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и такими, как определено здесь. Примеры моноциклического циклоалкенила включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и им подобные. Примером полициклического циклоалкенила является норборниленил.

"Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы включают от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Циклоалкил необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и такие, как определено здесь. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные. Примеры полициклического циклоалкила включают 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил и им подобные.

"Циклоалкилен" означает двухвалентную, насыщенную карбоциклическую группу, имеющую от около 3 до около 6 атомов углерода. Предпочтительные группы циклоалкилена включают 1,1-, 1,2-, 1,3-, и 1,4- цис или транс-циклогексилен и 1,1-, 1,2- и 1,3-циклопентилен.

"Цикло-имид" означает соединение формулы

Фрагмент цикло-имида может быть присоединен к родительской молекуле или через атом углерода или через атом азота карбамоильного фрагмента. Примером группы имида является N-фталимид.

"Диазо" означает двухвалентный радикал -N=N-.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительно является фтором, хлором и бромом, более предпочтительно фтором и хлором.

"Гетероаралкил" означает гетероарил-алкильную группу, где гетероарильная и алкильная группы такие, как определено здесь. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низший алкильный фрагмент. Примеры гетероаралкильных групп включают тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил и пиразинилметил.

"Гетероаралкилтио" означает гетероаралкил-S-группу, где гетероаралкильная группа такая, как определено здесь. Примером гетероаралкилтио группы является 3-пиридинпропантиол.

"Гетероаралкокси" означает гетероаралкил-O-группу, где гетероаралкильная группа такая, как определено здесь. Примером гетероаралкильной группы является 4-пиридилметилокси.

"Гетероароил" означает гетероарил-СО-группу, где гетероарильная группа такая, как определено здесь. Примеры гетероарильных групп включают тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил и 1- и 2-нафтоил и пиридиноил.

"Гетероарилдиазо" означает гетероарил-диазогруппу, где гетероарильная и диазогруппы такие, как определено здесь.

"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, состоящую из от около 5 до около 14 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода, в которой по меньшей мере один из атомов углерода в кольцевой системе заменен гетероатомом, то есть атомом, отличным от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительны размеры колец кольцевой системы составляют от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Гетероарильное кольцо необязательно замещается одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и такими, как определено здесь. Обозначение аза, окса или тиа в виде приставки перед гетероарилом означает, что атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в виде кольцевого атома. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, а также может необязательно окисляться до соответствующего N-оксида. Примеры гетероарильной и замещенной гетероарильной групп включают пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, циннолинил, птеридинил, бензофурил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, индазолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, нафтиридинил, бензоазаиндол, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фурил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Предпочтительные гетероарильные и замещенные гетероарильные группы включают хинолинил, индазолил, индолил, хиназолинил, пиридил, пиримидинил, фурил, бензотиазолил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензотиенил и изохинолинил.

"Конденсированный гетероарилциклоалкенил" означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил, где гетероарильная и циклоалкенильная группы такие, как определено здесь. Предпочтенными конденсированными гетероарилциклоалкенилами являются такие, где гетероарил представляет собой фенил, и циклоалкенил состоит из от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Конденсированный гетероарилциклоалкенил может быть связан с остальной частью соединения через любой атом конденсированной системы, способный к такой связи. Обозначение аза, окса или тиа, как приставка перед гетероа