Производные замещенного пирролопиридинона, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Производные замещенного пирролопиридинона, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

В данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки Соединенных Штатов, регистрационный № 60/204646, поданной 17 мая 2000, содержание которой, таким образом, включено в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к новым производным пирролопиридинона, промежуточным продуктам, используемым в синтезе, и фармацевтическим композициям, содержащим соединения, и их использованию для лечения половой дисфункции. Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами фосфодиэстеразы, пригодными для лечения половой дисфункции, более конкретно, мужской эректильной дисфункции.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эректильную дисфункцию (ED) определяют как неспособность достичь или поддерживать эрекцию, достаточно твердую для удовлетворительных половых сношений. В настоящее время оценивается, что приблизительно 7-8% мужской популяции страдает некоторой степенью ED, что эквивалентно, по меньшей мере, 20 миллионам мужчин только в Соединенных Штатах. Поскольку вероятность ED повышается с возрастом, предсказывается, что распространенность этого состояния будет расти в будущем, так как средний возраст популяции растет.

Мужская эректильная дисфункция может быть следствием психогенных и/или органических факторов. Хотя ED является многофакторной, более вероятно, что некоторые подгруппы в пределах мужской популяции имеют симптомы нарушения. В частности, пациенты с диабетом, гипертензией, сердечным заболеванием и рассеянным склерозом имеют особенно высокое распространение ED. Кроме того, пациенты, которые принимают некоторые классы лекарственных средств, таких как гипотензивные средства, антидепрессанты, седативные средства и анксиолитики, имеют большую склонность к ED.

Лечения ED включают различные фармакологические агенты, вакуумные устройства и протезы полового члена. Среди фармакологических агентов на практике в настоящее время используют папаверин, фентоламин и алпростадил. Эти агенты эффективны только после прямой интракавернозной или интрауретральной инъекции и связаны с побочными действиями, такими как приапизм, фиброз, боль полового члена и гематома у места инъекции. Вакуумные устройства являются устройствами для неинвазивного альтернативного лечения ED. Эти устройства вызывают эрекцию созданием вакуума вокруг тела полового члена, что приводит к повышенному потоку крови в объемное кавернозное тело посредством пассивной артериальной дилатации. Хотя эта форма терапии часто является удачной при лечении ED органического происхождения, жалобы включают отсутствие спонтанности и времени, затрачиваемого при использовании устройства, и трудность и дискомфорт при эякуляции. С некоторым успехом использовали различные полутвердые или надуваемые протезы полового члена, особенно у мужчин с диабетом. Эти устройства обычно рассматривают, когда другие варианты лечения были неудачными и ассоциируются с повышенным риском инфекции и ишемии.

Недавно ингибитор фосфодиэстеразы V (PDEV) силденафил (виагра) был одобрен FDA в качестве перорально эффективной лекарственной терапии для лечения ED. Силденафил, 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, и ряд относящихся к нему аналогов и их использование в качестве агентов против стенокардии описаны в патентах США 5250534 и 5346901. Использование силденафила и относящихся к нему аналогов для лечения мужской эректильной дисфункции описано в публикации Международной патентной заявки РСТ WO 94/28902, опубликованной 22 декабря 1994. В клинических исследованиях лекарственное средство повышало половую функцию приблизительно у 70% мужчин, которые страдают ED психогенной или органической этиологии. Однако лекарственное средство проявило менее значительную эффективность у пациентов, которые подвергались радикальной простатэктомии, наблюдали повышенную эрекцию у 43% пациентов, которые принимали силденафил, по сравнению с 15% пациентов, принимавших плацебо. Кроме того, использование силденафила ассоциируется с несколькими нежелательными побочными эффектами, включающими головную боль, прилив крови к лицу и нарушенное цветовосприятие, которые являются результатом неселективных действий на различные ткани. Несмотря на эти недостатки, лекарственное средство рассматривается пациентами как предпочтительное по сравнению с другими способами лечения, которые заключаются во введении лекарственного средства непосредственно в половой член посредством инъекции, использовании наружного устройства или хирургической операции.

Daugan et al. в патенте США 5859009 и ЕР 0740668 В1 описали синтез ряда тетрациклических производных в качестве ингибиторов циклического гуанозин-3',5'-монофосфата особенно фосфодиэстеразы и их применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Daugan et al. в WO 97/03675 сообщали об использовании тетрациклических производных для лечения импотенции.

Garinaux, J.-F. et al. в Tetrahedron Letters 38(17), (1997), рр. 2997-3000 описали синтез трициклических производных хинолона окислением 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболинов.

Pfenninger, E. в патенте Германии 2803541 и патенте США 4235907 описали замещенные 9Н-пирроло[3,4-b]хинолин-9-оны и их использование при лечении аллергической астмы.

Сексуально стимулированная эрекция полового члена является результатом сложного взаимодействия физиологических процессов, включающих процессы центральной нервной системы, периферической нервной системы и гладкой мышцы. В частности, выделение оксида азота из неадренергических, нехолинергических нервов и эндотелия активирует гуанилилциклазу и повышает уровни внутриклеточного цГМФ в объемном пещеристом теле. Повышение внутриклеточного цГМФ снижает уровни внутриклеточного кальция, что приводит к релаксации трабекулярной гладкой мышцы, которая, в свою очередь, приводит к увеличению в телесном объеме и сжатию подоболочечных венул, приводящих к эрекции полового члена.

PDE V найден в тромбоцитах и васкулярной гладкой мышце человека, что предполагает роль данного фермента в регуляции внутриклеточных концентраций цГМФ в сердечно-сосудистой ткани. На самом деле, показано, что ингибиторы PDEV вызывают эндотелиально-зависимое расширение сосудов потенцированием повышений уровней внутриклеточного цГМФ, индуцированного оксидом азота. Кроме того, ингибиторы PDEV селективно снижают легочное артериальное давление на животных моделях застойной сердечной недостаточности и легочной гипертензии. Поэтому, помимо их полезности при ED, ингибиторы PDEV могут, вероятно, быть терапевтически полезными при состояниях, подобных сердечной недостаточности, легочной гипертензии и стенокардии.

Предполагается, что агенты, которые повышают концентрацию цГМФ в ткани полового члена посредством либо повышенного высвобождения, либо пониженного разложения цГМФ, являются эффективными средствами для лечения ED. Внутриклеточные уровни цГМФ регулируют ферментами, принимающими участие в их образовании и деградации, а именно, гуанилатциклазами и циклонуклеотидфосфодиэстеразами (PDE). К настоящему времени описано, по меньшей мере, девять семейств PDE млекопитающих, пять из которых способны гидролизовать активный цГМФ в неактивный ГМФ в физиологических условиях (PDEs I, II, V, VI и IX). PDE V является преобладающей изоформой в объемном кавернозном теле. Следовательно, можно предположить, что ингибиторы PDEV повышают концентрацию цГМФ в объемном кавернозном теле и повышают продолжительность и частоту эрекции полового члена.

Кроме того, известно, что селективные ингибиторы PDE являются пригодными при лечении различных нарушений и состояний, включая мужскую эректильную дисфункцию (ED), женскую дисфункцию половой возбудимости, женскую половую дисфункцию, относящуюся к кровотоку и продуцированию оксида азота в тканях влагалища и клитора, преждевременные роды, дисменорею, сердечно-сосудистые нарушения, атеросклероз, артериальные окклюзивные нарушения, тромбоз, коронарный стеноз в состоянии покоя, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, ишемические нарушения сердца, гипертензию, легочную гипертензию, астму, перемежающуюся хромоту и диабетические осложнения.

В соответствии с этим, целью изобретения является идентификация соединений, которые повышают концентрацию цГМФ в ткани полового члена посредством ингибирования фосфодиэстераз, особенно PDEV. Другой целью изобретения является идентификация соединений, которые пригодны для лечения половой дисфункции, особенно, эректильной дисфункции и/или импотенции у животных мужского пола и половую дисфункцию у животных женского пола.

Еще одной целью изобретения является определение способов лечения половой дисфункции, особенно, эректильной дисфункции, с применением соединений настоящего изобретения.

Другой целью изобретения является определение соединений, которые пригодны для лечения состояний нарушений, опосредованных PDEV, таких как мужская эректильная дисфункция, женская сексуальная дисфункция, сердечно-сосудистые нарушения, атеросклероз, артериальные окклюзивные нарушения, тромбоз, коронарный стеноз в состоянии покоя, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемические нарушения сердца, гипертензия, легочная гипертензия, астма, перемежающаяся хромота или диабетические осложнения.

Далее авторами описан ряд производных пирролопиридинона, обладающих способностью ингибировать фосфодиэстеразу типа V в ферментных анализах.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролопиридинона, пригодным в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II):

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, карбокси, -С(О)-C₁-С₆алкил, -С(О)-C₁-С₆алкокси, -С(О)-NH-С₁-С₆алкил-NH₂, -С(О)-NH-С₁-С₆алкил-NHR^A, -С(О)-NH-С₁-С₆алкил-N(R^A)₂, -С(О)-NH₂, -C(O)-NHR^A, -C(O)-N(R^A)₂, -С₁-С₆алкил-NH₂, -С₁-С₆алкил-NHR^A, -С₁-С₆алкил-N(R^A)₂, -NH-C₁-C₆алкил-N(R^A)₂;

где каждый R^A независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, арила, С₁-С₆аралкила и гетероарила, где арил, аралкил или гетероарил может быть необязательно замещен одним-тремя R^B;

где каждый R^B независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилкарбонила, карбоксиС₁-С₆алкила, C₁-С₆алкилсульфонила, трифторметила, амино, ди(C₁-С₆алкил)амино, ацетиламино, карбоксиС₁-С₆алкилкарбониламино, гидроксиС₁-С₆алкиламино, NHR^A и N(R^A)₂;

R² выбран из группы, состоящей из С₅-С₁₀алкила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, нитро, амино, NHR^A или N(R^A)₂), арила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^C), циклоалкила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^A), гетероарила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^C) и гетероциклоалкила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^C);

где R^C выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, трифторметила, трифторметокси, NH₂, NH(C₁-С₆алкил) и N(C₁-С_б-алкил)₂;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкилкарбонила, С₂-С₆алкенилкарбонила и С₂-С₆алкинилкарбонила;

b равно целому числу от 0 до 4;

R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, карбокси, оксо, нитро, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонила, трифторметила, фенила (где фенильная группа может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^D), фенилсульфонила, нафтила, C₁-С₆аралкила, -O-аралкила (где аралкильная группа может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^D), гетероарила (где гетероарил может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^D), гетероциклоалкила, NH₂, NHR^A, N(R^A)₂,

где каждый R^D независимо выбран из галогена, гидрокси, карбокси, оксо, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкилтио, гидроксиС₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилоксикарбонила, С₁-С₄алкилкарбонила, трифторметила, трифторметокси, NH₂, NHR^A, N(R^A)₂, C(O)N(R^A)₂, ацетиламино, нитро, циано, формила, C₁-С₆алкилсульфонила, карбоксиС₁-С₆алкила и аралкила;

с равно целому числу от 0 до 4;

R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, -OR^A, -С(О)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R^A)₂, -NHC(O)R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R^A)₂, где R^A имеет указанные выше значения, фенила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^B), гетероарила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^B) и гетероциклоалкила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R^B);

а равно целому числу от 0 до 1;

Y выбран из группы, состоящей из следующих: -C₁-С₆алкил-, -С(О)-, -(C₁-С₆алкил)карбонил-, -(С₂-С₆алкенил)карбонил, -(С₂-С₆алкинил)карбонил-, -карбонил(C₁-С₆алкил)-, -карбонил-(С₂-С₆алкенил), -С(O)O-(C₁-С₆алкил)-, -C(S)-, -SO₂-, -(С₁-С₆алкил)сульфонил-, -сульфонил(С₁-С₆алкил)-, -C(O)NH-, -С(O)NH-(С₁-С₆алкил)-, -С(О)(С₃-С₇циклоалкил)- и (С₃-С₇циклоалкил)-С(О)-;

выбран из группы, состоящей из фенила, фурила, тиенила и пирролила;

выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

при условии, что, когда R¹ представляет водород, R³ представляет водород, b равно 0, с равно 0, а равно 1, Y представляет -СН₂-, представляет фенил и представляет фенил, тогда R² не является триметоксифенилом (т.е. соединение не является 1,2,3,4-тетрагидро-2-(фенилметил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-9Н-пирроло[3,4-b]хинолин-9-оном);

и их фармацевтически приемлемым солям.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных выше. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Примером изобретения является способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мужской эректильной дисфункции (ED), импотенции, женской дисфункции половой возбудимости, женской половой дисфункции, относящейся к кровотоку и продуцированию оксида азота в тканях влагалища и клитора, преждевременных родов, дисменореи, сердечно-сосудистых нарушений, атеросклероза, артериальных окклюзивных нарушений, тромбоза, коронарного стеноза в состоянии покоя, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемических нарушений сердца, гипертензии, легочной гипертензии, астмы, перемежающейся хромоты и диабетических осложнений у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или описанных выше фармацевтических композиций.

Примером осуществления изобретения является способ повышения концентрации цГМФ в ткани полового члена посредством ингибирования фосфодиэстераз, особенно PDEV, у субъекта мужского пола, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.

Следующим примером осуществления изобретения является способ продуцирования. эндотелиально-зависимого расширения сосудов потенцированием повышений уровней внутриклеточного цГМФ, индуцированного оксидом азота, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.

Примером осуществления изобретения является применение любого из соединений, описанных выше, для получения лекарственного средства для: (а) лечения половой дисфункции, особенно, мужской эректильной дисфункции, (b) лечения импотенции, (с) повышения концентрации цГМФ в ткани полового члена посредством ингибирования фосфодиэстеразы, особенно, PDE V и/или d) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из преждевременных родов, дисменореи, сердечно-сосудистых нарушений, атеросклероза, артериальных окклюзивных нарушений, тромоза, коронарного стеноза в состоянии покоя, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемических нарушений сердца, гипертензии, легочной гипертензии, астмы, перемежающейся хромоты и диабетических осложнений у субъекта, нуждающегося в этом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролопиридинона, пригодным для лечения половой дисфункции, особенно, мужской эректильной дисфункции (ED). Хотя соединения настоящего изобретения пригодны, главным образом, для лечения мужской половой дисфункции или эректильной дисфункции, они могут быть также пригодны для лечения женской половой дисфункции, например, женской дисфункции половой возбудимости, женской половой дисфункции, относящейся к кровотоку и продуцированию оксида азота в ткани влагалища и клитора, и преждевременных родов и дисменореи.

Более конкретно, соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или (II):

где все символы имеют значения, указанные выше, и их фармацевтически приемлемые соли.

R¹, предпочтительно, представляет водород.

В примере осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, состоящей из фенила (необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, трифторметила, трифторметокси, NH₂, NH(C₁-С₃алкил) или N(C₁-С₃-алкил)₂), гетероарила и гетероциклоалкила. Предпочтительно, R² выбран из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 5-(2,3-дигидробензофурила), 3,4-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 5-бензофурила, 5-инданила и 3-тиенила. Более предпочтительно, R² выбран из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 5-(2,3-дигидробензофурила), 3,4-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 3-тиенила, 5-инданила и 5-бензофурила. Еще более предпочтительно, R² выбран из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 5-(2,3-дигидробензофурила), 3,4-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 3-тиенила, 5-инданила и 5-бензофурила. Наиболее предпочтительно, R² выбран из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила и 5-(2,3-дигидробензофурила).

Предпочтительно, R³ выбран из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄алкила. Более предпочтительно, R³ выбран из группы, состоящей из водорода и метила. Наиболее предпочтительно, R³ представляет водород.

Предпочтительно, b равно целому числу от 0 до 4. Более предпочтительно, b равно целому числу 0 или 1.

В примере осуществления настоящего изобретения R⁴ выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, карбокси, оксо, C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкоксикарбонила, фенила (где фенил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, карбокси, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкилтио, гидроксиС₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилоксикарбонила, C(O)N(R^A)₂, трифторметила, трифторметокси, амино, (С₁-С₄алкил)амино, ди(С₁-С₄алкил)амино, нитро, циано или формила), O-аралкила, гетероарила (где гетероарил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, карбокси, оксо, C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃алкилоксикарбонила, С(O)N(R^A)₂, трифторметила, трифторметокси, амино, нитро, C₁-С₃алкилкарбонила или С₁-С₄аралкила), гетероциклоалкила,

Предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из брома, гидрокси, карбокси, оксо, метила, фенила, 4-гидроксифенила, 3-гидроксиметилфенила, 4-гидроксиметилфенила, 4-карбоксифенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-метоксикарбонила, 4-метоксикарбонилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-цианофенила, 4-аминофенила, 4-диметиламинофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 4-формилфенила, 4-метилтиофенила, бензилокси, 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-пиридинила, N-окси-2-пиридинила, 3-тиенила, 2-фурила, 1-имидазолила, 5-(1-бензил-2-метилимидазолила), 5-(1,2-диметилимидазолила), 5-(1-метилимидазолила), 5-(1-бензилимидазолила), 3,4-метилендиоксифенила,

Более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из 5-брома, 2-гидрокси, 6-гидрокси, 4-карбокси, фенила, 4-гидроксифенила, 3-гидроксиметилфенила, 4-гидроксиметилфенила, 4-карбоксифенила, 4-метилфенила, 4-метилтиофенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-метоксикарбонила, 4-метоксикарбонилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-аминофенила, 4-диметиламинофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 4-цианофенила, 4-формилфенила, бензилокси, 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-пиридинила, 2-фурила, 3-тиенила, N-оксо-2-пиридинила, 1-имидазолила, 5-(1-бензил-2-метилимидазолила), 5-(1,2-диметилимидазолила), 3,4-метилендиоксифенила,

Еще более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из 5-брома, 2-гидрокси, 6-гидрокси, 4-карбокси, фенила, 4-гидроксифенила, 3-гидроксиметилфенила, 4-гидроксиметилфенила, 4-карбоксифенила, 4-метилфенила, 4-метилтиофенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-метоксикарбонила, 4-метоксикарбонилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-аминофенила, 4-диметиламинофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 4-цианофенила, 4-формилфенила, бензилокси, 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-пиридинила, N-оксо-2-пиридинила, 3-тиенила, 2-фурила, 1-имидазолила, 5-(1-бензил-2-метилимидазолила), 5-(1,2-диметилимидазолила), 3,4-метилендиоксифенила,

Еще более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из 6-гидрокси, 4-карбокси, фенила, 4-гидроксифенила, 3-гидроксиметилфенила, 4-метилфенила, 4-метилтиофенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-метоксикарбонила, 3-трифторметилфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-пиридинила, N-оксо-2-пиридинила, 3-тиенила, 5-(1-бензил-2-метилимидазолила), 5-(1,2-диметилимидазолила),

Наиболее предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из гидрокси, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-метоксикарбонила, 3-трифторметилфенила, 4-нитрофенила, 2-пиридинила, 3-пиридинила,

В предпочтительном примере осуществления с равно 0. В другом предпочтительном примере осуществления а равно целому числу от 0 до 1.

В примере осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы, состоящей из -С₁-С₄алкил-, -C(S)-, -С(О)-, -С(О)О-(С₁-С₄алкил)-, -С(О)-(С₁-С₄алкил)-, С(О)-(С₂-С₄алкенил)-, -С(О)-(С₃-С₇циклоалкил)- и -С(О)NH-(C₁-С₃алкил)-. Предпочтительно, Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -С(S)-, -С(О)-, -С(O)O-СН₂-, -С(O)-СН₂СН₂-, -С(O)-СН=СН-, C(O)NH-CH₂-, -С(О)-циклопропил и -С(O)СН₂-. Более предпочтительно, Y выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(O)O-СН₂-, -С(O)-СН₂СН₂-, -С(O)-СН=СН- и -С(О)-циклопропил. Еще более предпочтительно, Y выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(O)O-СН₂- и -С(О)-СН=СН-. Наиболее предпочтительно, Y выбран из группы, состоящей из -С(О)- и -С(O)O-СН₂-.

Предпочтительно, представляет фенил.

В одном предпочтительном примере осуществления выбран из группы, состоящей из фенила, гетероарила и гетероциклоалкила. Предпочтительно, выбран из группы, состоящей из фенила, 2-фурила, 2-бензо(b)фурила, 2-пиримидинила, 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-пиридинила, 1-имидазолила, 2-имидазолила, 2-тиазолила и 2-оксабицикло[2.2.1]гептанила. Более предпочтительно, выбран из группы, состоящей из фенила, 2-фурила, 2-бензо(b)фурила, 2-пиримидинила, 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и 2-тиазолила. Наиболее предпочтительно, выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-бензо(b)фурила, 4-пиридинила, 2-пиримидинила и 2-тиазолила.

Термин «галоген» включает иод, бром, хлор и фтор.

Термин «алкил», независимо от того, используют ли его отдельно или как часть группы-заместителя, означает алканы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от одного до десяти атомов углерода или любое число атомов в этом диапазоне. Алкильные радикалы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил и 2-метилпентил. Аналогично этому, алкенильные и алкинильные группы включают алкены и алкины с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от двух до десяти атомов углерода или любое число атомов в этом диапазоне.

Термин «алкокси» означает кислородный эфирный радикал описанной выше алкильной группы с неразветвленной или разветвленной цепью. Алкоксирадикалы включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное.

Термин «арил» означает ароматическую группу, такую как фенил, нафтил и тому подобное.

Термин «аралкил» означает алкильную группу, замещенную арильной группой, например, бензил, фенилэтил и тому подобное. Аналогично этому, термин «аралкенил» означает алкенильную группу, замещенную арильной группой, например, фенилэтиленил и тому подобное.

Термин «гетероарил», используемый здесь, представляет систему пяти- или шестичленного моноциклического ароматического кольца, содержащую от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; и систему любого девяти- или десятичленного бициклического ароматического кольца, содержащую атомы углерода и от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Гетероарильная группа может быть присоединена у любого гетероатома или атома углерода, который приводит к образованию стабильной структуры. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, индазолил, индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиримидинил, пиридинил, фурил, имидазолил, бензофуранил и тиазолил.

Термин «циклоалкил», используемый здесь, представляет структуру стабильного три-восьмичленного моноциклического кольца, состоящего из насыщенных атомов углерода. Подходящие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин «гетероциклоалкил» представляет структуру стабильного насыщенного или частично ненасыщенного три-восьмичленного моноциклического кольца, содержащую атомы углерода и от одного до четырех, предпочтительно, от одного до двух, гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; или систему любого стабильного насыщенного, частично ненасыщенного или частично ароматического девяти-десятичленного бициклического кольца, содержащую атомы углерода и от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Гетероциклоалкил может быть присоединен у любого атома углерода или гетероатома, который приводит к образованию стабильной структуры. Подходящие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, дитианил, тритианил, диоксоланил, диоксанил, тиоморфолинил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридинил, 1,2-(метилендиокси)циклогексан, инданил, 2-оксабицикло[2.2.1]гептанил и тому подобное. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, инданил, 2-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил.

Используемое здесь обозначение «*» обозначает присутствие стереогенного центра.

Имеется в виду, что определение любого заместителя или индекса у определенного положения в молекуле является независимым от его определений в другом месте этой молекулы. Понятно, что средним специалистом в данной области могут быть выбраны заместители и их взаимное расположение в соединениях данного изобретения для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые можно легко синтезировать способами, известными в данной области, а также теми способами, которые предложены здесь. Далее имеется в виду, что, когда b или с>1, соответствующие заместители R⁴ или R⁵ могут быть одинаковыми или различными.

Когда соединения по данному изобретению имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, они могут в соответствии с этим существовать в виде энантиомеров. Когда соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Должно быть понятно, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что они как таковые включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты также включены в объем данного изобретения.

В стандартной номенклатуре, используемой на всем протяжении данного описания, концевую часть указанной боковой цепи описывают первой с последующим указанием соседней функциональной группы в направлении места присоединения. Таким образом, например, заместитель

«фенилС₁-С₆алкиламинокарбонилС₁-С₆алкил» относится к группе формулы

Используемый здесь термин «половая дисфункция» включает мужскую половую дисфункцию, мужскую эректильную дисфункцию, импотенцию, женскую половую дисфункцию, женскую дисфункцию половой возбудимости и женскую половую дисфункцию, относящуюся к кровотоку и продуцированию оксида азота в тканях влагалища и клитора.

Термин «субъект», используемый в данном описании, относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, наиболее предпочтительно, человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в данном описании, означает количество активного соединения или фармацевтического агента, который вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе тканей у животного или человека, которая определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом и которая включает ослабление симптомов заболевания или нарушения, подвергаемого лечению.

Имеется в виду, что используемый в данном описании термин «композиция» включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают прямым или непрямым способом из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Для применения в медицине соли соединений данного изобретения относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако другие соли являются пригодными для получения соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые можно, например, получить смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения изобретения имеют кислотную часть, подходящие фармацевтически приемлемые соли их могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли. Таким образом, типичные фармацевтически приемлемые соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камфорасульфонат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений изобретения. В общем, такие пролекарства будут функциональными производными соединений и способны легко превращаться in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин «введение» будет включать лечение различных 'описанных нарушений соединением, определенно описанным, или соединением, которое не может быть определенно описано, но которое превращается в определенное соединение in vivo после введения пациенту. Общепринятые методики для выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в «Design of Prodrugs», ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985.

Аббревиатуры, используемые в описании, особенно в схемах и примерах, являются следующими:

BINAP	=	(R)-(+)-2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Соед.	=	Соединение
DBU	=	2,3,4,6,7,8,9,10-Октагидропиримидо[1,2-а]азепин
DCC	=	1,3-Дициклогексилкарбодиимид
DCM	=	Дихлорметан
DEAD	=	Диэтилдиазендикарбоксилат
DIPEA	=	Диизопропилэтиламин
DMAP	=	N,N'-Диметил-4-пиридинамин
ДМФ	=	N,N'-Диметилформамид
ДМСО	=	Диметилсульфоксид
dppp