Производные фенилглицина, способ их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ лечения

Производные фенилглицина, способ их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым производным N-(4-карбамимидоилфенил)глицина формулы I

где

R¹ означает алкил,

R² означает водород, гидроксиалкокси, алкоксикарбонилоксиалкокси или галогеналкоксикарбонилоксиалкокси,

R³ означает водород, алкокси или гетероциклоалкилокси,

R⁴ означает водород или остаток сложноэфирной группы, который отщепляется в физиологических условиях,

R⁵ означает водород, гидрокси, алкоксикарбонил, галогеналкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкоксиалкоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонил, арилкарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил или ариламинокарбонил,

Х означает F, Cl или Br,

а также к их гидратам или сольватам и/или физиологически приемлемым солям и/или физиологически приемлемым сложным эфирам,

при условии, что упомянутое соединение формулы 1 не выбирают из группы, включающей

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусную кислоту и

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусной кислоты.

Кроме того, изобретение относится к способу получения вышеупомянутых соединений, фармацевтических препаратов, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических препаратов.

Примерами физиологически приемлемых солей указанных соединений формулы I являются соли физиологически приемлемых минеральных кислот, таких, как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота, или органических кислот, таких, как метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин «физиологически приемлемые соли» означает соли указанных кислот.

Примерами физиологически приемлемых сложных эфиров являются сложные эфиры соединений формулы I, у которых гидроксигруппы превращены в соответствующие сложные эфиры неорганических или органических кислот, таких, как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые нетоксичны для живых организмов. Термин «физиологически приемлемые сложные эфиры» означает сложные эфиры указанных кислот.

Соединения формулы I могут быть сольватированы, прежде всего, гидратированы. Термин сольваты и гидраты относится к соединениям формулы I, которые включают молекулы растворителя или в случае гидратов, соответственно, молекулы воды. Гидратирование может происходить в процессе получения или может происходить постепенно из-за гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I.

Соединения формулы I могут иметь по меньшей мере один асимметрический атом углерода и следовательно могут существовать в виде смеси энантиомеров, диастереомеров или в виде оптически чистых соединений. Соединения формулы I могут существовать в таутомерных формах и изобретение включает все такие таутомерные формы.

В объеме настоящего изобретения термин алкил, используемый отдельно или в сочетании с другими группами, такими, как алкокси, алкоксикарбонил и т.п., означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и изобутил. Алкильные группы могут быть замещенными, например, одним или более атомами галогена, предпочтительно хлора, например, такими, как 2,2,2-трихлорэтил. Такие группы обозначены как галогеналкил. Алкильные группы могут быть также замещены другими группами, такими, как гидрокси, например, могут означать гидроксиэтил.

Термин алкокси означает группу алкил-O-, где алкил имеет значения, указанные выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси.

Термин алкинил, используемый отдельно или в сочетании с другими группами, означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и вплоть до 6, предпочтительно до 4 атомов углерода, такой, как этинил, бутинил или проп-2-инил.

Термин циклоалкил означает циклическую алкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Такие циклические алкильные группы необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими, как алкил, галоген или алкокси, предпочтителен алкил.

Термин циклоалкокси или циклоалкилокси означает циклоалкильную группу, которая связана через окси (-O-) группу, такую, как циклопентилокси или циклогексилокси.

Термин гетероциклоалкил означает циклическую алкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода и от 1 до 2 атомов, выбранных из ряда: азот, кислород или сера, такую, как тетрагидрофуран, пирролидин, морфолин, предпочтителен тетрагидрофуран. Гетероциклоалкильные группы могут быть замещены заместителями, указанными выше для группы циклоалкил.

Термин арил, используемый отдельно или в сочетании в другими терминами, такой, как арилокси, арилалкил и т.п., означает карбоциклический, ароматический остаток, такой, как фенил, нафтил или инданил, предпочтительно фенил и нафтил, прежде всего, фенил, который может быть замещенным, например, галогеном, таким, как бром, фтор или хлор; алкилом, таким, как метил, пропил или бутил; галогеналкилом, таким, как трифторметил; алкоксигруппой, такой, как метокси, этокси или пропокси; а также группами гидрокси, нитро, амино, моно- или диалкиламино, фенил, фенокси, СООН или СОО-алкилом, таким, как СООСН₃ или COOC₂H₅. Предпочтительными заместителями являются алкокси, галоген или алкил, более предпочтителен фтор. Примерами арилалкильных групп являются бензил, фенетил, моно- или диметоксибензил, аминобензил или нитробензил, предпочтителен бензил, примерами арилоксигрупп являются фенокси или метоксикарбонилфенокси, предпочтителен фенокси, а примерами арилалкилоксигрупп являются бензилокси, метоксибензилокси и фенэтокси, предпочтителен бензилокси.

Термин гетероарил означает 5- или 6-членный цикл, который может содержать (в цикле) 1 или 2 атома, выбранные из ряда: азот, кислород или сера, такой, как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиофенил, изоксазолил, оксазолил или имидазолил. Гетероарильная группа может быть замещена заместителями, описанными выше для группы арил.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительны фтор и хлор, более предпочтителен фтор.

Примерами группы R⁴, которая образуется при гидролизе сложноэфирной группы в физиологических условиях, являются алкил; гидроксиалкил, такой, как гидроксиэтил; арилалкил, такой, как морфолиноэтил; тетрагидропиранил; алкоксикарбонилалкил, такой, как трет-бутоксикрабонилметил (пивоксил); алкоксикрабонилоксиалкил, такой, как 1-(этоксикарбонилокси)этил, гексилоксикарбонилоксиалкил (гексетил) и 1-изопропилоксикарбонилокси)этил (проксетил); алкилкарбонилоксиалкил, такой, как 1-ацетоксиэтил (аксетил), 1-(пивалоилокси)этил и 1-(пиклогексилацетокси)этил; диалкиламинокарбонилметилен; морфолино-4-илкарбонилметилен.

Предпочтительными группами R⁴ являются метил, этил, изопропил, бутил, изобутил или бензил.

Более подробно настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где

R¹ означает алкил,

R² означает водород, гидроксиалкокси, алкоксикарбонилоксиалкокси или галогеналкоксикарбонилоксиалкокси,

R³ означает водород, алкокси или гетероциклоалкилокси,

R⁴ означает водород или остаток сложноэфирной группы, который отщепляется в физиологических условиях,

R⁵ означает водород, гидрокси, алкоксикарбонил, галогеналкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкоксиалкоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонил, арилкарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил или ариламинокрабонил,

Х означает F, Cl или Br,

а также к их гидратам или сольватам и/или физиологически приемлемым солям и/или физиологически приемлемым сложным эфирам, при условии, что упомянутое соединение формулы 1 не выбирают из группы, включающей

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусную кислоту и

этиловый эфир (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусной кислоты.

Предпочтительны соединения формулы I, а также их физиологически приемлемые соли и/или физиологически приемлемые сложные эфиры, прежде всего, предпочтительны соединения формулы I.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых только один из R² и R³ означает водород. Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются соединения, описанные выше, где R¹ означает этил.

Еще одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются соединения, описанные выше, где R² означает водород, 2-гидроксиэтокси или 2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)этокси.

Предпочтительны соединения, в которых R² означает водород, а также такие соединения, где R² означает 2-гидроксиэтокси. Предпочтительны соединения, в которых R³ означает водород, а также такие соединения, где R³ означает этокси и соединения, где R³ означает тетрагидрофуран-3-илокси.

Изобретение, прежде всего, относится к соединениям, указанным выше, в которых R⁴ означает водород, алкил или арилалкил, предпочтительно водород, этил, изопропил, бутил, изобутил или бензил, более предпочтительно водород, а также более предпочтительно этил.

Кроме того, изобретение, прежде всего, относится к соединениям, указанным выше, в которых R⁵ означает водород, гидрокси, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, метоксикарбонил, 4-фторфенилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2-изопропил-5-метилциклогексилоксикарбонил, проп-2-инилоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонил, бензоилокси, этиламинокарбонилокси, фениламинокарбонилокси, бензоил, 3-фторбензоил, 4-фторбензоил, 2,4-дифторбензоил, 3,4-диметоксибензоил, 3,5-диметоксибензоил, 4-метилбензоил, 4-трифторметилбензоил, фениламинокарбонил или изобутоксикарбонил. Прежде всего, предпочтительны соединения, описанные выше, в которых R⁵ означает водород, а также соединения, в которых R⁵ означает гидрокси, соединения, в которых R⁵ означает бензоил, и соединения, в которых R⁵ означает 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Другой предпочтительный вариант изобретения относится к соединениям, в которых Х означает фтор.

В контексте настоящего изобретения в соответствии с указанными выше значениями предпочтительны также соединения формулы Ia

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Х имеют значения, указанные выше.

Прежде всего, предпочтительны соединения формулы I, описанные в примерах в виде индивидуальных соединений в форме свободных кислот, их сложных эфиров, а также их гидратов или сольватов и физиологически приемлемых солей.

Предпочтительные индивидуальные соединения выбирают из группы, включающей

гидрохлорид этилового эфира (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту с одним эквивалентом хлорида натрия,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-{5-этокси-2-фтор-4-[2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)этокси]фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил}уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминометоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторфеноксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминобензилоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2-метоксиэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир{4-[амино-[1R-(2S-изопропил-5R-метилциклогексил)оксикарбонилимино]метил]фениламино}-α-(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминопроп-2-инилоксикарбонилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-α-[[4-[[(бензоилокси)амино]иминомстил]фенил]амино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензолуксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-5-этокси-α-[[4-[[[[(этиламино)карбонил]окси]амино]иминометил]фенил]амино]-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)бензолуксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)-α-[[4-[имино[[[(фениламино)карбонил]окси]амино]метил]фенил]амино]бензол-уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторбензоилимино)метил]фениламино}-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминофенилкарбамоилиминометил)фениламино]-5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

бутиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бутиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бутиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изобутиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,4-дифторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3,5-диметоксибензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3,4-диметоксибензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(3-фторбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-трифторметилбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-метилбензоилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную ксилоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную ксилоту,

этиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

(R)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

(S)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)фениламино](3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторфеноксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксикарбонилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминометоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминофеноксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[4-(аминоизобутоксикарбонилиминометил)фениламино]-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-{4-[амино-(4-фторбензоилимино)метил]фениламино}-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусной кислоты,

бутиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(RS)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(S)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

гидрохлорид этилового эфира(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусной кислоты,

(RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту и

(S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту.

Прежде всего, предпочтительны соединения, выбранные из группы, включающей

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-3-[(R)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]уксусную кислоту,

этиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-{4-[амино-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фениламино}-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

этиловый эфир(R)-[4-(аминобензоилиминометил)фениламино]-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

бутиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

изопропиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты,

бензиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты и

изобутиловый эфир(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты.

Другими, прежде всего, предпочтительными соединениями являются соединения, выбранные из группы, включающей

этиловый эфир(R)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты,

(R)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусную кислоту и

этиловый эфир(RS)-[5-этокси-2-фтор-3-[(S)-тетрагидрофуран-3-илокси]фенил]-[4-(N-гидроксикарбамимидоил)фениламино]уксусной кислоты.

Еще одним предпочтительным соединением является этиловый эфир (S)-(4-карбамимидоилфениламино)-[5-этокси-2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусной кислоты.

Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает физиологически приемлемые соли вышеупомянутых соединений.

Кроме того, в соответствии с указанными выше значениями предпочтительны соединения, в которых R³ не означает алкокси, если R⁵ означает водород.

Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, причем указанный способ включает превращение нитрильной группы в соединении формулы II

где R¹, R², R³, R⁴ и Х имеют значения, указанные выше, в карбамимидоильную или в N-гидроксикарбамимидоильную группу, и, если необходимо, модификацию реакционноспособной группы, присутствующей в полученном соединении формулы I, и, если необходимо, превращение соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращение соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I, указанным выше, полученным по указанному способу. Другой вариант изобретения относится к соединениям формулы II, где R¹, R², R³, R⁴ и Х имеют значения, указанные выше.

Превращение нитрильной группы в соединении формулы II в группу карбамимидоил, -C(NH)NH₂, или в группу N-гидроксикарбамимидоил, -C(NOH)NH₂, можно проводить известными способами. Например, превращение в группу N-гидроксикарбамимидоил можно проводить после растворения соединения формулы II в растворителе, таком, как ДМФ, этанол или метанол, обработкой полученного раствора гидроксиламином или солью гидроксиламина и неорганической кислоты, такой, как гидрохлорид гидроксиламина, а затем основанием, таким, как диизопропилэтиламин или триэтиламин, гидрид натрия или метанолят натрия, предпочтительно при температуре вплоть до 80°С.

Превращение нитрильной группы в карбамимидоильную группу можно проводить, например, обработкой соединения формулы II в растворителе, таком, как этанол или метанол, или в смеси растворителей, такой, как хлороформ и метанол или хлороформ и этанол, в потоке сухого газообразного хлористого водорода, предпочтительно при температуре ниже 10°С, а затем обработкой реакционной смеси растворителем, таким, как диэтиловый эфир, с последующим и отделением выпавшего в осадок иминоэфира фильтрованием. Полученный материал обрабатывают в растворителе, таком, как метанол или этанол, газообразным аммиаком или солью аммония, такой, как хлорид аммония, предпочтительно при температуре вплоть до 80°С. В другом варианте раствор иминоэфира можно упарить, а остаток обработать газообразным аммиаком или солью аммония в метаноле или этаноле. Аналогичным образом иминоэфир можно превратить в N-гидроксикарбамимидоильное производное формулы I, обработкой гидроксиламином или его солью в присутствии основания.

Для модификации функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, прежде всего, используют превращение N-гидроксикарбамимидоильной группы в карбамимидоильную группу, этерификацию карбоксильной группы, омыление сложноэфирной группы и гидролиз группы простого эфира, такой, как арилалкильная группа, например, простой эфир с бензильной группой. Все эти реакции проводят известными способами.

Для превращения N-гидроксикарбамимидоильной группы в карбамимидоильную группу амидоксим формулы I гидрируют в растворителе, таком, как этанол, метанол, диоксан, ТГФ или ледяная уксусная кислота, или в смеси растворителей, такой, как этанол и ледяная уксусная кислота, водородом в присутствии катализатора, такого, как палладий, платина или никель. Аналогичным образом могут быть модифицированы другие реакционноспособные группы, присутствующие в соединении формулы I и способные взаимодействовать с восстанавливающим агентом.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает водород, с соответствующим сложным эфиром хлормуравьиной кислоты, в которой гидрокси или карбоксигруппа присутствует в защищенной форме, в растворителе, таком, как дихлорметан, диоксан или ДМФ, или в смеси растворителей, такой, как дихлорметан и вода или этилацетат и вода, в присутствии органического основания, такого, как пиридин или триэтиламин, или неорганического основания, такого, как гидроксид натрия, карбонат натрия или гидрокарбонат калия, получают соответствующее соединение формулы I, где, R⁵, как указано выше, означает алкоксикарбонил, галогеналкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкоксиалкоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил или подобную группу, включающую оксикарбонильный остаток. Аналогичным образом, соединение формулы I, где R⁵ означает водород, может быть превращено взаимодействием с соответствующим пара-нитрофенилкарбонатом в соответствующее соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает группу, включающую оксикарбонильный остаток. Например, реакцию можно проводить взаимодействием пара-нитрофенилкарбоната в ТГФ и ДМФ сначала с N,N-диизопропилэтиламином, а затем с соединением формулы I, где R⁵ означает водород.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает водород, с ацилхлоридом может быть получено соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает ацильную группу. Например, реакцию проводят взаимодействием ацилхлорида в ТГФ и ДМФ сначала с N,N-диизопропилэтиламином, а затем с соединением формулы I, где R⁵ означает водород.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает гидрокси, с ацилгалогенидом может быть получено соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает арилкарбонилокси или аналогичную группу, включающую остаток карбонилокси. Например, реакцию проводят взаимодействием ацилхлорида в ТГФ и ДМФ сначала с N,N-диизопропилэтиламином, а затем с соединением формулы I, где R⁵ означает гидрокси.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает водород, с соответствующим изоцианатом может быть получено соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает группу, включающую аминокарбонильный остаток. Реакцию проводят взаимодействием соединения формулы I, где R⁵ означает водород, с соответствующим изоцианатом в ТГФ и ДМФ в присутствии триэтиламина.

При взаимодействии соединения формулы I, где R⁵ означает гидрокси, с соответствующим изоцианатом может быть получено соединение формулы I, где R⁵, как указано выше, означает группу, включающую остаток аминокарбонилокси. Реакцию проводят взаимодействием соединения формулы I, где R⁵ означает гидрокси, с соответствующим изоцианатом в ТГФ.

Соединения формулы II могут быть получены по известным общим методам, например, как описано ниже и/или в примерах, или аналогично указанным методам. Например, альдегид формулы III

где R¹, R², R³ и Х имеют значения, указанные выше, может быть введен в реакцию с пара-аминобензонитрилом формулы IV

и бензилизонитрилом, толуолсульфонилметилизонитрилом или морфолиноэтилизоцианидом, и первичным спиртом, таким, как метанол или этанол, в присутствии эфирата трифторида бора. Гидролиз полученного иминоэфира водой приводит к образованию соединения формулы II, в котором R⁴ означает метил или этил. При гидролизе сложноэфирной группы R⁴, например, обработкой LiOH в тетрагидрофуране, получают соединение формулы II, где R⁴ означает водород.

Кроме того, соединения формулы II получают по следующим реакциям.

Из соединений формулы II, где R¹ вместе с присоединенным атомом кислорода и/или один или оба R² и R³ означают гидроксигруппу, по реакции

- с алкилирующим агентом, таким, как алкилбромид, алкилиодид или алкилмезилат, в присутствии основания, такого, как карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком, как ДМФ или ацетон, или

- по реакции Мицунобу со спиртом в присутствии DEAD, DIAD или ди-трет-бутилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в растворителе, таком, как ТГФ или диоксан,

получают соединения формулы II, в которых гидроксигруппа превращена в алкоксигруппу.

Соединения формулы III известны. Например, из соединений формулы III,

где R¹ вместе с присоединенным атомом кислорода и/или один или оба R² и R³ означают гидроксигруппу, по реакции

- с алкилирующим агентом, например, таким, как этилбромид, в присутствии основания, такого, как карбонат калия или карбонат цезия, в соответствующем растворителе, таком, как ДМФ или ацетон, предпочтительно при повышенной температуре, или

- по реакции Мицунобу со спиртом в присутствии DEAD, DIAD или ди-трет-бутилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в растворителе, таком, как ТГФ или диоксан,

получают соединения формулы III, в которых гидроксигруппа заменена на алкоксигруппу;

а если R¹ вместе с присоединенным атомом кислорода и/или один или оба R² и R³ означают силилоксигруппу, по реакции

- с алкилирующим агентом, например, таким, как алкилбромид, в соответствующем растворителе, таком, как ДМФ, в присутствии фторида калия,

получают соединения формулы III, в которых силилоксигруппа заменена на алкоксигруппу.

Исходные материалы для получения соединений формулы III являются коммерческими препаратами или могут быть получены способами, известными в данной области техники.

Поскольку получение этих материалов не описано в примерах, соединения формул I, II, III и IV могут быть получены аналогичными способами или способами, указанными выше.

Соединения формулы I являются активными соединениями и ингибируют образование факторов коагуляции Ха, IXa и тромбина, индуцированное фактором VIIa и тканевым фактором, или такие активные соединения образуются в физиологических условиях из соответствующих производных. Следовательно, эти соединения оказывают влияние как на агрегацию тромбоцитов, которое индуцируется этими факторами, так и на плазматическую коагуляцию крови. Следовательно, они ингибируют образование тромбов и могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, таких, как тромбоз, апоплексия, инфаркт миокарда, воспаление и артериосклероз. Кроме того, эти соединения воздействуют на опухолевые клетки и предотвращают образование метастаз. Следовательно, эти соединения могут быть также использованы в качестве противопухолевых агентов.

Соответственно, настоящее изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, включающим соединение, описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адьювант.

Изобретение также включает соединения, указанные выше, для применения в качестве терапевтически активных компонентов, прежде всего, в качестве ингибиторов образования факторов свертывания крови Ха, IXa и тромбина, индуцированного фактором VIIa и тканевым фактором, прежде всего, в качестве терапевтически активных веществ для лечения или профилактики тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспаления и/или артериосклероза и/или в качестве противоопухолевого агента.

Другой предпочтительный вариант изобретения относится к способу терапевтического и/или профилактического лечения тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспаления, артериосклероза и/или онкологического заболевания, причем указанный способ включает введение вышеуказанного соединения человеку или животному.

Изобретение также включает применение вышеуказанного соединения для лечения или профилактики тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспаления, артериосклероза и/или онкологического заболевания.

Изобретение также относится к применению вышеуказанного соединения для получения лекарственных средств для лечения или профилактики тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспаления и артериосклероза или в качестве противоопухолевого агента. Такие лекарственные средства включают соединение, описанное выше.

Ингибирование амидолитической активности комплекса фактор VIIa/тканевой фактор соединениями по изобретению можно продемонстрировать с использованием хромогенного пептидного субстрата, как описано ниже.

Измерения проводят с использованием титрационных микропланшетов при комнатной температуре. Для этого в каждую лунку планшета, содержащую 25 мкл раствора ингибитора в буферном растворе [100 мМ, рН 7,5, включающем 0,14 М NaCl, 0,1 М HEPES (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновая кислота)), 0,5 мг/л БСА (бычий сывороточный альбумин), не содержащего жирных кислот, и 0,05% NaN₃] добавляют по 100 мкл раствора, содержащего тканевой фактор (26 нМ), растворимый фактор VIIa (9 нМ) и хлорид кальция (8 мМ). После инкубации в течение 15 мин инициируют реакцию гидролиза добавлением 50 мкл хромогенного субстрата Chromozym-tPA (3,5 мМ, MeSO₂-D-Phe-Gly-Arg-пара-нитроанилид) и степень гидролиза субстрата регистрируют спектрофотометрически с использованием ридера для определения кинетики реакции в течение 10 мин. Величины K_i определяют с использованием графика кривых ингибирования по методу, описанному в статье Biochem. J., 55, 170-171 (1953).

Кроме того, активность низкомолекулярных соединений можно охарактеризовать «временем активации протромбина» (ВАП) в тесте образования фибринового сгустка. Сначала готовят растворы анализируемых соединений (10 мМ) в ДМСО или в ДМСО/0,1 М HCl (DHCl), а затем тем же растворителем доводят до необходимого разведения. Затем 0,25 мл плазмы человека (полученной из цельной крови, обработанной антикоагулянтом +1/10 объема 108 мМ цитрата натрия) помещают в контейнер для образцов, снабженный контрольно-измерительной аппаратуро