Производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip

Производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где R¹, R² и R³ независимо друг от друга в каждом случае означают незамещенный арил или незамещенный гетероарил, или арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, галогена, галоидалкила, трифторметила,гидроксила, гидроксиалкила, (С₁-С₆)-алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними атомами углерода арильного кольца, циангруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди[(С₁-С₆)алкил]аминогруппы, (С₁-С₆)алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, (C₁-С₆)алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, (С₁-С₆)алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (С₁-С₆)алкилсульфонила, арилсульфонила, (С₁-С₆)алкиламиносульфонила или ариламиносульфонила;

R⁴ означает -СООН или тетразолил;

А означает независимо в каждом случае простую связь, -О(СН₂)_р-,

-S(CH₂)_p-, -NR'(CH₂)_p-, -(CH₂)_pO-, -O(СН₂)_рО-, -(СН₂)_рО(СН₂)_р-,

-(СН₂)_nСО(СН₂)_n-, -CONH-, -(СН₂)_р-, -НС=СН- или -С≡С-;

R' означает водород или (С₁-С₆)алкил;

В означает независимо в каждом случае -(CH₂)_q-, -CH₂O-, -СН₂ОСН₂- или -CH₂NH-;

m, р и q означают независимо в каждом случае 1, 2 или 3;

n и r означают независимо в каждом случае 0, 1, 2 или 3,

или к отдельному изомеру, рацемической или нерацемической смеси изомеров или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, с условием, что исключается 3-бензилокси-2-(бифенил-4-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I особенно полезны в качестве антагонистов простагландина IP (l₂ или PGI₂). Простагландины или простаноиды (PGs) являются группой биологически активных соединений, производных фосфолипидов мембран, образованных из содержащих 20 атомов углерода незаменимых жирных кислот, содержащих три, четыре или пять двойных связей и циклопентановое кольцо. Они представлены несколькими основными классами, обозначенными буквами D, Е, F, G, Н или I, и они различаются замещениями у циклопентанового кольца. Основные классы далее подразделяются с помощью нижних индексов 1, 2 или 3, которые отражают их жирнокислотные предшественники. Так, PGI₂ имеет структуру из двух колец и нижний индекс 2 указывает, что он имеет отношение к арахидоновой кислоте.

PGI₂ (также известный как простациклин) действует на тромбоциты и кровеносные сосуды с целью ингибирования агрегации и расширения кровеносных сосудов, и его считают важным для сосудистого гомеостаза. Предполагается, что PGI₂ может способствовать противотромбогенным свойствам интактной стенки сосуда. Также считается, что PGI₂ является физиологическим модулятором сосудистого тонуса, который функционирует с целью противодействия воздействиям сосудосуживающих факторов. Важность этих воздействий на сосуды подчеркивается участием PGI₂ в гипотензии, связанной с септическим шоком. Хотя простагландины не обнаруживают прямого воздействия на проницаемость сосудов, PGI₂ заметно повышает образование отеков и инфильтрацию лейкоцитов путем стимулирования кровотока в районе воспаления. Таким образом, антагонисты рецепторов IP могут предотвращать состояния, связанные с чрезмерным кровотечением, как, например, но не ограничивая этим, гемофилия и кровоизлияние, могут облегчать гипотензию, связанную с септическим шоком, и могут уменьшать образование отеков.

Некоторые in vivo исследования аналгезии у грызунов предполагают, что PGI₂ играет основную роль в индуцировании гипералгезии. Также in vitro исследования предоставляют существенное доказательство для предположения, что "PGI₂-предпочитающие" (IP) рецепторы действуют как важные модуляторы функции сенсорных нейронов (К. Bley и др., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19 (4), 141-147). Поскольку рецепторы IP в сенсорных нейронах вовлечены в активацию как аденилциклазы, так и фосфолипазы С, и, следовательно, цАМФ-зависимой протеинкиназы и протеинкиназы С, эти рецепторы могут оказывать сильные воздействия на активность ионных каналов и, таким образом, на высвобождение нейромедиатора. Доказательство известной роли рецепторов IP при боли в результате воспаления получено в недавних исследованиях с трансгенными мышами с недостатком рецептора IP (Т. Murata и др., Nature 1997, 388, 678-682).

В дополнение к тому, что они являются медиаторами гипералгезии, известно, что простагландины генерируются локально в мочевом пузыре в ответ на физиологические раздражители, как, например, растягивание гладкой мышцы, эвакуирующей при сокращении содержимое полого органа, повреждения слизистой оболочки мочевого пузыря и нервное раздражение (К. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45 (3), 253-308). PGI₂ является основным простагландином, высвобождаемым из мочевого пузыря человека. Имеются некоторые предположения, что простагландины могут являться связующим звеном между растягиванием мышцы, эвакуирующей при сокращении содержимое пузыря, вызванным наполнением пузыря, и активированием афферентных С-волокон при растяжении мочевого пузыря. Было высказано предположение, что простагландины могут быть вовлечены в патофизиологию нарушений мочевого пузыря. Поэтому ожидают, что антагонисты рецепторов простагландина IP полезны при лечении таких состояний.

Также предполагают, что антагонисты рецепторов IP найдут применение при аллергиях дыхательных путей, когда имеет место продуцирование PGI₂ в ответ на аллерген, или при таких заболеваниях дыхательных путей, как, например, астма.

Дополнительная информация, относящаяся к простагландинам и их рецепторам, описывается в Goodman & Gillman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics, девятое издание, McGraw-Hill, Нью-Йорк, 1996, глава 26, стр. 601-616.

Таким образом, желательными являются антагонисты, которые могут селективно лечить вышеупомянутые болезненные состояния путем воздействия на рецептор IP.

В следующей патентной литературе представлены примеры соединений, относящихся к соединениям общей формулы I. Патент US №5250517, переданный F. Hoffmann-La Roche AG, относится к определенным производным амидов N-гидроксиалкиламинокислот в качестве ингибиторов ренина для лечения артериальной гипертонии. Патенты US №№5610176 и 5981755, переданные фирме Warner-Lambert, относятся к определенным производным индола, пригодным в качестве антагонистов рецептора тахикинина. Некоторые производные 2-(арилфенил)аминоимидазолина описываются в качестве антагонистов IP в опубликованной заявке на европейский патент ЕР 902018, переданной F. Hoffmann-La Roche AG. Опубликованная (РСТ) международная заявка на патент WO 97/19911, переданная фирме Thomae, относится к некоторым аминокислотным производным в качестве антагонистов нейропептида Y. Заявки на патенты Японии JP 06184086 и JP 06072985 раскрывают некоторые производные тетразолилбифенилметилмочевины в качестве антагонистов ангиотензина II. Заявка на патент Германии DE 1934783, переданная Farbenfabrik Bayer AG, и заявка на патент Франции FR 1554051, переданная Ciba Ltd, касаются применения производных бифенилизопропоксикарбонила в качестве защищающих аминогруппу реагентов в синтезе пептидов.

Роль рецепторов простаноидов IP при вызванной воспалением боли описывается Bley и др. в Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19 (4), 141-147. Данные Smith и др. в British Journal of Pharmacology 1998, 124 (3), 513-523, относятся к характеристике вызванных простаноидными рецепторами ответных реакций в сенсорных нейронах крыс. Измененное ощущение боли и воспалительная ответная реакция у мышей с отсутствующими простациклиновыми рецепторами описывается Murata и др. в Nature 1997, 388 (6643), 678-682. Фармакология гладких мышц низших мочевых путей и относящихся к половому члену кавернозных тканей рассматривается Anderson и др. в Pharmacological Reviews 1993, 45. (3), 253-308. Данные Coleman и др., Pharmacological Review 1994, 46 (2), 205-229, относятся к свойствам, распределению и строению рецепторов простаноидов и их подтипов.

Все процитированные здесь, как выше, так и ниже, публикации, патенты и заявки на патенты полностью включены, таким образом, в виде ссылок.

Объектами настоящего изобретения являются соединения, охватываемые общей формулой

где R¹, R² и R³ независимо друг от друга в каждом случае означают незамещенный арил или незамещенный гетероарил, или арил или гетероарил, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, галоидалкила, трифторметила, гидроксила, гидроксиалкила, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними атомами углерода арильного кольца, циангруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди[(низш.)алкил]аминогруппы, (низш.)алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, (низш.)алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, (низш.)алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, (низш.)алкилтиогруппы, (низш.)алкилсульфонила, арилсульфонила, (низш.)алкиламиносульфонила или ариламиносульфонила;

R⁴ означает -СООН или тетразолил;

А означает независимо в каждом случае простую связь, -O(СН₂)_р-,

-S(CH₂)_p-, -NR'(CH₂)_p-, -(СН₂)_рО-, -O(СН₂)_рО-, -(СН₂)_рО(СН₂)_р-,

-(CH₂)_nCO(CH₂)_n-, -CONH-, -(СН₂)_р-, -НС=СН- или -С≡С-;

R' означает водород или низший алкил;

В означает независимо в каждом случае -(CH₂)_q-, -СН₂О-, -СН₂OCH₂ или -CH₂NH-;

m, р и q означают независимо в каждом случае 1, 2 или 3;

n и r означают независимо в каждом случае 0, 1, 2 или 3;

или отдельные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, с условием, что исключается N-(п-фенилбензилоксикарбонил)-O-бензил-D-серин.

Предпочтительны соединения формулы I, где R означает -СООН.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ означает -СООН, R¹ и R² означают незамещенный или замещенный арил; более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы или циангруппы, и R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы или циангруппы, и еще более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы или циангруппы, и R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, и А означает простую связь или -(СН₂)_p-.

Далее следуют примеры таких соединений:

2-(бифенил-4-илметоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

2-(бифенил-4-илметоксикарбониламино)-3-(3-индолил)пропионовая кислота или

3-(3-бензолсульфониламинофенил)-2-(бифенил-4-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, и R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, R³ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, А означает простую связь, m означает 1, n и r означают 0 и В означает -СН₂-.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, и R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, и А означает -(СН₂)_рО-, -O(СН₂)_р- или -(СН₂)_рО(СН₂)_р-; в более предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ означает -СООН, R¹ и R³ означают незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, арилсульфониламиногруппы или циангруппы, и R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, А означает -(СН₂)_рО-, -O(СН₂)_р- или -(СН₂)_рО(СН₂)_р-, m означает 1, n и r означают 0 и В означает -СН₂-.

Далее следуют примеры таких соединений:

(R)-2-(4-феноксиметилбензилоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-(4-фенетилоксибензилоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

2-[4-(2-фторфеноксиметил)бензилоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

2-(3-фтор-4-феноксиметилбензилоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

2-[4-(3-фторфеноксиметил)бензилоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

3-(3-бензолсульфониламинофенил)-2-(4-феноксиметилбензилоксикарбониламино)пропионовая кислота или

2-(4-бензилоксибензилкарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ является -СООН, R¹ означает незамещенный или замещенный гетероарил и R² означает незамещенный или замещенный арил; более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный или замещенный гетероарил и R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, и еще более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный или замещенный гетероарил, R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, и А означает простую связь или -(СН₂)_p-. Примером такого соединения является (R)-2-(4-индол-1-илметилбензилоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный или замещенный гетероарил, R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, и А означает -(СН₂)_рО- или -O(СН₃)_р-; более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹означает незамещенный или замещенный индолил, R² означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкокси- или циангруппы, и А означает -(СН₂)_рО-, -O(СН₂)_р-, m означает 1, n и r означают 0 и В означает -СН₂-.

Далее приведены примеры таких соединений:

2-[4-(1H-индол-4-илоксиметил)бензилоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

2-[4-(1H-индол-4-илметокси)бензилоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

2-[4-(1H-индол-5-илметокси)бензилоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ является -СООН, R¹ и R² означают незамещенный или замещенный гетероарил; более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный или замещенный гетероарил и R² означает независимо в каждом случае индолил, индазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, изохинолинил или хинолинил, все являются незамещенными или замещенными; даже более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный или замещенный гетероарил, R² означает независимо в каждом случае индолил, индазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, изохинолинил или хинолинил, все незамещенные или замещенные, и А означает простую связь.

Далее приведены примеры таких соединений:

(R)-2-(5-тиофен-3-илбензофуран-2-илметоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(1H-индол-4-ил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-3-(4-фторфенил)-2-(5-пиридин-3-илбензофуран-2-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(1H-индол-5-ил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота или

(R)-2-[2-(1H-индол-4-ил)бензоксазол-5-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ является -СООН, R² означает независимо в каждом случае индолил, индазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, изохинолинил или хинолинил, все незамещенные или замещенные, и А означает -(СН₂)_рО- или -O(СН₂)_р-.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ является -СООН, R¹ означает незамещенный или замещенный арил и R² означает незамещенный или замещенный гетероарил; более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, (низш.)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними углеродными атомами арильного кольца, арилсульфониламино- или циангруппы, и R² означает независимо в каждом случае индолил, индазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, изохинолинил или хинолинил, все незамещенные или замещенные; более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, (низш.)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними углеродными атомами арильного кольца, арилсульфониламино- или циангруппы, и R² означает независимо в каждом случае индолил, индазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, изохинолинил или хинолинил, все незамещенные или замещенные, и А означает простую связь или -(СН₂)_p-.

Далее приведены примеры таких соединений:

(S)-2-фенил-2-(5-фенил-1H-индол-2-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-3-фенил-2-(5-фенилбензоксазол-2-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-3-фенил-2-(2-фенилбензоксазол-5-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-3-фенил-2-(5-фенил-2,3-дигидробензофуран-2-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-2-[2-(4-фторфенил)бензоксазол-5-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[2-(3-цианфенил)бензоксазол-5-илметоксикарбониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота;

(R)-3-фенил-2-(2-фенилхинолин-6-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота или

(R)-2-[2-(3,5-дифторфенил)бензоксазол-5-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ является -СООН, R¹ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, (низш.)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними углеродными атомами арильного кольца, арилсульфониламино- или циангруппы, R² означает незамещенный или замещенный бензофуранил и А означает простую связь или -(СН₂)_p-.

Далее приведены примеры таких соединений:

(R)-2-(5-фенилбензофуран-2-илметоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-(2-фенилбензофуран-5-илметоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-(5-фенилбензофуран-3-илметоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(4-фторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

3-(3-бензолсульфониламинофенил)-2-(5-фенилбензофуран-2-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(4-хлорфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(3-фторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(4-метоксифенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-3-(4-фторфенил)-2-[5-(4-фторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]пропионовая кислота;

(R)-3-(4-фторфенил)-2-(5-фенилбензофуран-2-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(4-метилфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-(2-бензилбензофуран-5-илметоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-(5-бензо[1,3]диоксол-5-илбензофуран-2-илметоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(3-цианфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(3-цианфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(3,5-дифторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенил-пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(2-фторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(2,3-дифторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенил-пропионовая кислота;

(R)-3-(4-фторфенил)-2-[5-(2-фторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(2-хлорфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота;

(R)-2-(5-бензо[1,3]диоксол-5-илбензофуран-2-илметоксикарбониламино)-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота;

(R)-3-(4-хлорфенил)-2-[5-(4-фторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]пропионовая кислота;

(R)-2-(5-бензо[1,3]диоксол-4-илбензофуран-2-илметоксикарбониламино)-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-3-(4-бромфенил)-2-[5-(4-фторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]пропионовая кислота;

(R)-3-(4-хлорфенил)-2-(5-фенилбензофуран-2-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-3-(3-фторфенил)-2-[5-(4-фторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]пропионовая кислота;

(R)-3-(3-фторфенил)-2-(5-фенилбензофуран-2-илметоксикарбониламино)пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(2,5-дифторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(3,4-дифторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-фенилпропионовая кислота;

(R)-2-[5-(2,5-дифторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(3,4-дифторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота;

(R)-2-[5-(3,5-дифторфенил)бензофуран-2-илметоксикарбониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовая кислота;

2-(5-фенилбензофуран-2-илметоксикарбониламино)-3-пиридин-4-илпропионовая кислота или

2-(5-фенилбензофуран-2-илметоксикарбониламино)-3-пиридин-3-илпропионовая кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ является -СООН, R¹ и R³ означают незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, (низш.)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними углеродными атомами арильного кольца, арилсульфониламино- или циангруппы, R² означает незамещенный или замещенный бензофуранил, А означает простую связь или -(СН₂)_р-, m означает 1, n и r означают 0 и В означает -СН₂-.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ означает -СООН, R¹ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, (низш.)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними углеродными атомами арильного кольца, арилсульфониламино- или циангруппы, R² означает незамещенный или замещенный бензоксазолил и А означает простую связь или -(СН₂)_р-; более предпочтительно R⁴ означает -СООН, R¹ и R³ означают незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, (низш.)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними углеродными атомами арильного кольца, арилсульфониламино- или циангруппы, R² означает незамещенный или замещенный бензоксазолил, А означает простую связь, m означает 1, n и r означают 0 и В означает -СН₂-.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ является -СООН, R¹ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, (низш.)алкилендиоксигруппы, образующей кольцо с 2 соседними углеродными атомами арильного кольца, арилсульфониламино- или циангруппы, R² означает независимо в каждом случае индолил, индазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, изохинолинил или хинолинил, все незамещенные или замещенные, и А означает -(СН₂)_рО- или -O(СН₂)_р-.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, подходящим для введения субъекту, включающим в качестве ингредиента терапевтически эффективное количество, как минимум, одного соединения формулы I или отдельных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, в смеси с, как минимум, одним фармацевтически приемлемым носителем; более предпочтительно, когда, как минимум, одно соединение годится для введения субъекту в болезненном состоянии, которое облегчается при лечении модулятором рецептора IP, и даже более предпочтительно, когда, как минимум, одно соединение пригодно для введения субъекту в болезненном состоянии, которое облегчается при лечении антагонистом рецептора IP.

Дополнительный аспект изобретения относится к применению терапевтически эффективного количества, как минимум, одного соединения общей формулы I или отдельных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для лечения или предупреждения болезненного состояния.

Изобретение далее относится к применению терапевтически эффективного количества, как минимум, одного соединения общей формулы I или отдельных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для приготовления лекарственных препаратов для лечения или предупреждения болезненного состояния, которое облегчается при лечении антагонистом рецептора IP.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения такое болезненное состояние связано с мочевыми путями, с респираторными состояниями, с образованием отеков или с гипотензивными сосудистыми заболеваниями, которые могут быть облегчены при лечении антагонистами рецептора IP.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения болезненное состояние связано с нижними мочевыми путями; более предпочтительно болезненное состояние включает расстройства функций мочевого пузыря, связанные с синдромом инфравезикальной обструкции и состояниями недержания мочи, как, например, синдром инфравезикальной обструкции, недержание мочи, уменьшение емкости мочевого пузыря, частота мочеиспускания, позывы на мочеиспускание и недержание, недержание мочи при напряжении, повышенная реактивность мочевого пузыря, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН), простатит, гиперрефлексия мышцы, осуществляющей при сокращении опорожнение мочевого пузыря, частота мочеиспускания, ночная полиурия, крайняя необходимость мочеиспускания, гиперфункция мочевого пузыря, чрезмерная чувствительность почечных лоханок, уретрит, болевой синдром почечных лоханок, простатодиния, цистит или повышенная чувствительность мочевого пузыря неясного происхождения.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения болезненным состоянием является боль, более предпочтительно болезненное состояние включает воспалительную боль, боль, связанную с заболеваниями нервной системы, боль при раке, острую боль, хроническую боль, боль в результате хирургического вмешательства, зубную боль, предменструальную боль, висцеральную боль, боль от ожогов, мигрень или "гистаминовые" головные боли, невралгии, посттравматические повреждения, боль, связанную с нарушениями работы кишечника, как, например, синдром раздраженной толстой кишки, гипералгезию или комбинированные региональные синдромы.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения болезненное состояние означает воспаление; более предпочтительно болезненное состояние включает воспаление в результате бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, ревматоидный артрит, остеоартрит, хирургическое вмешательство, инфекцию мочевого пузыря или воспаление мочевого пузыря неясного происхождения, связанную с почечной лоханкой сверхчувствительность, уретрит, простатит, простатодинию или конъюнктивиты.

В другом варианте осуществления изобретения болезненное состояние включает состояния дыхательных путей в результате аллергии или астму.

В другом варианте осуществления изобретения болезненное состояние включает образование отеков.

В еще одном варианте осуществления изобретения болезненное состояние включает состояния, связанные с гипотензивными сосудистыми заболеваниями, предпочтительно болезненное состояние включает ослабление гипотензии, обусловленной септическим шоком.

Другой аспект изобретения относится к способу получения соединений общей формулы I или отдельных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, который включает

а) взаимодействие соединения общей формулы

с соединением общей формулы

для получения соединения общей формулы

где R⁵ означает (С₁-С₄)алкил и R¹, R², R³, R⁴, А, В, m, n и r являются такими, как здесь определено, или

б) взаимодействие соединения общей формулы

с соединением общей формулы

для получения соединения общей формулы

где R⁵ означает (С₁-С₄)алкил и R¹, R², R³, R⁴, А, В, m, n и r являются такими, как здесь определено, или

в) взаимодействие соединения общей формулы

с соединением общей формулы

с целью получения соединения общей формулы

где R⁵ означает (С₁-С₄)алкил и R¹, R², R³, R⁴, А, В, m, n и r являются такими, как здесь определено.

Если не указывается иначе, следующие термины, используемые в описании изобретения и формуле изобретения, имеют приведенные далее определения. Следует отметить, что в описании изобретения и в пунктах формулы изобретения упоминание о чем-то общем или конкретном в единственном числе подразумевает, соответственно, относящиеся ко многим позициям положения, если в контексте четко не указывается иначе.

"Алкил" означает одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, содержащий от одного до двенадцати включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и им подобные.

"Низший алкил'' означает одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, содержащий от одного до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры низших алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и им подобные.

"Алкилен" означает двухвалентный ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, содержащий от одного до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен и им подобные.

"Алкокси" означает радикал -O-R, где R означает низший алкильный радикал, как здесь определено. Примеры алкоксильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и им подобные.

"Алкоксикарбонил" означает радикал R-O-C(O)-, где R означает низший алкильный радикал, как здесь определено. Примеры алкоксикарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и им подобные.

"Арил" означает одновалентный или двухвалентный ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного отдельного кольца или одного или нескольких конденсированных колец, в которых, как минимум, одно кольцо имеет ароматическую природу, которое может быть необязательно замещено одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными независимо из низшего алкила, галогена, галоидалкила, трифторметила, гидроксила, гидроксиалкила, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксикарбонила, циан-, нитро-, амино-, моно- или ди[(низш.)алкил]аминогруппы, (низш.)алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, (низш.)алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, (низш.)алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, (низш.)алкилтиогруппы, (низш.)алкилсульфонила, арилсульфонила, (низш.)алкиламиносульфонила и/или ариламиносульфонила, если не указано иначе. Альтернативно два соседних атома арильного кольца могут быть замещены алкилендиоксигруппой, подобной метилендиоксигруппе или этилендиоксигруппе. Примеры одновалентных арильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, бифенил, 1,3-бензодиоксолил, 3-бензолсульфониламинофенил, 1-фенилметаноиламинофенил, ацетиламинофенил, 3-нитрофенил, трет-бутилфенил, инданил, 4-фторфенил, антрахинолил и им подобные. Примеры двухвалентных арильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, фенилен, нафтилен и им подобные.

"Гетероарил'' означает одновалентный или двухвалентный ароматический карбоциклический радикал, имеющий одно или несколько колец с включенными в кольцо одним, двумя или тремя гетероатомами (выбранными из азота, кислорода или серы), который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из предпочтительно одного или двух заместителей, выбранных независимо из низшего алкила, галогена, галоидалкила, трифторметила, гидроксила, гидроксиалкила, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкоксикарбонила, циан-, нитро-, амино-, моно- или ди[(низш.)алкил]аминогруппы, (низш.)алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, (низш.)алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, (низш.)алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, (низш.)алкилтиогруппы, (низш.)алкилсульфонила, арилсульфонила, (низш.)алкиламиносульфонила или ариламиносульфонила, если не указано иначе. Примеры гетероарильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, тиофенил, фуранил, пиримидинил, пири