Соли бициклических n-ацилированных имидазо-3-аминов или имидазо-5-аминов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Соли бициклических n-ацилированных имидазо-3-аминов или имидазо-5-аминов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к солям бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов, к способу их получения, их применению для получения соответствующих лекарственных средств и к лекарственным средствам, содержащим эти соединения.

Известно, что некоторые соединения из класса неацилированных бициклических имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов, образующие основу соединений по изобретению, обладают важными фармакологическими свойствами. Так, в частности, в ряде публикаций описываются определенные имидазо[1,2-а]пиридины в качестве активных веществ, понижающих кровяное давление (см. GB-B 1135893), в качестве противоглистных средств и противогрибковых средств (см. Journ Med. Chem. 15, стр. 982-985 (1972)) и в качестве антисекреторных активных веществ, применяемых для лечения воспалительных заболеваний (см. ЕР-А 0068378). Действие некоторых имидазопиридинов против воспалительных заболеваний, прежде всего заболеваний желудка, описано также в ЕР-А 0266890 и Journ Med. Chem. 30, стр. 2031-2046 (1987). Среди других описанных в публикациях фармакологических свойств, которыми обладают некоторые представители из класса неацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов, следует назвать их антибактериальные и антивирусные свойства (см. соответственно Chem. Pharm. Bull. 40, стр. 1170 (1992), и Journ. Med. Chem. 41, стр. 5108-5112 (1998)); описано также их действие в качестве антагониста бензодиазепинового рецептора (см. Journ Heterocyclic Chem. 35, стр. 1205-1217 (1998)).

Повышенный интерес класс неацилированных бициклических имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов вызвал еще и по той причине, что для их синтеза были разработаны многокомпонентные реакции, пригодные для применения в автоматизированной комбинаторной химии. Если при проведении соответствующей реакции в обычной последовательности выделенный промежуточный продукт реагирует и далее на последующей стадии, то при осуществлении многокомпонентных реакций в отличие от этого происходит равновесная реакция между эдуктами и различными промежуточными продуктами с образованием в результате стабильного продукта. Многокомпонентная реакция эффективна прежде всего в тех случаях, когда требуемый продукт в состоянии равновесия значительно превосходит по своему количеству остальные компоненты, или даже тогда, когда его в условиях необратимой реакции удаляют из состояния равновесия. В идеальном случае, кроме того, при многокомпонентной реакции, осуществляемой с возможностью применения в комбинаторной химии, требовалось бы создать условия для использования максимально многих, различных и получаемых простым путем эдуктов.

Так, С. Blackburn и др. описывают в Tetrahedron Lett. 39, стр. 3635-3638 (1998), трехкомпонентную реакцию конденсации, применяемую в синтезе бициклических имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов. Аналогичен синтезу в этой реакции синтез, описанный К. Groebke и др. в Synlett, стр. 661-663 (1998). Многокомпонентная реакция, осуществляемая при комбинаторном синтезе бициклических имидазо3-аминов и позволяющая получать одновременно и отдельные имидазо-5-амины, описана также Н. Bienayme и К. Bouzid в Angew. Chem. 110 (16), стр. 2349-2352 (1998).

Информация о N-ацилированных, бициклических имидазо-3-аминах известна на сегодняшний день лишь из публикации Chayer и др. в Tetrahedron Lett. 39, стр. 9685-9688 (1998), где описываются соли N-ацилированных, но не замещенных в положении 3 имидазо[1,2-а]пиридинов в качестве промежуточных продуктов при получении соответствующих С-ацилированных в положении 3 соединений.

Кроме того, в отношении некоторых получаемых твердофазным синтезом бициклических имидазо-3-аминов известно лишь их N-ацилирование у аминного азота, описанное Blackburn в Tetrahedron Lett. 39, стр. 5469-5472 (1998).

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача впервые получить соли бициклических N-ацилированных у имидазольного азота имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов.

Эту задачу удалось решить согласно изобретению благодаря получению солей бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов общей формулы I

в которой R¹ обозначает трет-бутил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, (CH₂)_nCN, где n равно 4, 5 или 6, необязательно замещенный фенил, С₄-С₈циклоалкил, CH₂CH₂R (R обозначает 4-морфолино) или CH₂R^a, где R^a представляет собой водород, С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью, необязательно замещенный фенил, CO(OR') (где R' представляет собой С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью), PO(OR'')₂ (где R'' представляет собой С₁-С₄алкил с прямой либо разветвленной цепью) или Si(R^xR^yR^z)(R^x, R^y и R^z каждый независимо друг от друга представляет собой прямоцепочечный либо разветвленный С₁-С₄алкил, С₄-С₈циклоалкил или фенил),

R² обозначает водород, COR^b, где R^b представляет собой С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью, С₁-С₈алкоксигруппу с прямой либо разветвленной цепью, С₃-С₈циклоалкил, CH₂CH₂CO(OR') (где R' представляет собой С₁-С₄алкил с прямой либо разветвленной цепью), адамантил, необязательно замещенный фенил, бензилоксигруппу, необязательно замещенный 1-нафтил либо 2-нафтил или соответственно необязательно замещенный 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, тиазолил либо фурил, CH₂R^c, где R^c представляет собой водород, С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью или необязательно замещенный фенил, CH₂CH₂R^d, где R^d представляет собой необязательно замещенный фенил, или CONHR^e, где R^e представляет собой разветвленный либо прямоцепочечный С₁-С₈алкил, арил, гетероарил, С₃-С₈циклоалкил либо связанный через С₁-С₃алкиленовую группу арил, гетероарил или С₃-С₈циклоалкил или прежде всего фенил,

R³ обозначает прямоцепочечный либо разветвленный С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1-нафтил, 2-нафтил, хинолин, антрацен, фенантрен, бензотиофен, бензофурфурил, необязательно замещенный пиррол, 2-, 3- либо 4-пиридил, необязательно замещенный фурфурил или необязательно замещенный тиофен,

А обозначает трехзвенный фрагмент кольца, выбранный из группы формул

или четырехзвенный фрагмент кольца одной из следующих формул:

где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью, фтор, хлор, бром, CF₃, CN, NO₂, NHR^f, где R^f представляет собой водород, С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью, или COR''' (где R''' представляет собой С₁-С₄алкил с прямой либо разветвленной цепью или необязательно замещенный фенил), SR^g, где R^g представляет собой водород, С₁-С₄алкил с прямой либо разветвленной цепью, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридин, необязательно замещенный бензил либо необязательно замещенный флуоренил, OR^h, где R^h представляет собой водород, С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью, COR''' (R''' представляет собой С₁-С₄алкил с прямой либо разветвленной цепью или

необязательно замещенный фенил) или CO(OR') (R' представляет собой С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью), CO(ORⁱ) или CH₂CO(ORⁱ), где Rⁱ представляет собой соответственно С₁-С₈алкил с разветвленной либо прямой цепью или необязательно замещенный фенил, или R⁶ и R⁷ вместе обозначают фрагмент кольца -CRⁱ=CR^j-СН=СН-, где Rⁱ и R^j обозначают водород, или же один из обоих остатков Rⁱ либо R^j имеет значения, отличные от водорода, и обозначает F, Cl, Br, I или С₁-С₈алкил с прямой либо разветвленной цепью, а R⁴ и R⁵ независимо от этого имеют значения, указанные выше,

R⁸ обозначает разветвленный либо прямоцепочечный С₁-С₈алкил, арил, гетероарил, С₃-С₈циклоалкил либо связанный через С₁-С₃алкиленовую группу арил, гетероарил или С₃-С₈циклоалкил и

Х обозначает анион неорганической либо органической кислоты.

Прерывистая линия в формуле

обозначает при этом, что между одним из атомов азота и связанным с R⁶ С-атомом существует двойная связь, а в другом атоме азота свободное место связывания насыщено атомом водорода.

Предпочтительными согласно изобретению являются соли бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов формулы I, в которых R² обозначает водород, R¹ выбран из группы, включающей (CH₂)₆CN, циклогексил, СН₂СО(Ометил), 2,6-диметилфенил, трет-бутил или CH₂CH₂R (R обозначает 4-морфолино), а R³ выбран из группы, включающей 4-ацетамидофенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-бром-2-фторфенил, 5-бром-2-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-цианофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-гексилфенил, 3-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-нитрофенил, 3-феноксифенил, 4-(1-пирролидино)фенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-(4-хлорфенокси)фенил, 4-ацетокси-3-метоксифенил, 4-диметиламинонафтил, 2-этоксинафтил, 4-метоксинафтил, 2-(1-(фенилсульфонил)пиррол), 2-(N-метилпиррол), 2-(N-(3,5-дихлорфенил)пиррол), 2-(1-(4-хлорфенил)пиррол), 2-(5-ацетоксиметилфурфурил), 2-(5-метилфурфурил), 2-(5-нитрофурфурил), 2-[5-(3-нитрофенил)фурфурил], 2-[5-(2-нитрофенил)фурфурил], 2-(5-бромфурфурил), 2-[5-(4-хлорфенил)фурфурил], 2-(4,5-диметилфурфурил), 2-[5-(2-хлорфенил]фурфурил], 2-(5-этилфурфурил), 2-[5-(1,3-диоксаланфурфурил], 2-(5-хлортиофенил), 2-(5-метилтиофенил), 2-(5-этилтиофенил), 2-(3-метилтиофенил), 2-(4-бромтиофенил), 2-(5-нитротиофенил), 5-(тиофенил 2-карбоновой кислоты), 2-[4-(фенилэтил)тиофенил], 2-[5-(метилтио)тиофенил], 2-(3-бромтиофенил), 2-(3-фенокситиофенил) и 2-(5-бромтиофенил) или прежде всего метил, циклогексил, фенил, фуран-2-ил, 2-пиридил и 2-тиофенил.

К предпочтительным относятся далее такие соли бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов, в которых А обозначает трехзвенный фрагмент кольца формулы

или четырехзвенный фрагмент кольца одной из следующих формул:

Кроме того, в солях бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов формулы I по изобретению заместители R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга имеют значения, предпочтительно выбранные из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, фтор, бром, CF₃, CN, NO₂, NHR^f, где R^f представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, С(O)метил или С(O)фенил, SR^g, где R^g представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил или фенил, OR^h, где R^h представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, фенил, С(O)метил, С(O)фенил СО(Ометил) или СО(Оэтил), CO(ORⁱ) либо CH₂CO(ORⁱ), где Rⁱ представляет собой соответственно метил, этил, н-пропил, н-бутил или фенил, наиболее предпочтительными значениями R⁴, R⁵ R⁶ и R⁷ при этом являются водород, метил, хлор, NH₂ и NO_z.

R⁸ в солях бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов формулы I согласно изобретению обозначает предпочтительно метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, незамещенный, однозамещенный в положении 4 либо двузамещенный в положении 2 и 6 фенил, циклогексил или 2-нафтил, особенно предпочтительны при этом метил, н-гексил, 2,6-дихлорфенил, 4-метоксифенил, циклогексил или 2-нафтил.

Под анионом Х неорганической или органической кислоты подразумевается согласно изобретению предпочтительно анион бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты либо аспарагиновой кислоты или прежде всего соляной кислоты.

Поскольку соли формулы I содержат еще по меньшей мере один основный атом азота, их с помощью кислот, предпочтительно с помощью физиологически приемлемых кислот, таких, например, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и/или аспарагиновая кислота, можно обычным образом переводить в соответствующие аддитивные продукты. Для получения HCl-аддитивного продукта пригоден, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе. Указанные аддитивные продукты также являются объектом настоящего изобретения.

К наиболее предпочтительным относятся предлагаемые в изобретении соли бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов и их аддитивные продукты с кислотами, выбранные из группы, включающей

1-ацетил-3-трет-бутиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-трет-бутиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]пиразин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-трет-бутиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

7-ацетил-5-трет-бутиламино-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол-7-ийхлорид,

3-ацетил-1-циклогексиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]хинолин-3-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-8-бензилокси-3-циклогексиламино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-8-бензилокси-3-трет-бутиламино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-8-бензилокси-2-метил-3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

3-(трет-бутилциклогексанкарбониламино)-1-циклогексанкарбонил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

3-(трет-бутилгептаноиламино)-1-гептаноил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-циклогексиламино-2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-6-нитро-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-5-метил-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-циклогексиламино-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-5,7-диметил-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

7-ацетил-5-циклогексиламино-6-пиридин-2-илимидазо[2,1-b]тиазол-7-ийхлорид,

1-ацетил-2-циклогексил-3-циклогексиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-циклогексиламино-2-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-циклогексиламино-2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-2-фуран-2-ил-3-(метоксикарбонилметиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-2-циклогексил-3-(метоксикарбонилметиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-2-циклогексил-3-(метоксикарбонилметиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-(2,6-диметилфениламино)-2-метил-6-нитроимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-(2,6-диметилфениламино)-2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид, гидрохлорид.

Поскольку предлагаемые в изобретении соли бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов могут содержать оптически активные атомы углерода, энантиомеры этих соединений, равно как и их смеси, также являются объектом настоящего изобретения.

Под арильным радикалом имеется в виду предпочтительно необязательно одно- либо многозамещенный фенильный или нафтильный радикал.

Под гетероарильным радикалом имеются в виду ароматические радикалы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно азот, кислород и/или серу, особенно предпочтительно азот и/или кислород.

Неожиданным образом, кроме того, было установлено, что соли бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов по изобретению связываются с опиатным μ-рецептором и могут поэтому применяться также в качестве фармацевтических активных веществ.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются также лекарственные средства, содержащие в качестве активного вещества по меньшей мере одну соль соответствующего бициклического N-ацилированного имидазо-3-амина либо имидазо-5-амина общей формулы I, в которой R¹-R⁸ и А имеют указанные выше значения, а Х обозначает анион фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, предпочтительно бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты и/или аспарагиновой кислоты, и/или ее аддитивный продукт с физиологически приемлемой кислотой, предпочтительно соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой и/или аспарагиновой кислотой.

Предпочтительно при этом предлагаемое в изобретении лекарственное средство содержит в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере одну соль соответствующего бициклического N-ацилированного имидазо-3-амина либо имидазо-5-амина или ее кислотно-аддитивный продукт, выбранные из группы, включающей

1-ацетил-3-трет-бутиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-трет-бутиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]пиразин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-трет-бутиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

7-ацетил-5-трет-бутиламино-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол-7-ийхлорид,

3-ацетил-1-циклогексиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]хинолин-3-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-8-бензилокси-3-циклогексиламино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-8-бензилокси-3-трет-бутиламино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-8-бензилокси-2-метил-3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

3-(трет-бутилциклогексанкарбониламино)-1-циклогексанкарбонил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

3-(трет-бутилгептаноиламино)-1-гептаноил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-циклогексиламино-2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-6-нитро-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-5-метил-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-циклогексиламино-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-5,7-диметил-2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

7-ацетил-5-циклогексиламино-6-пиридин-2-илимидазо[2,1-b]тиазол-7-ийхлорид,

1-ацетил-2-циклогексил-3-циклогексиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-циклогексиламино-2-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-циклогексиламино-2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-2-фуран-2-ил-3-(метоксикарбонилметиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-2-циклогексил-3-(метоксикарбонилметиламино)имидазо [1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-2-циклогексил-3-(метоксикарбонилметиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-(2,6-диметилфениламино)-2-метил-6-нитроимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид,

1-ацетил-5-амино-7-хлор-3-(2,6-диметилфениламино)-2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиримидин-1-ийхлорид,

1-ацетил-3-циклогексиламино-2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-1-ийхлорид в виде гидрохлорида.

При этом соли по изобретению проявляют прежде всего анальгетическое действие. Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов выполнения изобретения в соответствии с этим является применение солей по меньшей мере одного бициклического N-ацилированного имидазо-3-амина или имидазо-5-амина общей формулы I, в которой R¹-R⁸, А и Х имеют вышеуказанные значения, и/или их аддитивных продуктов с соответствующей физиологически приемлемой кислотой для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.

Кроме того, эти активные вещества пригодны прежде всего для лечения наркомании и/или алкоголизма, диареи, гастрита, различных язв, недержания мочи, депрессий, нарколепсии, избыточного веса, астмы, глаукомы, шума в ушах, зуда и/или гиперкинетического синдрома. Помимо этого они пригодны для лечения/профилактики эпилепсии и шизофрении и/или для анксиолиза и/или для анестезии.

Лекарственные средства по изобретению, прежде всего обезболивающие средства (анальгетики), наряду с по меньшей мере одной солью формулы I либо ее аддитивным продуктом с соответствующей физиологически приемлемой кислотой содержат в своем составе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, а также их применяемых количеств осуществляют известным специалистам образом, и этот выбор зависит от того, предназначается ли данное лекарственное средство для перорального, внутривенного, интраперитонеального, интрадермального, внутримышечного, назального, буккального или местного применения, например при кожных инфекциях, инфекциях слизистых оболочек и глазных инфекциях. Для перорального введения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, настоек и сиропов; для парентерального, местного и ингаляционного применения могут назначаться растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие составы, а также спреи. Предлагаемые соли формулы I или их аддитивные продукты с физиологически приемлемыми кислотами, предназначенные для чрескожного введения, могут быть представлены в депо-форме в растворенном виде или заделанными в пластырь, при необходимости с добавлением средств, способствующих пенетрации.

Применяемые для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут высвобождать предлагаемые в изобретении соли формулы I или их аддитивные продукты с физиологически приемлемыми кислотами постепенно, с замедлением, т.е. обладать пролонгированным действием.

Назначаемое пациентам количество активного вещества варьируют в зависимости от веса пациента, методики введения, показания к применению и степени тяжести соответствующего заболевания. Обычно соли бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов формулы I или их аддитивные продукты с физиологически приемлемыми кислотами вводят в дозировке от 2 до 500 мг/кг.

Еще одним объектом изобретения являются способы получения солей бициклических N-ацилированных имидазо-3-аминов и имидазо-5-аминов формулы I и их кислотно-аддитивных продуктов. Эти способы включают следующие стадии:

а) получение имидазо-3-аминов, соответственно имидазо-5-аминов по трехкомпонентной реакции из амидина, альдегида и изонитрила в растворителе, предпочтительно дихлорметане, и в присутствии кислоты, предпочтительно надхлорной кислоты, при этом исходные соединения добавляют в такой последовательности: сначала амидин, затем альдегид и в завершение изонитрил;

б) при необходимости для получения соединений, в которых R² имеет значения, отличные от водорода, - взаимодействие образующихся на стадии а) продуктов с соединением R²Hal (Hal обозначает бром, иод или прежде всего хлор) или с изоцианатом;

в) взаимодействие продукта реакции из стадии а), соответственно б) с хлорангидридом кислоты R⁸С(O)Cl, используемым предпочтительно с по меньшей мере четырехкратным молярным избытком;

г) удаление из реакционной смеси по завершении реакции указанного избыточного хлорангидрида кислоты;

д) при необходимости замена известным путем хлорангидрида на какой-либо другой кислотный остаток, предпочтительно на остаток бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты;

е) при необходимости получение предлагаемых кислотно-аддитивных продуктов, предпочтительно с физиологически приемлемой кислотой.

Стадию а) способа предпочтительно осуществлять следующим образом: амидины общей формулы II, прежде всего производные 3-аминопиразола, 3-амино-1,2,4-триазола, 2-амино-1,3,4-тиадиазола, 2-аминотиазола, 2-аминопиридина, 2-аминопиримидина и 2-аминопиразина, являющиеся коммерчески доступными продуктами таких, например, фирм, как Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma или TCI-Jp, взаимодействием с самыми разными альдегидами формулы III и изонитрилами формулы IV в присутствии 20%-ной надхлорной кислоты превращают по трехкомпонентной реакции в соединения формулы V, где R¹ и R³, а также А имеют значения, указанные выше для соединений формулы I.

Реакцию на стадии а) проводят в растворителе, предпочтительно в дихлорметане (ДХМ), при температуре от -20 до +100°С, предпочтительно от 0 до 40°С и наиболее предпочтительно от 10 до 20°С.

Для получения соединений по изобретению, в которых R² имеет значения, отличные от водорода, образующиеся соответственно на стадии а) соединения формулы V растворяют в растворителе, предпочтительно в ТГФ либо ДХМ, и в зависимости от требуемого конечного продукта взаимодействием с соединением R²Hal, где Hal обозначает бром, иод или прежде всего хлор, например с необязательно замещенным алкил-, арил- либо хлорангидридом кислоты, или,

если R² обозначает, как указано выше, CONHR⁸, взаимодействием с изоцианатом в присутствии неорганического либо органического основания, предпочтительно в присутствии морфолиновой смолы (например, полистиролморфолина фирмы Argonaut), в растворителе, предпочтительно в дихлорметане, в течение 2-24 ч при температурах в интервале от -20 до +100°С, предпочтительно от 10 до 40°С, превращают в соединения формулы VI, в которых R² имеет значения, отличные от водорода

Затем на стадии в) реакции продукт V из стадии а) или продукт VI из стадии б), где R² имеет значения, отличные от водорода, взаимодействием с хлорангидридом кислоты R⁸С(O)Cl, используемым в избытке, предпочтительно в по меньшей мере четырехкратном и прежде всего в избытке от 4- до 10-кратного, превращают в указанную ниже соль формулы Ia по изобретению, при этом R⁸ имеет значения, указанные выше для формулы I. Эту стадию реакции проводят в растворителе, предпочтительно в простом эфире либо галогенированном углеводороде, особенно предпочтительно в ТГФ или ДХМ, при температуре в интервале от -20 до +100°С, предпочтительно от 0 до 60°С.

Если продукт формулы V из стадии а) подвергать реакции по такой методике, то и на этой стадии можно получать предлагаемый в изобретении продукт формулы I, в котором R² представляет собой не атом водорода, а кислотный остаток COR^b, где R^b идентичен R⁸. В зависимости от условий проведения реакции этот продукт может представлять собой побочный или же главный продукт, соответственно единственный продукт реакции. Для целенаправленного получения этого продукта предпочтительно работать с использованием очень большого, прежде всего по меньшей мере десятикратного, избытка хлорангидрида кислоты и/или при высокой температуре и/или при значительной по времени продолжительности реакции. При возможном получении смесей продуктов такие смеси можно разделять по известным методам, например посредством хроматографии или предпочтительно на стадии е) осаждением аддитивного продукта с помощью соответствующей кислоты из растворителя либо смеси растворителей.

Предпочтительно через 2-12 ч после добавления хлорангидрида кислоты на стадии в) этот избыточный хлорангидрид на стадии г) из реакционной смеси удаляют. Данную операцию можно в принципе осуществлять по методам, известным специалистам, например под вакуумом или с использованием неорганических либо органических оснований. Согласно изобретению, однако, указанное разделение предпочтительно проводить в гетерогенной фазе, прежде всего за счет добавления смолы-поглотителя. В качестве такой смолы-поглотителя предпочтительно применять при этом трис(2-аминоэтил)аминполистирол. Примеры наиболее предпочтительного варианта осуществления в) и г) способа представлены на нижеследующей схеме:

Для получения предлагаемых в изобретении солей формулы I, в которых Х обозначает не хлорангидрид кислоты, а какой-либо иной кислотный остаток, при необходимости на стадии д) известным образом проводят замену хлорангидрида на остаток другой органической либо неорганической кислоты, предпочтительно бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты. Предпочтительно при этом использовать соответствующим образом приготовленные основные ионообменники.

Предлагаемый в изобретении способ пригоден прежде всего для осуществления в автоматизированных установках для синтеза.

Для целенаправленного получения соединений формулы I по изобретению из продуктов формулы V из стадии а), т.е. соединений, в которых R² обозначает атом водорода, дополнительно можно использовать защитные группы (см. P.J. Kocienski, Protecting Groups, изд-во Thieme Verlag (1994); T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, изд-во John Wiley & Sons, 3-е издание (1999)). С этой целью предпочтительно группировку R²N переводят в карбамат, особенно предпочтительно в бензил- или трет-бутилкарбамат, либо амид или R² переводят в силильную группу, предпочтительно в трет-бутилдиметилсилил или триметилсилил, и при необходимости эти защитные группы взаимодействием с хлорангидридом кислоты R⁸С(O)Cl можно известным образом удалять.

Стадию е) способа предпочтительно осуществлять взаимодействием продукта из стадии г), соответственно д) с физиологически приемлемыми кислотами, предпочтительно с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой и/или аспарагиновой кислотой, в растворителе либо в смеси растворителей, предпочтительно в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне, при этом образующийся аддитивный продукт выпадает в осадок, необязательно после удаления части растворителя либо после добавления еще одного неполярного растворителя, например углеводорода или простого алифатического эфира. Особенно предпочтительно при этом для получения HCl-аддитивного продукта осуществлять взаимодействие с водным раствором триметилхлорсилана. Согласно изобретению стадию е) способа предпочтительно проводить также для очистки солей общей формулы I. В этом случае соль после описанного выше осаждения по обычной методике снова высвобождают из аддитивного продукта.

Если соль формулы I получают при использовании стадии г) способа и для очистки используют стадию е), то эту последнюю можно проводить в качестве альтернативы стадии г) либо дополнительно к ней.

Примеры

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объема.

Общая методика синтеза имидазолов формулы V (стадия а) способа)

Синтез имидазолов формулы V осуществляли с помощью автоматизированной установки фирмы Zymark, представленной на фиг.1 и 2.

На фиг.1 показаны позиция укупорки (позиция 1) реакционных трубок, робот 1 (позиция 2) и робот 2 (позиция 3), первый из которых (робот 1) перемещает реакционные трубки, соответственно штативы с трубками, а второй (робот 2) пипетирует реагенты в реакционные трубки, а также показаны устанавливаемый на работу в заданном температурном режиме реакторный модуль (позиция 4), модули перемешивания (позиция 5) и позиция фильтрации (позиция 6), где реакционный раствор отфильтровывают.

На фиг.2 также показаны робот 1 (позиция 1) и робот 2 (позиция 2), перемещающие стеклянные трубки с продуктами синтеза на различные позиции, где проводится их дальнейшая переработка. При этом позицией 3 обозначен циклонный смесительный модуль, предназначенный для перемешивания образцов и дозированного добавления растворов или растворителей; позицией 4 обозначен центробежный реакторный модуль, предназначенный для перемешивания образцов, позицией 5 обозначен фазовый модуль, предназначенный для определения границы раздела фаз и разделения фаз, а позицией 6 обозначен модуль, предназначенный для сушки продуктов синтеза над солевыми сменными баллончиками.

Синтез осуществляли по следующей общей методике. Круглодонную снабженную резьбой трубку из стекла (диаметром 16 мм и длиной 125 мм) вручную оснащали мешалкой и на позиции укупорки закрывали навинчивающейся крышкой с мембранной прокладкой. Эту трубку с помощью робота 1 помещали в установленный на работу в температурном режиме 15°С реакторный модуль. Робот 2 последовательно пипетировал следующие реагенты:

1) 1 мл 0,1-молярного раствора амидина и 20%-ную HClO₄ в дихлорметане,

2) 0,5 мл 0,3-молярного раствора альдегида в дихлорметане и

3) 0,575 мл 0,2-молярного раствора изонитрила в дихлорметане.

Реакционную смесь перемешивали при 15°С в одном из реакторных модулей в течение 660 мин, после чего реакционный раствор отфильтровывали на позиции фильтрации. При этом трубку дважды промывали 1 мл дихлорметана и 200 мкл воды соответственно. Затем штатив с трубками вручную помещали в установку по переработке, показанную на фиг.2, где реакционную смесь с помощью циклонного смесителя смешивали с 3 мл 10%-ного раствора NaCl и 1,5 мл дихлорметана. Далее в центробежном реакторном модуле в течение 10 мин тщательно перемешивали и за счет медленного снижения скорости вращения образовывали четкую границу раздела фаз. Эту границу раздела фаз определяли оптическим путем и органическую фазу удаляли с помощью пипетки. На следующей стадии к реакционной смеси повторно примешивали 1,5 мл дихлорметана, после чего раствор встряхивали, центрифугировали и органическую фазу удаляли с помощью пипетки. Объединенные органические фазы сушили над 2,4 г MgSO₄ (гранулированным) и в завершение растворитель удаляли в вакуумной центрифуге.

Общая методика осуществления стадий в) и г) способа

В приведенных ниже примерах синтез предлагаемых в изобретении солей формулы I осуществляли исходя из имидазолов формулы V (стадии в) и г) способа) с помощью специального робота фирмы MultiSyntech. Этот робо