Производные триазаспиро [5.5] ундекана и фармацевтическая композиция, включающая его в качестве активного ингредиента

Производные триазаспиро [5.5] ундекана и фармацевтическая композиция, включающая его в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к производным триазаспиро[5.5]ундекана и фармацевтическим композициям, включающим их в качестве активных ингредиентов.

Более конкретно оно относится к производным триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I)

(где все символы имеют такие же значения, как определено ниже в данном описании), их четвертичным аммониевым солям, их N-оксидам, их нетоксичным солям, способам их получения и фармацевтическим композициям, включающим их в качестве активных ингредиентов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хемокин известен как основной белок, обладающий эндогенным хемотактическим и активирующим действием по отношению к лейкоцитам и высокой гепарин-связывающей активностью. В настоящее время считают, что хемокин имеет отношение не только к контролю инфильтрации специфических лейкоцитов во время воспалений и иммунных ответов, но также к развитию и хомингу лимфоцитов в физиологических условиях и миграции клеток-предшественников гемоцитов и соматических клеток.

Дифференциация, пролиферация и смерть клеток гемоцитов контролируются различными типами цитокина. В живом организме воспаления обнаруживают топически, и дифференциация, созревание и тому подобное у лимфоцитов происходят на определенных установленных участках. Так, различные необходимые клетки мигрируют в определенные установленные участки и аккумулируются в них, вызывая ряд воспалений и иммунных ответов. Соответственно, миграция клеток является также необходимым явлением в дополнение к дифференциации, пролиферации и смерти клеток.

Миграция гемоцитов в живом организме начинается первоначально на стадии развития при смещении гематопоэза, начавшегося в области AGM к перманентному гематопоэзу в костном мозге через печень эмбриона. В дальнейшем, клетки-предшественники Т-клеток и дендритные клетки тимуса мигрируют из печени эмбриона в костный мозг и железу тимуса и проходят цитодифференциацию в среде тимуса. T-клетка, которая проходит селекцию клона мигрирует во вторичные лимфоидные ткани и принимает участие в иммунном ответе на периферии. Клетка Лангерганса кожи, активированная и дифференцированная захватом антигена мигрирует в область T-клеток местного лимфатического узла и активирует в нем раннюю T-клетку как дендритную клетку. T-клетка памяти осуществляет свой обратный путь опять в лимфатический узел через лимфатические и кровеносные сосуды. Также B-клетка, T-клетка в эпителии кишечника, γδ T-клетка, NKT-клетка и дендритная клетка мигрируют из костного мозга без прохождения через железу тимуса и проходят дифференциацию для принятия участия в иммунном ответе.

Хемокин существенным образом связан с миграцией таких различных клеток. Например, MIP3β, SLC и их рецептор CCR7 играют важную роль в миграции и возврате незрелой T-клетки, T-клетки памяти и зрелой дендритной клетки, которые захватили антиген, в местную лимфоидную ткань, для эффективного столкновения дендритных клеток с T-клетками. T-клетка и дендритная клетка, необходимые для контроля антиген-специфических иммунных ответов, лишь незначительно наблюдаются во вторичном лимфатическом узле PLT-мыши с недостаточной экспрессией SLC (J. Exp. Med., 189(3), 451 (1999)).

MDC, TARC и их рецептор CCR4 играют важную роль в миграции Th2-клетки в местные участки при иммунном и воспалительном ответах, к которым имеет отношение Th2-клетка. На модели крысиного флуминантного гепатита (P. acnes + LPS) антитела против TARC подавляли увеличение количества ALT в крови и увеличение экспрессирующих количеств TNFα и FasL в печени, а также улучшали показатель летальности крыс (J. Clin. Invest., 102, 1933 (1998)). Также антитела против MDC снижали количество эозинофилов, аккумулированных в интерстиции легких, и подавляли гиперчувствительность воздухоносных путей на мышиной модели гиперчувствительности воздухоносных путей, индуцированной OVA (J. Immunology, 163, 403 (1999)).

MCP-1 и его рецептор CCR2 имеют отношение к инфильтрации макрофага в участки воспаления. Антитела против MCP-1 проявляли эффект подавления инфильтрации моноцитов и макрофагов в клубочки на крысиной модели гломерулярного нефрита, вызванного антителами против Thy1.1 (Kidney Int., 51, 770 (1997)).

Таким образом, рецепторы хемокина существенно связаны с контролем воспалительного и иммунного ответов через механизм, при котором они экспрессируются в определенные указанные периоды в различных специфических клетках, а эффекторные клетки аккумулируются в области продуцирования хемокина.

Синдром приобретенного иммунодефицита (названный СПИД), вызываемый вирусом иммунодефицита человека (далее в данном описании обозначенный как "ВИЧ") является одним из заболеваний, для которых способы лечения являются наиболее серьезно востребованными в последние годы. Как только завершается инфицирование ВИЧ в CD4-положительной клетке, которая является основной клеткой-мишенью, ВИЧ повторяет свою пролиферацию в организме пациента и, рано или поздно, полностью разрушает T-клетки, обеспечивающие иммунологическую функцию. Во время этого процесса иммунологическая функция постепенно снижается, что вызывает лихорадку, диарею, увеличение лимфатических узлов и подобные различные состояния иммунодефицита, которые вызывают осложнения с пневмонией, вызываемой pneumocystis carinii и подобными различными оппортунистическими инфекциями. Такие состояния являются началом СПИД, и хорошо известно, что они вызывают и ухудшают саркому Капоши и подобные злокачественные опухоли.

В качестве недавних профилактических и терапевтических способов против СПИД пытались, например, (1) ингибировать рост ВИЧ введением ингибитора обратной транскриптазы или ингибитора протеазы и (2) предотвратить или облегчить оппортунистические инфекции введением лекарства, обладающего иммунопотенциирующей активностью.

Клетки Т-хелперов, которые играют центральную роль в иммунной системе, в основном инфицируются ВИЧ. С 1985 года известно, что ВИЧ использует мембранный белок CD4, экспрессирующийся на мембране T-клеток при инфекции (Cell, 52, 631 (1985)). Молекула CD4 составлена из 433 аминокислотных остатков, и его экспрессия может быть обнаружена в макрофагах, некоторых B-клетках, сосудистых эндотелиальных клетках, клетках Лангерганса в кожных тканях, дендритных клетках в лимфоидных тканях, клетках глии центральной нервной системы и т.п., в дополнение к зрелым клеткам Т-хелперов. Однако так как было показано, что инфекция ВИЧ не завершается только молекулой СD4, предположили возможность присутствия факторов других, чем молекула CD4, имеющих отношение к инфекции клеток ВИЧ.

В 1996 году в качестве фактора, относящегося к ВИЧ-инфекции, отличного от молекулы CD4, был идентифицирован белок клеточной мембраны, названный Фузином (Fusin) (Science, 272, 872 (1996)). Было подтверждено, что данная молекула Фузина представляет собой рецептор (именно, CXCR4) стромального производного фактора-1 (далее в данном описании обозначенного как "SDF-1"). Дополнительно, было также подтверждено in vitro, что SDF-1 специфично ингибирует инфекцию T-клетки тропическим (X4) ВИЧ (Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)). То есть считают, что ВИЧ-инфекция ингибировалась связыванием SDF-1 с CXCR4, предшествующим ВИЧ, лишающим, таким образом, ВИЧ плацдарма для инфицирования клеток.Также одновременно было обнаружено, что другой рецептор хемокина CCR5, который является рецептором RANTES, MIP-1α и MIP-1β, также используется во время инфекции макрофаговым тропическим (R5) ВИЧ (Science, 272, 1955 (1996)).

Соответственно, вещества, которые могут конкурировать с CXCR4 и CCR5 за ВИЧ или могут связываться с ВИЧ, приводя, таким образом, к неспособности вируса связываться с CXCR4 и CCR5, могут стать ингибиторами ВИЧ-инфекции. Также имеется случай, когда низкомолекулярное соединение, первоначально обнаруженное как ингибитор ВИЧ-инфекции, в действительности являлось антагонистом CXCR4 (Nature Medicine, 4, 72 (1998)).

На основании изложенного выше полагают, что хемокин/хемокиновые рецепторы существенным образом связаны с воспалением, иммунным заболеванием или ВИЧ-инфекцией. Например, считают, что они имеют отношение к ингибированию различных воспалительных заболеваний, астмы, атопического дерматита, крапивницы, аллергических заболеваний (аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического эозинофильного гастроэнтерита и т.п.), гломерулярного нефрита, нефропатии, гепатита, артрита, хронического ревматоидного артрита, псориаза, ринита, конъюнктивита и ишемически-реперфузионного повреждения, к лечению рассеянного склероза, язвенного колита, острого респираторного дистресс-синдрома, шока, сопровождаемого бактериальной инфекцией, сахарного диабета и аутоиммунных заболеваний, и отторжения трансплантата, иммуносупрессии, профилактике метастазов и синдрома приобретенного иммунодефицита.С другой стороны, в описании WO97/11940, указано, что соединения формулы (Z)

(где атомы A^iZ и B^jZ независимо выбраны из углерода, азота, кислорода и серы (при условии, что, по меньшей мере, один атом из A^iZ представляет собой углерод, и, по меньшей мере, один атом B^jZ представляет собой углерод);

кольца спиробицикла, образованные A^iZ и B^iZ, соответственно, могут быть необязательно частично ненасыщенными,

pZ и qZ независимо являются числом от 2 до 6,

mZ является числом от 0 до pZ,

R^10Z является одним и тем же или различным и представляет невлияющий заместитель, независимо выбранный из водорода, алкила, галогензамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, =O и =S и т.д.,

nZ являются числом от 0 до qZ,

R^0Z является одним и тем же или различным и представляет невлияющий заместитель, независимо выбранный из водорода, алкила, галогензамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, =O, и =S и т.д.,

связывающая группа -(L^Z)- представляет собой одинарную связь или двухвалентную замещенную или незамещенную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, азота, серы и кислорода,

Q^Z представляет основную группу, содержащую один или более основных радикалов, и

R^3Z представляет кислотную группу, содержащую один или более кислотных радикалов), применимы для ингибирования агрегации тромбоцитов.

В описании заявки WO98/25605, показано, что соединения формулы (Y)

(где, mY или 1Y каждый независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, R^1Y представляет водород, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил и т.д., W^Y представляет одинарную связь, C_1-3 алкил или C_1-3 алкил, замещенный оксо и т.д., Q^Y представляет-NR²-, -O-, -S-, -S(O)- OR -SO₂-, X^Y представляет одинарную связь, C_1-3 алкил или C_1-3 алкил, замещенный оксо, и т.д., Y^Y-Z^Y кольцо представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, при условии, что определение каждого символа является частичной выборкой), применимы в качестве модуляторов рецепторов хемокина.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Были проведены исследования с целью обнаружения соединений, регулирующих хемокин/хемокиновые рецепторы, и обнаружено, что данная цель была достигнута с помощью производных триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I).

Настоящее изобретение относится к

i) производному триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I)

[где R¹ имеет формулу (1) или (2):

(где G представляет связь, C_1-4 алкилен, C_2-4 алкенилен или -CO-,

кольцо A представляет собой (1) C_5-10-членное моно- или бикарбоциклическое кольцо или (2) 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота и/или 1-2 атома кислорода)

R⁶ представляет

(1) C_1-4 алкил,

(2) галоген,

(3) нитрил,

(4) трифторметил,

(5) -OR⁸,

(6) -SR⁹,

(7) -NR¹⁰R¹¹,

(8) -COOR¹²,

(9) -CONR¹³R¹⁴,(10) -SO₂NR¹⁵R¹⁶,

(11) -NR¹⁷SO₂R¹⁸,

(12) -S(O)R¹⁹,

(13) -SO₂R²⁰,

(14) -N(SO₂R²¹)₂,

(15) C1-4 алкил, замещенный заместителем, выбранным из (a) -OR⁸, (b) -NR¹⁰R¹¹ и (c) Cyc 1, или

(16) -NR²⁷COR²⁸,

где R⁸-R¹⁷ каждый независимо представляют (1) водород, (2) C_1-4 алкил, (3) Cyc 1, (4) -OR²² и (5) C_1-4 алкил, замещенный заместителем, выбранным из (a) -OR²², (b) -NR²³R²⁴, (c) -COOR²⁵ и (d) Cyc 1, или

R¹⁰ и R¹¹, R¹³ и R¹⁴ или R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота и/или атом кислорода (где 5-6-членный моноциклический гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-4 алкилом или гидрокси),

R²²-R²⁵ каждый независимо представляет (1) водород, (2) C_1-4 алкил или (3) C_1-4 алкил, замещенный C_1-4 алкокси, или

R²³ и R²⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота и/или атом кислорода (где 5-6-членный моноциклический гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-4 алкилом или гидрокси),

R¹⁸-R²¹ каждый независимо представляет C_1-4 алкил,

R²⁷ представляет (1) водород, (2) C_1-4 алкил, (3) Cyc 1 или (4) C_1-4 алкил, замещенный заместителем, необязательно выбранным из (a) -OR²², (b) -NR²³R²⁴, (c) -COOR²⁵, и (d) Cyc 1,

R²⁸ представляет собой (1) C_1-4 алкил, (2) Cyc 1 или (3) C_1-4 алкил, замещенный заместителем, необязательно выбранным из (a) -OR²², (b) -NR²³R²⁴, (c) -COOR²⁵ и (d) Cyc 1,

Cyc 1 представляет (1) C_5-6-членное монокарбоциклическое кольцо или (2) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота и/или атом кислорода (где карбоциклическое кольцо или гетероцикл могут быть необязательно замещены C_1-4 алкокси, галогеном или -COOR²⁹ (где R²⁹ представляет собой (1) водород, (2) C_1-4 алкил, (3) Cyc 1 или (4) C_1-4 алкил, замещенный заместителем, выбранным из (a) -OR²², (b) -NR²³R²⁴, (c) -COOR²⁵ и (d) Cyc 1).),

E представляет связь, -O-, -S-, -CO- или -CHOH-,

кольцо B представляет собой (1) C5-6-членное монокарбоциклическое кольцо или (2) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота и/или атом кислорода,

R⁷ представляет C_1-4 алкил или галоген,

n является числом от 0 или 1 до 4 и m является числом от 0 или 1 до 4,

R² представляет (1) C_1-4 алкил, (2) C_2-4 алкинил или (3) C_1-4 алкил, замещенный заместителем, необязательно выбранным из (a) -OR³⁰, (b) -NR³¹R³² и (c) Cyc 3 (где R³⁰-R³² каждый независимо представляет (1) водород, (2) C_1-4 алкил, (3) Cyc 3 или (4) C_1-4 алкил, замещенный Cyc 3, где Cyc 3 представляет (1) C_5-6-членное монокарбоциклическое кольцо или (2) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота и/или атом кислорода (где C_5-6-членное карбоциклическое кольцо или 5-6-членный моноциклический гетероцикл могут быть необязательно замещены C_1-4 алкокси)),

R³ и R⁴ каждый независимо представляет (1) водород, (2) C_1-4 алкил или (3) C_1-4 алкил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из (a) Cyc 2 и (b) гидрокси (где Cyc 2 представляет (1) C_5-6-членное монокарбоциклическое кольцо или (2) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота и/или атом кислорода), или R³ и R⁴ вместе образуют

(где R²⁶ представляет C_1-4 алкил или Cyc 2), и R⁵ представляет водород или C_1-4 алкил],

его четвертичной аммониевой соли, его N-оксиду или его нетоксичной соли,

ii) соединению формулы (I) в соответствии с приведенным выше i), где R³ и R⁴ представляют водород,

iii) соединению формулы (I) в соответствии с приведенным выше i), где R³ представляет водород и R⁴ представляет (1) C_1-4 алкил или (2) C_1-4 алкил, замещенный 1-2 заместителями, необязательно выбранными из (a) Cyc 2 и (b) гидрокси,

iv) соединению формулы (I) в соответствии с приведенным выше i), где R³ и R⁴ каждый независимо представляет (1) C_1-4 алкил или (2) C_1-4 алкил, замещенный заместителем, необязательно выбранным из (a) Cyc 2 и (b) гидрокси,

v) соединению формулы (I), описанной выше, i) в которой R³ и R⁴ вместе образуют

(где R²⁶ имеет то же значение, как определенно в соответствии с приведенным выше i)),

vi) соединению, представляющему собой

(1) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-бензил-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(2) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(6-фенилоксипиридин-3-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(3) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-метоксифенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(4) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(3-метоксифенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(5) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-фторфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(6) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-хлорфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(7) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(фенилкарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(8) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(1-фенил-1-гидроксиметил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(9) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-(морфолин-4-илкарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(10) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(6-метилпиридин-3-илокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(11) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(пиридин-1-оксидо-3-илокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(12) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(13) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-циклогексилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(14) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(1,3,5-триметилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(15) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-аминосульфонилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(16) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-метилтиофенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(17) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-метилсульфонилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(18) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-цианофенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(19) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(фенилтио)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(20) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-гидроксифенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(21) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-метилсульфониламинофенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(22) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-(N,N-диметиламино)этиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(23) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(24) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(6-метилпиридин-1-оксидо-3-илокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(25) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-гидроксифенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(26) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(6-(4-метоксифенилокси)пиридин-3-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(27) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(метиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(28) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(N-метил-N-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(29) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-гидроксиэтиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(30) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(N,N-диметиламинокарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(31) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-(морфолин-4-ил)этиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(32) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(33) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-метилсульфинилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(34) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(N,N-диметиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(35) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(36) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-аминокарбонилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(37) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-метиламинокарбонилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(38) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-метилфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(39) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(N,N-диэтиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(40) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(41) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(5-хлор-3-метил-1-фенилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(42) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(43) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(44) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-(2-(N,N-диметиламино)этиламинокарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(45) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(пиридин-3-илокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(46) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-карбоксифенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(47) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-метилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(48) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(2,4-дифторфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(49) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(пиридин-2-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(50) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-метиламинокарбонилфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(51) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-циклогексилоксифенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(52) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(3,4,5,6-тетрагидропиран-4-илокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(53) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-метоксифенилметиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(54) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(циклогексиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(55) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(56)(3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-фторфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(57) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-фенилэтил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(58) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(59) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(60) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(61) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(4-(4-гидроксиметилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(62) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1S)-1-гидрокси-2-метилпропил)-9-(6-фенилоксипиридин-3-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(63) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(N,N-диметиламинокарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(64) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(65) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(66) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-метилсульфонилфенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(67) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-метилсульфонилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(68) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-(морфолин-4-ил)этиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(69) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(70) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-метилсульфинилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(71) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(пиридин-1-оксидо-3-илокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(72) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(73) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-(морфолин-4-илкарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(74) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(N,N-диэтиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(75) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(76) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(77) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(циклогексиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(78) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(3-метоксипропиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(79) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-метилсульфинилфенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(80) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-пропилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(81) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-этилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(82) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-циклопентилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(83) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(1,1-диметилэтил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(84) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(85) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-((4-метоксифенил)метиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(86) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(3-метоксипропиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(87) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-метоксикарбонилфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(88) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-метоксифенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(89) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(3-(морфолин-4-ил)пропиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(90) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(91) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(92) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(морфолин-4-илкарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(93) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(N-метил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)аминокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(94) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(циклогексиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(95) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(N,N-диметиламиносульфонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(96) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-метоксикарбонилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(97) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(98) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(99) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(3-(N,N-диметиламино)пропиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(100) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-(N,N-диметиламино)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(101) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-(N-метил-N-(2-(N',N'-диметиламино)этил)аминосульфонилфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(102) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-((N,N-диметиламино)метил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(103) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(4-карбоксифенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(104) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3,5-диметил-1-(4-метиламинокарбонилфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(105) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-((метоксикарбонил)метиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(106) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-ил)-2Е-пропенил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(107) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(4-(карбоксиметиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(108) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-(2-метилпропил)-9-(3-(3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-ил)пропил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(109) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(N,N-диметиламинокарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(110) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(111) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(112) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-(N,N-диметиламино)этиламинокарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(113) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-(морфолин-4-илкарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(114) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-метилсульфонилфенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(115) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-метилсульфонилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(116) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-(морфолин-4-ил)этиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(117) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(118) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-метилсульфинилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(119) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(120) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(121) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(122) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(циклогексиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(123) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(3-метоксипропиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(124) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-метилсульфинилфенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(125) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-пропилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(126) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-этилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(127) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-циклопентилпиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(128) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(3-(морфолин-4-ил)пропиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(129) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(N,N-диметиламиносульфонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(130) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(131) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-(N,N-диметиламино)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(132) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(циклогексиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(133) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-метоксикарбонилфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(134) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(3-метоксипропиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(135) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(N-метил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)аминокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(136) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-((4-метоксифенил)метиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(137) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-метоксикарбонилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(138) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-метоксифенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(139) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(140) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(141) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(3-(N,N-диметиламино)пропиламиносульфонил)фенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(142) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-(N-метил-N-(2-(N',N'-диметиламино)этил)аминосульфонилфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(143) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(144) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(морфолин-4-илкарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(145) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-((N,N-диметиламино)метил)фенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(146) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(4-метиламинокарбонилфенил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(147) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(1,1-диметилэтил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(148) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(3,5-диметил-1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)пиразол-4-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(149) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(4-гидроксиметилфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(150) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-((метоксикарбонил)метиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(151) (3S)-1-бутил-2,5-диоксо-3-циклогексилметил-9-(4-(карбоксиметиламинокарбонил)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(152) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-1-циклогексилметил)-9-(4-фенилоксифенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(153) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-1-циклогексилметил)-9-(6-фенилоксипиридин-3-илметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(154) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-1-циклогексилметил)-9-(4-(4-фторфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(155) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-1-циклогексилметил)-9-(4-(4-хлорфенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(156) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-1-циклогексилметил)-9-(4-(4-цианофенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(157) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-1-циклогексилметил)-9-(4-(4-метилсульфониламинофенилокси)фенилметил)-1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан,

(158) (3R)-1-бутил-2,5-диоксо-3-((1R)-1-гидрокси-1-циклогексилм