Производные 8-хинолинксантина и 8-изохинолинксантина в качестве ингибиторов фосфоэстеразы pde 5

Производные 8-хинолинксантина и 8-изохинолинксантина в качестве ингибиторов фосфоэстеразы pde 5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к органическим соединениям, их получению и применению в качестве фармацевтических препаратов.

Прежде всего, изобретение относится к соединениям формулы

в свободной форме или в форме соли, где

R¹ означает водород или алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио,

R² означает водород, алкил, гидроксиалкил, алкилкарбонилоксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, аралкил, в котором арильный цикл необязательно является конденсированнным с 5-членным гетероциклом или необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из ряда алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, галоген, гидрокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино или диалкиламиносульфониламино,

R³ означает водород или алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио,

R⁴ означает водород или алкил,

R⁵ означает группу хинолинил, изохинолинил или оксодигидроизохинолинил, необязательно конденсированную с 5-членным гетероциклом и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, циано, гидрокси, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкокси, алкилтио, алкенил, алкоксикарбонил, алкинил, карбоксил, ацил, группа формулы -N(R⁶)R⁷, арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген или алкокси, или гетероарил, содержащий в цикле 5 или 6 атомов и связанный через атом углерода в цикле с указанным атомом углерода, а

R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга означает водород или алкил, необязательно замещенный группой гидрокси или алкокси, или один из R⁶ и R⁷ означает водород, а другой означает ацил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 5- или 6-членную группу гетероциклил.

Термин «алкил», используемый в тексте заявки, означает алкил с прямой или разветвленной цепью, например С₁-С₁₀алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил, прямой или разветвленный гексил, прямой или разветвленный гептил, прямой или разветвленный октил, прямой или разветвленный нонил или прямой или разветвленный децил. Предпочтительно алкил означает С₁-С₈алкил.

Термин «алкокси», используемый в тексте заявки, означает алкокси с прямой или разветвленной цепью, например С₁-С₁₀алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, прямой или разветвленный пентокси, прямой или разветвленный гексилокси, прямой или разветвленный гептилокси, прямой или разветвленный октилокси, прямой или разветвленный нонилокси или прямой или разветвленный децилокси. Предпочтительный алкокси означает С₁-С₄алкокси.

Термин «алкилтио», используемый в тексте заявки, означает С₁-С₁₀алкилтио, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио, нонилтио или децилтио. Предпочтительный алкилтио означает С₁-С₄алкилтио.

Термин «алкенил», используемый в тексте заявки, означает алкенил с прямой или разветвленной цепью, например С₂-С₁₀алкенил, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил или прямые или разветвленные пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил. Предпочтительный алкенил означает С₁-С₄алкенил.

Термин «циклоалкилалкил», используемый в тексте заявки, означает алкил, например С₁-С₁₀алкил, такой как одна из вышеупомянутых С₁-С₁₀алкильных групп, замещенный группой С₃-С₈циклоалкил, такой как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил или циклооктил. Предпочтительный циклоалкилалкил означает С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₄)алкил.

Термин «гетероциклилалкил», используемый в тексте заявки, означает алкил, например С₁-С₁₀алкил, такой как одна из вышеупомянутых С₁-С₁₀алкильных групп, замещенный 5- или 6-членной группой гетероциклил, содержащей в цикле один или два гетероатома, выбранные из ряда азот, кислород и сера, такой как пирролил, пирролидинил, фурил, тиенил, пиридил, пиперидил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, оксазолил или фуразанил. Предпочтительный гетероциклилалкил означает С₁-С₄алкил, замещенный 5- или 6-членной группой гетероциклил, содержащей в цикле один или два атома азота или кислорода или один атом азота и один атом кислорода.

Термин «аралкил», используемый в тексте заявки, означает С₆-С₁₀арил(С₁-С₁₀)алкил, например, такой как одна из вышеупомянутых групп С₁-С₁₀алкил, прежде всего, одна из С₁-С₄алкильных групп, замещенная группой фенил, толил, ксилил или нафтил. Предпочтительный аралкил означает фенил(С₁-С₄)алкил, прежде всего, бензил или 2-фенилэтил.

Термин «ацил», используемый в тексте заявки, означает алкилкарбонил, например С₁-С₁₀алкилкарбонил, где С₁-С₁₀алкил означает одну из вышеупомянутых С₁-С₁₀алкильных групп, необязательно замещенную одним или более атомами галогена; циклоалкилкарбонил, например С₃-С₈циклоалкилкарбонил, где С₃-С₈циклоалкил может означать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; 5- или 6-членный гетероциклилкарбонил, содержащий в цикле один или два атома, выбранные из группы азот, кислород и сера, такой как фурилкарбонил или пиридилкарбонил; арилкарбонил, например С₆-С₁₀арилкарбонил, такой как бензоил; или аралкилкарбонил, например С₆-С₁₀арил(С₁-С₄)алкилкарбонил, такой как бензилкарбонил или фенилэтилкарбонил. Предпочтительный ацил означает С₁-С₄алкилкарбонил.

Термин «алкинил», используемый в тексте заявки, означает прямой или разветвленный алкинил, например С₂-С₆алкинил, такой как этинил, пропаргил, 2-бутинил, пентинил или гексинил. Предпочтительный алкинил означает С₂-С₄алкинил.

Термин «арил», используемый в тексте заявки, означает одновалентную карбоциклическую ароматическую группу, например С₆-С₁₀арил, такую как фенил, фенил, замещенный одним или более, например одним, двумя или тремя, С₁-С₄алкильными группами, или нафтил. Предпочтительный арил означает фенил.

Термин «гетероарил, содержащий в цикле 5 или 6 атомов», используемый в тексте заявки, означает одновалентную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5 или 6 атомов, из которых один, два или три атома выбраны из ряда азот, кислород и сера, такую как пирролил, фурил, тиенил, пиридил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, дитиазолил, тритиазолил, фуразанил, пиразинил, пиримидинил или триазинил.

Группы алкил, ацил или алкокси в составе остатков алкиламино, диалкиламино, ациламино, диалкиламиносульфониламино, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкилтиоалкил и алкоксиалкил имеют значения, указанные выше.

Термин «галоген», используемый в тексте заявки, означает фтор, хлор, бром или иод; предпочтительно фтор, хлор или бром.

5-членный гетероцикл, который необязательно конденсирован с R⁵, таким как хинолинил, изохинолинил или оксодигидроизохинолинил, может означать, например, 5-членный гетероцикл, содержащий в цикле один или два гетероатома, причем упомянутые атомы выбирают из ряда кислород, азот и сера. Примеры таких гетероциклов включают циклы пиррол, пирролин, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, диоксолан, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол. Предпочтительный 5-членный гетероцикл означает насыщенное кольцо, содержащее два гетероатома, предпочтительно два атома кислорода или два атома азота, прежде всего, два атома кислорода.

R⁵ в виде группы хинолинил может означать группу 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил или 8-хинолинил, предпочтительно группу 4-хинолинил, 5-хинолинил или 8-хинолинил. R⁵ в виде группы изохинолинил может означать группу 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, 4-изохинолинил, 5-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил или 8-изохинолинил, предпочтительно группу 1-изохинолинил или 4-изохинолинил. В наиболее предпочтительном варианте изобретения R⁵ означает группу 4-изохинолинил.

R⁵ в виде группы замещенный хинолинил или изохинолинил предпочтительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя вышеуказанными заместителями, прежде всего, одним, двумя или тремя указанными заместителями. Предпочтительная замещенная группа 4-изохинолинил предпочтительно замещена в положении 1, и/или 6, и/или 7, и/или 8 циклической системы изохинолинила.

В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения R⁵ означает группу хинолинил формулы

или группу изохинолинил формулы

где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо означает водород или заместитель, выбранный из ряда галоген, циано, гидрокси, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкокси, алкилтио, алкенил, алкоксикарбонил, алкинил, карбоксил, ацил, группа формулы -N(R⁶)R⁷, арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген или алкокси, или гетероарил, содержащий в цикле 5 или 6 атомов, или R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле два атома кислорода или азота, а R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше.

R⁵ в виде группы оксодигидроизохинолинил предпочтительно содержит оксогруппу в ортоположении к атому азота в цикле, предпочтительно в положении 1 циклической системы изохинолина. Эта система предпочтительно связана с остальной частью молекулы формулы I через углеродный атом в цикле, находящийся в метаположении к атому азота, т.е. в положении 4 циклической системы изохинолина. Более предпочтительной группой является оксодигидроизохинолин формулы

где R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше, a R^a означает водород или С₁-С₄алкил.

Из соединений формулы I в свободной форме или в форме соли предпочтительными являются соединения, где

R¹ означает водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкилтио,

R² означает водород, С₁-С₈алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₄алкилкарбонилокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₈)алкил, С₁-С₄алкилтио(С₁-С₈)алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₈циклоалкил(С₁-С₄)алкил, гетероциклил(С₁-С₄)алкил, где группа гетероциклил означает 5- или 6-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один или два гетероатома, выбранные из атомов азота и кислорода, фенил(С₁-С₄)алкил, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из ряда С₁-С₄алкокси, амино, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, С₁-С₄алкилкарбониламино, галоген, С₁-С₄алкилсульфониламино или ди(С₁-С₄)алкиламиносульфониламино, и необязательно конденсирован с 5-членным гетероциклом, содержащим в цикле два атома кислорода или два атома азота,

R³ означает водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкилтио,

R⁴ означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁵ означает группу хинолинил, изохинолинил или оксодигидроизохинолинил, необязательно конденсированную с 5-членной гетероциклической группой, содержащей в цикле два атома кислорода или два атома азота, и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, циано, карбокси, гидрокси, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкилтио(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С₁-С₄алкилкарбонил, группа формулы -N(R⁶)R⁷ или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С₁-С₄алкокси, а

R⁶ и R⁷ каждый независимо означает водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой гидрокси или алкокси, или один из R⁶ и R⁷ означает водород, а другой означает С₁-С₄алкилкарбонил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 5- или 6-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один или два атома азота и необязательно атом кислорода.

Более предпочтительными являются соединения формулы I, где

R¹ означает водород или С₁-С₄алкил,

R² означает водород, С₁-С₈алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкил или С₁-С₄алкилкарбонилокси(С₁-С₈)алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₄)алкил, гетероциклил(С₁-С₄)алкил, где группа гетероциклил означает 5-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один атом азота или кислорода, фенил(С₁-С₄)алкил, где фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ряда С₁-С₄алкокси, амино, С₁-С₄алкилкарбониламино, хлор, бром, С₁-С₄алкилсульфониламино или ди(С₁-С₄)алкиламиносульфониламино, и необязательно конденсирован с 5-членным гетероциклом, содержащим в цикле два атома кислорода,

R³ означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁴ означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁵ означает группу хинолинил формулы II, группу изохинолинил формулы III или группу оксодигидроизохинолинил формулы IIIA, где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо выбран из ряда водород, галоген, циано, карбокси, гидрокси, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкилтио(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С₁-С₄алкилкарбонил, группа формулы -N(R⁶)R⁷ или фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или С₁-С₄алкокси, или R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле два атома кислорода,

а R⁶ и R⁷ каждый независимо означает водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группой гидрокси или алкокси, или один из R⁶ и R⁷ означает водород, а другой означает С₁-С₄алкилкарбонил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 6-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода.

Из вышеописанных более предпочтительных соединений, прежде всего, обычно предпочтительны соединения, в которых R⁵ означает группу изохинолинил формулы III, где R⁸ означает водород, С₁-С₄алкил, галоген, циано, -N(R⁶)R⁷, где R⁶ и R⁷ каждый независимо означает С₁-С₄алкил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают 6-членную группу гетероциклил, содержащую в цикле один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или фенил, замещенный одной или двумя группами С₁-С₄алкокси; R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород, С₁-С₄алкил или галоген; R¹¹ и R¹² каждый независимо означает водород, галоген, циано, карбокси, гидрокси, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или С₂-С₄алкинил, или R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-членный гетероцикл, содержащий в цикле два атома кислорода; а R¹³ означает водород или галоген.

Прежде всего, преимущественно предпочтительны соединения формулы I, описанные в примерах. Из этих соединений более предпочтительны соединения, описанные в примерах 7, 10, 15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 и 70.

Соединения формулы I могут существовать в форме солей, прежде всего, фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I включают соли неорганических кислот, например галоидоводородных кислот, таких как фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или иодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; и органических кислот, например алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота, алифатических гидроксикислот, таких как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая кислота или янтарная кислота, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота, парахлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота или трифенилуксусная кислота, ароматические гидроксикислоты, такие как ортогидроксибензойная кислота, парагидроксибензойная кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые основные соли соединений формулы I, где R³ означает водород, включают соли металлов, прежде всего, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония или фармацевтически приемлемых органических аминов или гетероциклических оснований, таких как этаноламины, бензиламины или пиридин. Указанные соли могут быть получены из свободных соединений формулы I или других солей соединений формулы I известными методами.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I в форме свободного соединения или его соли, который включает

1) (а) дегидратирование соединения формулы

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше; или

(б) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R³ означает алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио, взаимодействие соединения формулы I в свободной форме или в форме соли с соответствующим алкилирующим агентом, или

(в) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает аралкил, замещенный в арильном цикле группой алкилсульфониламино или диалкиламиносульфониламино, взаимодействие соединения формулы I в форме соли, где R² означает аралкил, замещенный группой амино, соответственно с алкилсульфонилгалогенидом или диалкиламиносульфонилгалогенидом; или

(г) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает гидроксизамещенный алкил, гидратацию соединения формулы I, где R² означает алкенил; или

(д) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает алкил, замещенный группой алкилкарбонилокси, соответствующую этерификацию соединения формулы I, где R² означает гидроксизамещенный алкил; или

(е) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает аралкил, замещенный в арильном цикле группой амино, гидролиз соединения формулы I, где R² означает аралкил, замещенный в арильном цикле группой ациламино; или

(ж) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R⁵ означает хинолинил или изохинолинил, замещенный группой гидрокси, деалкилирование соединения формулы I, где R⁵ означает соответственно хинолинил или изохинолинил, замещенный группой алкокси, прежде всего, метокси; или

(з) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R⁵ означает хинолинил или изохинолинил, замещенный галогеном, галогенирование соединения формулы I, где R⁵ означает соответственно хинолинил или изохинолинил, содержащий в цикле незамещенный атом углерода, доступный для галогенирования; или

(и) для получения соединения формулы I в свободной форме или в форме соли, где R² означает группу циклопропил, необязательно замещенную алкилом, введение соединения формулы I, где R² означает алкенил, в реакцию циклопропанилирования по Симмонсу-Смиту; и

2) выделение образующегося продукта формулы I в свободной форме или в форме соли.

Способ (а) можно проводить при нагревании или при взаимодействии с неорганическим или органическим основанием. Реакцию можно проводить в органическом или в водном растворителе или в смешанной водно-органической среде. Реакцию с основанием можно проводить при температуре окружающей среды или предпочтительно при повышенной температуре. Реакцию предпочтительно проводят обработкой водным раствором гидроксида щелочного металла в спирте при повышенной температуре, например, как описано ниже в примерах. Соединение формулы IV предпочтительно означает такое соединение, где R⁵ является группой формулы II или III. Соединения формулы IV могут быть получены взаимодействием соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше, с соединением формулы

или его производным, способным образовывать амидную связь, где R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше. Реакцию можно проводить обработкой карбоновой кислоты формулы VI конденсирующим агентом, приводящим к образованию пептидной связи, с образованием in situ активированного эфира или смешанного ангидрида, с последующей обработкой соединением формулы V в органическом, например, биполярном апротонном растворителе, или в смешанном водно-органическом растворителе (например, хлорированном углеводороде). Последнюю реакцию можно проводить при температуре ниже комнатной, при комнатной или повышенной температуре, предпочтительно при температуре окружающей среды. Предпочтительно кислоту формулы VI обрабатывают производным карбодиимида в присутствии гидроксибензотриазола, и необязательно основания, или солью бензотриазолил(трисдиалкиламино)оксифосфония. Полученное промежуточное соединение предпочтительно обрабатывают соединением формулы V в биполярном апротонном растворителе, или в смешанном растворителе хлорированный углеводород/вода при комнатной температуре. Указанные методы описаны ниже в примерах.

Соединения формулы V могут быть получены восстановлением соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше.

Восстановление проводят с использованием известных методов, например обработкой соединения формулы VII восстанавливающим агентом в органическом или водном растворителе. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды или предпочтительно при повышенной температуре. Предпочтительными восстановителями являются дитиониты щелочных металлов в водной среде или водород в присутствии катализатора на основе благородного металла. Более предпочтительно проводят восстановление дитионитом натрия в водном растворе при 80-90°С.

Соединения формулы VII могут быть получены нитрозированием соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше, например, органическим или неорганическим нитрозирующим агентом в органическом, водном или смешанном водно-органическом растворителе. Нитрозирование можно проводить по известным методикам при температуре ниже комнатной, при комнатной или повышенной температуре, предпочтительно нитритом щелочного металла, таким как нитрит натрия, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при пониженной или комнатной температуре, предпочтительно в смешанной водно-спиртовой среде, такой как водный этанол.

Соединения формулы VIII могут быть получены по реакции соединения формулы

где R² имеет значения, указанные выше, с неорганическим или органическим основанием для проведения циклизации, а затем, если R¹ означает необязательно замещенный алкил, по реакции с алкилирующим агентом. Реакцию циклизации проводят с использованием обычных методов. Обычно реакцию проводят в водном, органическом или смешанном водно-органическом растворителе. Реакцию можно проводить при комнатной или предпочтительно при повышенной температуре. В качестве основания предпочтительно используют гидроксид щелочного металла, прежде всего, гидроксид натрия, который предпочтительно вступает в реакцию в водно-спиртовой среде, предпочтительно при повышенной температуре, например при 80-90°С. Необязательную стадию алкилирования можно проводить с использованием известных методов, например, в присутствии неорганического или органического основания, например в водном, органическом или смешанном водно-органическом растворителе. Алкилирование можно проводить при температуре ниже комнатной или предпочтительно при комнатной или повышенной температуре. Предпочтительными алкилирующими агентами являются алкилиодиды или, прежде всего, диалкилсульфаты. Предпочтительными основаниями являются гидроксиды щелочных металлов в водно-спиртовых растворителях, прежде всего, водный этанол.

Соединения формулы IX могут быть получены взаимодействием соединения формулы

с цианоуксусной кислотой или ее производным, способным образовывать амидную связь, таким как сложный эфир или галоидангидрид, предпочтительно с кислотой или ее этиловым эфиром. Реакцию можно проводить с использованием известных методов, например, в органическом растворителе, предпочтительно в ангидриде, таком как уксусный ангидрид, при комнатной или предпочтительно при повышенной температуре, например 65-70°С.

Соединения формулы Х могут быть получены с использованием общепринятых методов, например взаимодействием изоцианата R²NCO с газообразным или водным аммиаком или амина R²NH₂ с цианатом металла, например, как описано ниже в примерах.

Соединения формулы VIII, где R¹ означает алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио, а R² имеет значения, указанные выше, и не означает водород, могут быть получены гидрогенолизом соединения формулы

где R¹ означает алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси или алкилтио, а R² имеет значения, указанные выше, и не означает водород, а Ar означает фенил, необязательно замещенный одной или более групп С₁-С₄алкокси, предпочтительно метокси. Гидрогенолиз можно проводить известным способом, например обработкой водородом или источником водорода в присутствии катализатора на основе металла, такого как платина, или предпочтительно палладиевого катализатора. Реакцию можно проводить в органическом растворителе при комнатной или повышенной температуре. Предпочтительно гидрогенолиз проводят с использованием палладиевой черни в муравьиной кислоте, например, как описано ниже в примерах.

Соединения формулы XI могут быть получены взаимодействием соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше для формулы XI, с соединением формулы ArCH₂NH₂, где Ar имеет значения, указанные выше. Реакцию проводят известным способом, например, в органическом растворителе, предпочтительно в спирте, таком как н-бутанол, при комнатной или повышенной температуре, или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

Соединения формулы XII могут быть получены взаимодействием соединения формулы

где R¹ имеет значения, указанные выше для формулы XI, с соединением формулы R²X, где R² имеет значения, указанные выше для формулы XI, а X означает галоген или гидрокси, когда Х означает гидрокси, реакцию проводят в присутствии активирующих реагентов, предпочтительно азодикарбоксилата, такого как ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в смеси с триарилфосфином, таким как дифенилпиридилфосфин. Реакцию можно проводить в органическом растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как диоксан, при температуре ниже комнатной, или предпочтительно при температуре окружающей среды или повышенной температуре. Реакцию можно проводить по методу, описанному в статье Mitsonobu, Synthesis, 1 (1981), или аналогично тому, как описано ниже в примерах. Соединения формулы XIII известны или могут быть получены известными способами.

Соединения формулы VI могут быть получены, например, (I) из бензальдегида или замещенного бензальдегида с использование метода, описанного в статье Dyke и др., Tetrahedron, 24, 1467 (1968), или (II) из необязательно замещенного, N-защищенного 1,2-дигидроизохинолина по реакции с 2-оксокарбоновой кислотой с использованием метода, описанного в статье Dyke и др.. Tetrahedron, 24, 1467 (1968), необязательно с последующим превращением полученной карбоновой кислоты в метиловый эфир, а затем в соль щелочного металла по методу, описанному в книге J.March, Advanced Organic Chemistry, 4^th Edition, Wiley, New York (1992), стр.393 и 378, или (III) из необязательно замещенного хинолина или изохинолина по реакции с восстанавливающим агентом в виде гидрида с последующим взаимодействием с эфиром 2-оксокарбоновой кислоты по методу, описанному в статье Minter и др., J. Org. Chem., 53, 2653 (1988), или (IV) введением заместителей в N-содержащий цикл кислоты формулы VI по методу, описанному в статьях Janin и Biagani, Tetrahedron, 39, 10305 (1993) или Ford и др., J. Med. Chem., 28, 164 (1985).

Некоторые из предпочтительных соединений формулы VI могут быть получены, как показано ниже на схемах.

(I) По последовательности реакций

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (а)-(в) можно проводить известными способами, например с использованием метода, описанного в статье Dyke и др., Tetrahedron, 24, 1467 (1968), или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(II) По последовательности реакций

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (г)-(ж) можно проводить известными способами, например стадию (г) с использованием метода, описанного в статье Katayama и др., Chem. Pharm. Bull., 28, 2226 (1980), стадию (д) с использованием метода, описанного в статье Dyke и др., Tetrahedron, 24, 1467 (1968), стадии (е) и (ж) по методу, описанному в книге J.March, Advanced Organic Chemistry, 4^th Edition, Wiley, New York (1992), стр.393 и 378, или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(III) По реакции

например, обработкой соединения VIII восстанавливающим агентом в виде гидрида с последующим взаимодействием с эфиром 2-оксокарбоновой кислоты по методу, описанному в статье Minter и др., J. Org. Chem., 53, 2653 (1988), или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(IV) Соединения формулы VI, где R⁵ означает группу 4-изохинолинил, замещенную в положении 1, получают по следующей последовательности реакций

где R⁴, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (з)-(л) можно проводить известными способами, например стадии (з)-(к) по методу, описанному в статье Janin и Biagani, Tetrahedron, 39, 10305 (1993), а стадию (л) с использованием метода, описанного в книге J.March, Advanced Organic Chemistry, 4^th Edition, Wiley, New York (1992), стр.378, или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(V) Соединения формулы VI, где R⁵ означает группу изохинолинил формулы III, где R⁸ означает группу циано, получают по следующей последовательности реакций

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (м)-(о) можно проводить известными способами, например стадии (м) и (н) по методу, описанному в статье Ford и др., J. Med. Chem., 28, 164 (1985), а стадию (о) по методу, описанному в цитированной выше книге J.March, стр.378.

(VI) Соединения формулы VI, где R⁵ означает группу оксодигидроизохинолинил, получают по следующей последовательности реакций

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (п) и (р) можно проводить известными способами, например по методу, описанному в статье Holzgrabe, Arch. Pharm. (Вайнхайм, Германия), 321, 767 (1988), или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(VII) Соединения формулы VI, где R⁵ означает группу хинолинил, получают по реакции

где R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше, которую проводят известным способом, например обработкой сильным основанием, предпочтительно диалкиламидом щелочного металла, таким как диизопропиламид лития, с последующей обработкой диоксидом углерода, например, по методу, использованному в работе Brown и Curless, Tetrahedron Lett., 27,6005 (1986), или аналогично тому, как описано ниже в примерах.

(VIII) Соединения формулы VI, где R означает группу 4-изохинолинил, получают по следующей последовательности реакций

где R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше. Стадии (с)-(ч) можно проводить известными способами, например стадию (с) проводят обработкой карбоксиэтилтриарилфосфонилидом, предпочтительно карбоксиэтилтрифенилфосфонилидом в органическом растворителе, предпочтительно в простом эфире или углеводороде, прежде всего, в толуоле, при пониженной, повышенной или предпочтительно при температуре окружающей среды; стадию (т) проводят обработкой нитрометаном в присутствии неорганического основания или предпочтительно амина, прежде всего, тетраметилгуанидина, например в присутствии растворителя или предпочтительно в отсутствии растворителя, при пониженной, комнатной или предпочтительно повышенной температуре, например при 60-80°С; стадию (у) проводят обработкой восстанавливающим агентом, предпочтительно солью олова(II), прежде всего, гидрата хлорида олова(II), в водном или предпочтительно органическом растворителе, предпочтительно в спирте, таком как этанол, при пониженной, комнатной или предпочтительно повышенной температуре, например при кипячении с обратным холодильником; стадию (ф) проводят обработкой галоидангидридом или ангидридом, предпочтительно хлорангидридом, кислоты R⁸ СООН, при повышенной или предпочтительно пониженной или комнатной температуре, например при температуре от 0°С до комнатной температуры, в водном или предпочтительно органическом растворителе, прежде всего, в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, предпочтительно в присутствии основания, прежде всего, амина, такого как триэтиламин; стадию (х) проводят обработкой галоген