О-арилглюкозидные ингибиторы sglt2 и способ их применения

О-арилглюкозидные ингибиторы sglt2 и способ их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к О-арилглюкозидам, которые являются ингибиторами натрий-зависимых переносчиков глюкозы, обнаруженных в кишечнике и почках (SGLT2) и к способу лечения диабета, в частности, диабета типа II, а также гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии, Синдрома X, осложнений при диабете, атеросклероза и родственных заболеваний с применением таких О-арилглюкозидов самостоятельно или в сочетании с одним, двумя или более антидиабетическими агентами другого типа и/или терапевтическими агентами другого типа, например гиполипидемическими агентами.

Примерно 100 миллионов человек во всем мире болеют диабетом типа II (NIDDM), который характеризуется гипергликемией вследствие избыточного продуцирования глюкозы печенью и периферической резистентности к инсулину, причины которых до сих пор не известны. Полагают, что гипергликемия является главным фактором риска для развития диабетических осложнений и непосредственно влияет на недостаточную секрецию инсулина, наблюдаемую при прогрессирующем NIDDM. Полагают, что нормализация содержания глюкозы в плазме больных NIDDM повысит эффективность действия инсулина и нейтрализует появление осложнений при диабете. Считают, что ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы будет способствовать нормализации уровней глюкозы в крови и, возможно, нормализации веса тела за счет повышения экскреции глюкозы. Желательно также создать новые, безопасные и активные при пероральном применении антидиабетические агенты для пополнения существующих лекарственных средств, включающих сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, метформин и инсулин, и избежать возможных побочных эффектов, обусловленных применением этих других агентов.

Гипергликемия является признаком диабета типа II (NIDDM); постоянный контроль уровня глюкозы в плазме при диабете может предупредить появление диабетических осложнений и бета-клеточную недостаточность, наблюдаемую при прогрессировании заболевания. Глюкоза плазмы в нормальном состоянии фильтруется в почечных клубочках и активно реабсорбируется в проксимальных канальцах. По-видимому, SGLT2 являются основньми переносчиками, ответственными за повторное всасывание глюкозы в этом месте. Специфический ингибитор SGLT флоризин или его близкие аналоги ингибируют этот процесс повторного всасывания у больных диабетом грызунов и собак, что приводит к нормализации уровня глюкозы в плазме вследствие промотирования выделения глюкозы без гипогликемических побочных эффектов. Сообщалось, что продолжительное лечение больных диабетом крыс Цукера с помощью ингибитора SGLT2 повышает реакцию инсулина на гликемию, увеличивает чувствительность инсулина и задерживает проявление нефропатии и невропатии у этих животных, при этом не наблюдается заметной патологии в почках и отсутствует дисбаланс электролитов в плазме. Полагают, что селективное ингибирование SGLT2 у больных диабетом нормализует содержание глюкозы в плазме за счет повышения выделения глюкозы с мочой, тем самым повышается чувствительность инсулина и замедляется развитие диабетических осложнений.

Девяносто процентов случаев повторного всасывания глюкозы в почках осуществляется в эпителиальных клетках в раннем S1 сегменте проксимального канальца коркового вещества почки и, по-видимому, SGLT2 является основным переносчиком, ответственным за это повторное всасывание. SGLT2 представляет собой белок, состоящий из 672 аминокислот, содержащий 14 мембраносвязывающих сегментов, который преимущественно экспрессирует в раннем S1 сегменте почечных проксимальных канальцев. Специфичность субстрата, зависимость от натрия и локализация SGLT2 согласуются со свойствами натрий-зависимого переносчика глюкозы с высоким потенциалом, низким сродством, ранее описанного в проксимальных канальцах коркового вещества почки. Кроме этого, исследования гибридного истощения показывают, что SGLT2 является основным котранспортером Na⁺/глюкозы в S1 сегменте проксимального канальца, так как практически вся Na-зависимая активность транспорта глюкозы, кодируемая мРНК коркового вещества почки, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, специфичным в отношении SGLT2 крыс. SGLT2 является возможньм геном некоторых форм семейной глюкозурии, генетической аномалии, при которой повторная абсорбция глюкозы в почках в той или иной степени нарушена. Ни один из этих синдромов, исследованных до настоящего времени, не картирован до локуса SGLT2 на хромосоме 16. Однако исследования высокогомологичных SGLT грызунов четко указывают на SGLT2 как на главный натрий-зависимый переносчик глюкозы в почках и наводят на мысль, что локус глюкозурии, который был картирован, кодирует SGLT2 регулятор. Ингибирование SGLT2 следует прогнозировать для того, чтобы понизить уровень глюкозы в плазме путем повышения выделения глюкозы у больных диабетом.

SGLT1, другой натрий-зависимый котранспортер глюкозы, который на 60% идентичен SGLT2 на аминокислотном уровне, экспрессирует в тонкой кишке и в более дистальном сегменте S3 почечного проксимального канальца. Несмотря на сходство их последовательностей, SGLT1 человека и SGLT2 биохимически различаются. В случае SGLT1 молярное соотношение Na⁺ и транспортируемой глюкозы составляет 2:1, тогда как в случае в случае SGLT2 это соотношение составляет 1:1. К_m Na⁺ составляет 32 и 250 - 300 мМ для SGLT1 и SGLT2 соответственно. Значения K_m поглощения глюкозы и неметаболизированного аналога глюкозы, α-метил-D-глюкопиранозида (AMG), сходны для SGLT1 и SGLT2, и составляют 0,8 и 1,6 мМ (глюкоза) и 0,4 и 1,6 мМ (AMG) для переносчиков SGLT1 и SGLT2 соответственно. Однако, эти два переносчика различаются по специфичности к субстрату относительно Сахаров, таких как галактоза, которая является субстратом только для SGLT1.

Применение флоризина, специфического ингибитора SGLT активности, подтвердило концепцию in vivo, так как оно стимулирует выделение глюкозы, снижает содержание глюкозы в плазме до и после еды и активизирует утилизацию глюкозы, не вызывая гипогликемических побочных эффектов при испытании на больных диабетом животных: нескольких моделях грызунов и одной модели собак. После применения флоризина в течение двух недель не наблюдалось никаких побочных эффектов ни в отношении ионного баланса в плазме, ни в отношении функции и морфологии почек. Кроме этого, никаких гипогликемических или других побочных эффектов не наблюдается, когда флоризин вводят нормальным животным, несмотря на наличие глюкозурии. Сообщалось, что введение ингибитора почечных SGLT в течение 6 месяцев (Tanabe Seiyaku) улучшает содержание глюкозы в плазме до и после еды, улучшает секрецию и утилизацию инсулина у подопытных страдающих ожирением крыс с NIDDM и нейтрализуют развитие нефропатии и невропатии при отсутствии гипогликемических или почечных побочных эффектов.

Сам флоризин представляет собой не очень хорошее пероральное лекарственное средство, так как он является неспецифическим ингибитором SGLT1/SGLT2, который гидролизуется в кишечнике до своего агликона флоретина, мощного ингибитора более легкого транспорта глюкозы. Конкурентное ингибирование активных транспортеров глюкозы (GLUT) нежелательно, так как полагают, что оно усиливает устойчивость к инсулину, атакже промотирует гипогликемию в ЦНС (CNS). Ингибирование SGLT1 может также вызывать серьезные побочные явления, как это иллюстрируется на примере наследственного синдрома малабсорбции глюкозы/галактозы (GGM), при котором мутации в котранспортере SGLT1 приводят к нарушению всасывания глюкозы в кишечнике и к смертельно опасной диарее и обезвоживанию. Биохимические различия между SGLT2 и SGLT1, а также степень дивергенции их последовательностей позволяют идентифицировать селективные ингибиторы SGLT2.

Синдром семейной глюкозурии является состоянием, при котором транспорт глюкозы в кишечнике и транспорт других ионов и аминокислот в почках нормальны. Больные семейной глюкозурией, по-видимому, нормально развиваются, у них нормальное содержание глюкозы в плазме, и, по-видимому, они не испытывают трудностей со здоровьем из-за этого нарушения, несмотря на временами высокие (110-114 г/день) уровни выделяемой глюкозы. Основные симптомы, наблюдаемые у этих больных, включают полифагию, полиурию и полидипсию, а почки, по-видимому, имеют нормальное строение и функцию. Таким образом, известные до настоящего времени факты говорят о том, что нарушение повторного поглощения глюкозы в почках, по-видимому, вызывает очень кратковременные негативные последствия у нормальных в других отношениях индивидуумов.

В следующих ссылках описаны О-арилглюкозидные ингибиторы SGLT2 для лечения диабета.

ЕР 598359 А1 (также японский патент 035988) (Tanabe Seiyaku) охватывает соединения следующей структуры А

ЕР 0850948 А1 охватывает структуры следующего типа В

В японской заявке 09188625 А структура В расширена за счет включения примеров соединений В, в которых R³ обозначает Н, а 5-членный цикл является насыщенным так же, как у аналогов бензотиофенов (О=S) и инденов (О=СН₂)

Японская заявка 09124685 А расширяет структуру В с R³=Н за счет включения производных моноацилированного С6 гидроксила, в которых ацильная группа представляет собой бензойную или пиридинкарбоновую кислоту или уретан, образованный из соответствующего фенола.

Японский патент 09124684 раскрывает производные структуры В

В Европейской заявке 773226 А1 раскрываются производные структуры В

Японская заявка 08027006 А охватывает производные структуры А, в которых ацилированы различные комбинации гидроксильных групп глюкозы и, по-видимому, аналогична ЕР 598359 А1.

ЕР 684254 А1, по-видимому, охватывает производные структуры В, описанные в японской заявке 09188625 А.

Другие заявочные описания изобретения и публикации, охватывающие ингибиторы SGLT2, следующие:

К.Tsujihara, et al., Chem. Pharm. Bull.44, 1174-1180 (1996).

M.Hongu et al., Chem. Pharm. Bull.46, 22-33 (1998).

M.Hongu et al., Chem. Pharm. Bull.46, 1545-1555 (1998).

A.Oku et al., Diabetes, 48, 1794-1800 (1999).

Японский патент 10245391 (Dainippon) описывает 500 структур в качестве гипогликемических агентов для лечения диабета. Они представляют собой О-глюкозиды гидроксилированных кумаринов.

Другие ссылочные материалы, описывающие структуры О-арилглюкозидов, изображенные ниже, родственные представленным в данном описании, следующие:

1) G.К.Jain et al., Indian J. Chem., 26B, 163-166 (1989).

2) A.Levai et al., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 84, 99-107 (1975)

3) Н.Kaemmerer et al., Macromol. Chem., 182, 1351-1361 (1981)

Описание изобретения

Согласно данному изобретению предлагаются О-арилглюкозидные соединения формулы I

где когда Y обозначает

или гетероарил:

R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны и независимо выбираются из водорода, ОН, OR⁷, низшего алкила или галогена, или два из R¹, R², R³ и R⁴ вместе со связанными с ними атомами углерода могут образовывать аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать в цикле 1-4 гетероатома, этими гетероатомами могут являться N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁵ и R⁶ одинаковы или различны и независимо выбираются из водорода, ОН, OR^7a, -ОАрила, ОСН₂Арила, низшего алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, CF₃, арилалкенила, -OCHF₂, - OCF₃, галогена, -CN, -CO₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, COR^8f, -NHSO₂Арил, -SR^7e, -SO₂R^7g, -SO₂Арил, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂СО₂Н, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e или пяти-, шести или семичленного гетероцикла, который может содержать в цикле 1-4 гетероатома, представляющие собой N, О, S, SO и/или SO₂, или R⁵ и R⁶ вместе с прилегающими к ним атомами углерода образуют аннелированный пяти-, шести или семичленный карбоцикл или гетероцикл, содержащий в цикле 1-4 гетероатома, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h и R⁷ⁱ независимо обозначают низший алкил;

R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g и R^8h одинаковы или различны и независимо выбираются из водорода, алкила, арила, арилалкила, циклоалкила, или вместе с прилегающим к ним атомом азота образуют аннелированный пяти-, шести или семичленный гетероцикл, который может содержать в цикле 1-4 гетероатома, представляющие собой N, О, S, SO и/или SO₂;

А обозначает O(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m или (СН₂)_n, где n обозначает 0-3, a m обозначает 0-2, и их фармацевтически приемлемые соли, все их стереоизомеры и все их пролекарственные сложные эфиры.

Соединения формулы I по изобретению, по определению выше, также отвечают следующим условиям:

если А обозначает СН₂ и Y обозначает

и когда

1) R¹ обозначает ОН и R³ обозначает алкил, по меньшей мере, один из R¹, R⁴, R⁵ и R⁶ не обозначает водород и, предпочтительно, 4-R⁶ имеет значение, отличное от водорода;

2) R² и R³ обозначают ОН, по меньшей мере, один из R¹, R⁴, R⁵ и R⁶ не обозначает водород и, предпочтительно, 4-R⁶ имеет значение, отличное от водорода;

3) R² обозначает метил, R⁵ обозначает ОН и R⁶ обозначает алкил, по меньшей мере, один из R¹, R³ и R⁴ не обозначает водород; и

4) R² обозначает хлор, по меньшей мере, один из R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ не обозначает водород и, предпочтительно, 4-R⁶ не является водородом.

В соединениях формулы I, где А обозначает O(СН₂)_m или NH(СН₂)_m, гетероатом О или N связан с арильным циклом, непосредственно связанным с глюкозидным фрагментом.

Соединения формулы I по изобретению обладает активностью как ингибиторы натрий-зависимых переносчиков глюкозы, обнаруживаемых в кишечнике и в почках млекопитающих, и применимы при лечении диабета и микро- и макрососудистых осложнений диабета, таких как ретинопатия, невропатия, нефропатия и при заживлении ран.

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений.

Кроме того, в соответствии с данным изобретением предлагается способ лечения диабета, в частности диабета типа II и родственных заболеваний, включая осложнения при диабете, охватывающие ретинопатию, невропатию, нефропатию и заживление ран, и родственные заболевания, такие как устойчивость к инсулину, гипергликемия, гиперглицеринемия, Синдром X, повышенное содержание жирных кислот или глицерина в крови, ожирение, гипертриглицеридемия, атеросклероз и гипертензия, и способ повышения уровня липопротеинов высокой плотности, при этом терапевтически эффективное количество соединения структуры I вводят нуждающемуся в лечении больному.

Кроме того, согласно данному изобретению предлагается способ лечения диабета и родственных заболеваний по определению, приведенному выше и приводимому ниже в данном описании, при этом терапевтически эффективное количество соединения структуры I по изобретению и один, два или более антидиабетических агентов другого типа и/или один, два или более терапевтических агентов другого типа вводят нуждающемуся в лечении больному человеку.

Состояния, заболевания и болезни, в целом называемые "Синдром X" (также известный как метаболический синдром), подробно описаны в Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 727-34 (1997).

Термин "терапевтические агенты другого типа", применяемый в данном описании, относится к одному или более антидиабетическому агенту (других, нежели ингибиторы SGLT2 формулы I), одному или более агенту против ожирения и/или одному или более агенту, понижающему содержание липидов (включая агенты против склероза).

По вышеописанному способу по изобретению соединения структуры I применяются в примерном весовом соотношении с антидиабетическим (и) агентом (ами) и/или гиполипидимическим (и) агентом (ами) в зависимости от способа его применения около 0,01:1-300:1, предпочтительно, около 0,1:1-100:1, и более предпочтительно, около 0,1:1-10:1.

Предпочтительными являются соединения формулы IA

где А обозначает СН₂ или О или S.

Более предпочтительными являются соединения формулы IA, где А обозначает СН₂;

R¹ обозначает Н, галоген или алкил;

R² и R³, каждый, обозначает Н;

R⁵ обозначает Н.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I структуры IB

где R¹ обозначает водород, галоген или алкил, или R¹ и R⁴ независимо обозначают Н или алкил;

R⁶ обозначает водород, алкил, R^7aO, CHF₂O, CF₃О или R^7eS.

Примеры предпочтительных соединений формулы I по изобретению включают соединения, имеющие структуру

, ,

*R⁶=H, если не указано иначе

А	R1	R2	R3	R4	R5
СН2	Н	Н	Н	Н	4-МеО
СН2	Н	Н	Н	Н	4-tBu
СН2	Н	Н	Н	Н	4-MeS
СН2	Н	Я	Н	Н	4-iPr
СН2	Н	Н	Н	Н	4-Cl
СН2	Н	Н	Н	Н	4-CF3
СН2	Н	Н	Н	Н	4-CF3О
СН2	Me	Н	Н	Н	Н
СН2	Н	Н	Н	Me	4-MeS
СН2	Н	Н	Н	Me	4-Me
СН2	Cl	Н	Н	Н	Н

Настоящее изобретение охватывает соединения формулы I, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений.

Соединения формулы I по изобретению можно получать, как это изображено на следующих реакционных схемах и изложено в их описании, при этом температура выражается в градусах Цельсия.

Соединения формулы I по изобретению можно получать из соединений формулы II

обработкой II основанием, таким как LiOH или NaOH в растворителе, таком как МеОН/Н₂О 3:1 или МеОН/ТГФ/Н₂O 3:2:1.

Соединения формулы II можно получать реакцией промышленного 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-α-D-глюкопиранозилбромида III

с соединениями формулы IV

в присутствии Ag₂O в растворителе, таком как лутидин или хинолин, или в присутствии трифлата серебра в растворителе, таком как CH₂Cl₂, в присутствии основания, такого как 2,6-дитрет.-бутил-4-метилпиридин.

Схема 1

Соединения формулы IV, где А обозначает (СН₂)_n при n=1-3 можно получать из соединений формулы V

пропуская Н₂ в растворителе, таком как МеОН или EtOH в присутствии катализатора, такого как Pd/C.

Соединения формулы V либо выпускаются промышленностью, либо легко получаются ацилированием соединений формулы VI

с соединениями формулы VII

различными методами, известными специалистам в данной области техники.

Соединения формулы IV, где А обозначает (СН₂)₂, можно получать из выпускаемых промышленностью соединений формулы VIII

обработкой VIII Н₂ в растворителе, таком как МеОН или EtOH в присутствии катализатора, такого как Pd/C.

Соединения формулы IV, где А обозначает СН₂, можно получать алкилированием соединений формулы VI выпускаемыми промышленностью соединениями формулы IX

используя такой растворитель, как толуол, и основание, такое как NaH, при условии, что арильный или гетероарильный цикл ссоединения IX не является электрон-дефицитным, т.е. общая константа Гаммета σ для заместителей R⁵ и R⁶ менее ˜+0,3.

Соединения формулы IV, где А обозначает СН₂, можно также получать из соединений формулы Х

восстановлением X водородом в растворителе, таком как МеОН или ETOH, в присутствии катализатора, такого как Pd/C, или силаном, например, Et₃SiH в растворителе, таком как MeCN, в присутствии кислоты Льюиса, такой как ТФК или BF₃·Et₂O.

Соединения формулы Х легко получаются реакцией выпускаемых промышленностью соединений формулы XI

с металлоорганическими соединениями Mg⁺² или Li⁺, получаемыми из арил или гетероарилбромидов или хлоридов формулы XII

известными специалистам в данной области техники методами.

Как показано на схеме 2, соединения IV, где А обозначает О, можно также получать реакцией соединений формулы XIII

с Н₂ в растворителе, таком как МеОН или EtOH, с катализатором, таким как Pd/C. Соединения формулы XIII можно получать реакцией соединений формулы XIV

в растворителе, таком как пиридин, в присутствии Et₃N, молекулярных сит и Cu(ОАс)₂ с соединениями формулы XV

Соединения формулы XIV либо выпускаются промышленно, либо их можно получать из соответствующего катехола XVI

алкилированием его одним эквивалентом бензилбромида или бензилбромида методами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Соединения формулы XV получаются промышленно или их можно получать по реакции XVII с BCl₃ при -75°С в растворителе, таком как CH₂Cl₂.

Соединения формулы XVII можно получать нагреванием соединений формулы XII

в растворителе, таком как ДМСО, в присутствии катализатора, такого как PdCl₂·dppf, и основания, такого как КОАс, с соединением XVIII.

Схема 2

Соединения формулы IV, где А обозначает ОСН₂, а именно,

можно получать реакцией соединений XVI с бензилгалогенидами формулы IXa в полярном растворителе, таком как ДМФА или ацетон, в присутствии основания, такого как Na₂СО₃, и катализатора, такого как NaI.

Соединения формулы IV, где А обозначает O(СН₂)₂, можно получать реакцией соединений XIX

с Н₂ в растворителе, таком как МеОН или EtOH, в присутствии катализатора, такого как Pd/C. Соединения формулы XIX выпускаются промышленностью, либо их можно получать алкилированием соединений формулы XVI в растворителе, таком как ацетон, в присутствии основания, такого как К₂СО₃, с промышленным фенацетилхлоридом или фенацетилбромидом формулы XX.

Соединения формулы IV, где А обозначает S, можно получать обработкой соединений формулы XXI

двумя эквивалентами трет.-BuLi при -78° в растворителе, таком как ТГФ, с последующим прибавлением соединений формулы XXII

Как показано на Схеме 3, соединения формулы II, где А обозначает NH, можно получать взаимодействием соединений формулы XXIII

с соединениями формулы XV в растворителе, таком как Et₃N, содержащем Cu(ОАс)₂ и молекулярные сита.

Соединения формулы XXIII можно получать реакцией соединений формулы XXIV

с Н₂ в присутствии катализатора, такого как Pd/C, в растворителе, таком как МеОН или EtOH.

Соединения формулы XXIV можно получать конденсацией соединений формулы III с соединениями формулы XXV

в растворителе, таком как лутидин или хинолин, в присутствии Ag₂O.

Соединения формулы II, где А обозначает NHCH₂, можно получать конденсацией соединений формулы XXIII с соединениями формулы XXVI

при перемешивании в растворителе, таком как НОАс, с восстановителем, таким как NaCNBH₃.

Соединения формулы II, где А обозначает NHCH₂CH₂, можно получать конденсацией соединений формулы XXIII с соединениями формулы XXVII

при перемешивании в растворителе, таком как НОАс, с восстановителем, таким как NaCNBH₃.

Ниже приведен список пояснений различных терминов, применяемых для описания соединений по данному изобретению. Эти определения относятся к терминам, применяемым по всему описанию (если не указано иначе в конкретных примерах) либо самостоятельно, либо как часть более объемной группы.

В данном описании применяются следующие сокращения:

Ph = фенил

Bn = бензил

t-Bu = третичный бутил

Me = метил

Et = этил

TMS = триметилсилил

TMSN₃ = триметилсилиазид

TBS = трет.-бутилдиметилсилил

ТГФ = тетрагидрофуран

Et₂O = диэтиловый эфир

EtOAc = этилацетат

ДМФА = диметилформамид

МеОН = метанол

EtOH = этанол

i-PrOH = изопропанол

НОАс или АсОН = уксусная кислота

i-Pr₂NEt = диизопропилэтиламин

Et₃N = триэтиламин

DMAP = 4-диметиламинопиридин

NaBH₄ = натрийборгидрид

LiAlH₄ = алюмогидрид лития (литийалюминийгидрид)

n-BuLi = н-бутиллитий

Pd/C = палладий на угле

КОН = гидроксид (гидроокись) калия

NaOH = гидроксид (гидроокись) натрия

LiOH = гидроксид (гидроокись) лития

К₂СО₃ = карбонат калия

NaHCO₃ = бикарбонат натрия

EDC (или EDC.HCl) или EDCI (или EDCI.HCl) или EDAC=3-этил-3'-(диметиламино)пропилкарбодиимида гидрохлорид (или 1-3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид)

НОВТ или HOBT.H₂O = 1-гидроксибензотриазол(а) гидрат

НОАТ = 1-гидрокси-7-азабензотриазол

Ph₃Р = трифенилфосфин

Pd(OAc)₂ = ацетат палладия

(Ph₃Р)₄Pd⁰ = тетракистрифенилфосфинпалладий

Ar = аргон

N₂ = азот

мин = минута(ы)

h или hr = час

л = литр

мл = миллилитр

мкл = микролитр

г = грамм(ы)

мг = миллиграмм(ы)

мол = моли

ммол = ммоли

мэкв = миллиэквиваленты

RT = комнатная температура

нас. = насыщенный

aq. = водный

ТСХ = тонкослойная хроматография

ВЭЖХ = высокоэфективная жидкостная хроматография

LC/MS = высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

ЯМР = ядерный магнитный резонанс

т.пл = температура плавления

dppf = дифенилфосфинферроцен

DCE (ДХЭ) = дихлорэтан

Если не указано иначе, термин "низший алкил", "алкил" или "алк", применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, охватывает углеводороды как с линейной, так и с разветвленной цепью, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно, 1-10 атомов углерода, более предпочтительно, 1-8 атомов углерода в нормальной цепи, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет.-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, их различные разветвленные изомеры и т.п., а также такие группы, содержащие 1-4 заместителя, таких как галоид, например, F, Br, Cl или I или CF₃, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, при необходимости, имеющие в качестве заместителя аминогруппу, гидроксил, гидроксиалкил, ацил, оксогруппу, гетероарил, гетероарилокси, циклогетероалкил, арилгетероарил, арилоксикарбонил, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галоидалкил, тригалоидалкил и/или алкилтио.

Если не указано иначе, термин "циклоалкил", применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие 1-3 цикла, имеющие в своем составе в целом 3-20 атомов углерода, образующих циклы, предпочтительно, 3-10 атомов углерода, образующих цикл, который может быть конденсирован с 1 или 2 ароматическими циклами по определению для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил,

любая из этих групп может, при необходимости, иметь 1 -4 заместителя, таких как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или любой из алкильных заместителей.

Термин "циклоалкенил", применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к циклическим углеводородам, содержащим 3-12 атомов углерода, предпочтительно, 5-10 атомов углерода, и 1 или 2 двойные связи. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил, циклооктенил, циклогексадиенил и циклогептадиенил, которые могут иметь заместители, определение которых дано в разделе "циклоалкил".

Термин "алканоил", применяемый в данном описании самостоятельно или как часть других групп, относится к алкилу, связанному с карбонильной группой.

Если не указано иначе, термин "низший алкенил" или "алкенил", применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим 2-20 атомов углерода, предпочтительно, 2-20 атомов углерода, еще более предпочтительно, 1 -8 атомов углерода в нормальной цепи, которые имеют от одной до шести двойных связей в нормальной цепи, таким как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил,3-гептенил, 4-гептенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и т.п., и которые, при необходимости, иметь 1-4 заместителя, а именно, галоген, галоидалкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гидрокси, гетероарил, циклогетероалкил, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, алкилтио и/или любой из алкильных заместителей, представленных в данном описании.

Если не указано иначе, термин "низший алкинил", употребляемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим 2-20 атомов углерода, предпочтительно, 2-20 атомов углерода, и более предпочтительно, 2-8 атомов углерода в нормальной цепи, которые имеют одну тройную связь в нормальной цепи, таким как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и т.п., и которые могут, при необходимости, иметь 1-4 заместителя, а именно, галоген, галоидалкил, алкил, алкокси, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гетероарил, циклогетероалкил, гидрокси, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио, и/или любой из алкильных заместителей, представленных в данном описании.

Термины "арилалкил", "арилалкенил" и "арилалкинил", применяемые самостоятельно или как часть другой группы, относятся к описанным выше алкильной, алкенильной и алкинильной группам, имеющим арильный заместитель.

Если алкильные группы по определению выше связываются с другими группами простыми связями у двух различных атомов углерода, они называются "алкиленовые" группы и могут, при необходимости, иметь заместители по определению для термина "алкил".

Если алкенильные группы по определению выше и алкинильные группы по определению выше, соответственно, связываются простыми связями у двух различных атомов углерода, они называются "алкениленовые группы" и "алкиниленовые группы", соответственно, и могут, при необходимости, иметь заместители по определению для "алкенила" и "алкинила".

Соответствующие алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые группы (СН₂)_m, (СН₂)_n, или (СН₂)_p (где р может обозначать 1-8, предпочтительно, 1-5), которые включают алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые группы по определению в данном описании, могут, при необходимости, содержать 1, 2 или 3 заместителя, которые включают алкил, алкенил, галоген, циано, гидрокси, алкокси, амино, тиоалкил, кето, С₃-С₆-циклоалкил, алкилкарбониламино или алкилкарбонилокси.

Примеры (СН₂)_m, (СН₂)_n или (СН₂)_p алкиленов, алкениленов и алкиниленов включают -СН₂-, -СН₂СН₂-,

, , , ,

, , ,

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , ,

, , ,

, , , ,

, , or .

Термин "галоген" или "гало(ид)", применяемый в данном описании самостоятельно или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору или йоду, причем предпочтительными являются хлор или фтор.

Термин "ион металла" относится к ионам щелочных металлов, таким как натрий, калий или литий, и к ионам щелочно-земельных металло