Производные пиразола для лечения вирусных заболеваний

Производные пиразола для лечения вирусных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым и известным производным пиразола, к способу их получения, к фармацевтическим композициям и к применению таких соединений в медицине, в особенности, при лечении вирусных заболеваний. В частности, эти соединения являются ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, то есть ингибиторами фермента, вовлеченного в репликацию вируса. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть с успехом применены в качестве терапевтических средств для лечения заболеваний, опосредованных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Заболевание, синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), является конечным результатом инфицирования определенными ретровирусами, вирусом иммунодефицита человека типа-1 (ВИЧ-1) или типа-2 (ВИЧ-2). Некоторые важные точки в цикле жизни вируса были определены как возможные мишени для терапевтического воздействия. Ингибирование одной из них, транскрипции вирусной РНК в вирусную ДНК (обратная транскриптаза, RT), обеспечило ряд современных вариантов терапии, применяемых при лечении СПИД. Ингибирование обратной транскриптазы обеспечило первый тип лечения ВИЧ-инфекции с помощью 3'-азидо-3'-дезокситимидина (АЗТ). С тех пор были задействованы несколько ингибиторов, в общих чертах, представляющих два класса: аналоги нуклеозидов и ненуклеозиды. В качестве примера последних было обнаружено, что некоторые бензоксазиноны, например эфавиренц, полезны для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ. Однако постоянной проблемой является развитие вирусных штаммов, устойчивых к существующим ингибиторам обратной транскриптазы. Поэтому важной целью является разработка соединений, эффективных против устойчивых штаммов.

Производные пиразола описаны в литературе для различного применения (например, в агрохимии или для лечения связанных со стрессом заболеваний).

В европейском патенте ЕР 0627423 описываются производные пиразола и их применение в качестве бактерицидов для сельскохозяйственных садовых растений.

Патент US 6005109 описывает производные пиразола и их применение для лечения заболеваний, связанных со стрессом.

Но еще не были описаны в литературе производные пиразола для лечения заболеваний, опосредованных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Целью настоящего изобретения является обеспечение производными пиразола, которые являются сильнодействующими ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, фермента, вовлеченного в репликацию вируса, и которые соответственно обладают способностью быть эффективными в качестве противовирусных лекарственных средств.

Представленное изобретение описывает применение соединений формулы I

где R¹ означает необязательно замещенный (С₁-С₁₂)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, ацил, (С₁-С₄)алкилсульфонил, необязательно замещенный фенилсульфонил, арил, гетероциклил или (С₁-С₄)алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом;

R² означает арил или необязательно замещенный фенил;

R³ означает (С₁-С₁₂)алкил или (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкил;

А означает группу, выбранную из СН₂-(арил-/С₁-С₄/алкиламино), СН₂-(арил-/С₁-С₄/алкокси), СН₂-(гетероциклил-/С₁-С₄/алкокси), (С₁-С₄)алкила, замещенного необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероциклилом, или

А означает группу формулы СН₂-U-гетероциклил,

где U представляет О, S или NR", где R" означает водород или (C₁-С₄)алкил, или

А означает группу формулы CH(V)Z,

где V является ОН или F и

где Z представляет арил или гетероциклил, или

А означает группу формулы CH=CHW,

где W означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;

Х означает S или О,

для лечения заболеваний, опосредованных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или для получения лекарственного средства для такого лечения.

Термин "алкил", как он используется в контексте, означает необязательно замещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 1-втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, включая их различные изомеры. Предпочтительно термин "алкил" означает необязательно замещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 7 или от 1 до 6 атомов углерода. Наиболее предпочтительно термин "алкил" означает необязательно замещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Подходящие заместители для алкильной цепи могут быть выбраны из одного или нескольких заместителей, таких, как арил, гетероциклил, алкоксил, гидроксил или галоген. Термины "арил", "гетероциклил", "алкоксил" и "галоген" определены ниже. Предпочтительными заместителями для алкильной цепи являются 1-5 заместителей, выбранных из фтора, хлора и брома, более предпочтительны 1-5 фторсодержащих заместителей и наиболее предпочтительны 1-3 фторсодержащих заместителя.

В том случае, когда более одного заместителя связано с алкильной группой, эти заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.

Арил (определенный ниже) в качестве заместителя для алкильной группы может также быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома. Более предпочтительно арил замещается 1-3 заместителями, выбранными из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, гидроксила, фтора, хлора или брома.

Гетероциклил (определенный ниже) в качестве заместителя для алкильной группы может также быть замещен 1, 2, 3 или 4 (когда химически возможно) заместителями, выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома. Более предпочтительно гетероциклил замещается 1-2 заместителями, выбранными из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, гидроксила, фтора, хлора или брома.

Алкил в R¹ является предпочтительно необязательно замещенным углеводородным остатком с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 7, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, как установлено выше. Подходящие заместители для алкильной группы выбираются из арила, гетероциклила или галогена. Предпочтительными заместителями для алкильной цепочки являются 1-5 заместителей, выбранных из фтора, хлора и брома, более предпочтительными являются 1-5 фторсодержащих заместителей и наиболее предпочтительно 1-3 фторсодержащих заместителя. Более предпочтительным алкилом в R¹ является метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 1-втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, включая их различные изомеры, трифторметил или 2,2,2-трифторэтил. Наиболее предпочтительным алкилом в R¹ является метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 1-втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил.

Алкил в R³ предпочтительно означает незамещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, и наиболее предпочтительны метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 1-втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, включая их различные изомеры. Более предпочтительным алкилом в R³ является незамещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Термин "циклоалкил", как он используется в контексте, означает необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, которая может быть также сконденсирована с необязательно замещенным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом или карбоциклом, например с фенилом.

Подходящие заместители для циклоалкила могут быть выбраны из одного или нескольких, указанных для алкила.

Циклоалкил в R¹ означает, как определено выше, предпочтительно незамещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 углеродных атомов, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Более предпочтительно циклоалкил в R¹ означает циклопентил или циклогексил.

Термин "алкоксил", как он используется в контексте, означает необязательно замещенную алкилоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 углеродных атомов, где представляющая "алкил" часть является такой, как определено выше. Примерами алкоксигрупп являются метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, 1-втор-бутилокси-, изобутилокси-, трет-бутилокси-, пентилокси-, гексилокси-, гептилоксигруппы, включая их различные изомеры.

Подходящие заместители для алкоксигруппы выбираются из арила, гидроксила, галогена или аминогруппы.

Термин "алкоксиалкил", как он используется в контексте, означает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, как определено выше, которая связана с алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода (предпочтительно 1-2 атома углерода), как определено выше. Примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, пропилоксипропил, метоксибутил, этоксибутил, пропилоксибутил, бутилоксибутил, трет-бутилоксибутил, включая их различные изомеры. Предпочтительной алкоксиалкильной группой в рамках данного изобретения является (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкил.

Алкоксиалкил в R³ предпочтительно означает метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил или этоксиэтил.

Термин "ацил", как он используется в контексте, означает группу формулы С(=O)Н, С(=O)алкил или С(=O)фенил, где алкил означает необязательно замещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Наиболее предпочтительными ацильными группами являются С(=O)Н, С(=O)алкил или С(=O)фенил, где алкил является незамещенным углеводородным остатком с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.

Ацил в R¹ означает независимо друг от друга предпочтительно метоксикарбонил (ацетил), этилкарбонил (пропионил), пропилкарбонил, бутилкарбонил или фенилкарбонил (бензоил).

Термин "алкилсульфонил", как он используется в контексте, означает группу формулы S(=O)₂(алкил), где алкил означает необязательно замещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно означает незамещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Более предпочтительными алкилсульфонильными группами являются метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, 1-втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил или трет-бутилсульфонил.

Алкилсульфонил в R¹ означает предпочтительно метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, 1-втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил или трет-бутилсульфонил.

Термин "арил", как он используется в контексте, означает необязательно замещенный фенил и нафтил, оба необязательно сконденсированные по бензольному кольцу с необязательно замещенным насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом или карбоциклом, например с циклогексилом или циклопентилом.

Подходящие заместители для арила могут быть выбраны из 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно из 1, 2 или 3 остатков из тех, которые указаны для алкила, предпочтительно выбраны из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора, брома, циангруппы, нитрогруппы, S-(С₁-С₄)алкила и NRR', где R и R' означают независимо друг от друга водород или (С₁-С₄)алкил. Заместители для арила могут быть также выбраны из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома.

В случае, когда более одного заместителя соединено с арильной группой, эти заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.

Арил в R¹ предпочтительно означает фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 1-фторфенил, 2-фторфенил или 3-фторфенил. Наиболее предпочтительно арил в R¹ означает фенил.

Арил в R² означает предпочтительно фенил или нафтил.

Необязательно замещенный фенил в R² может быть фенилом, замещенным 1-5 заместителями, предпочтительно 1, 2 или 3 остатками, выбранными из (C₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора, брома, циангруппы и нитрогруппы. Заместители для фенила в R² могут также быть выбраны из (C₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)-алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома. Примерами необязательно замещенного фенила являются фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3,6-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,6-диметоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2,3-дигидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, 2,5-дигидроксифенил, 2,6-дигидроксифенил, 3,4-дигидроксифенил, 3,5-дигидроксифенил, 3,6-дигидроксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,4-трихлорфенил, 3,4,5-трихлорфенил, 2,3,4,5,6-пентахлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,3-дибромфенил, 2,4-дибромфенил, 2,5-дибромфенил, 2,6-дибромфенил, 3,4-дибромфенил, 3,5-дибромфенил, 3,6-дибромфенил, 2-цианфенил, 3-цианфенил, 4-цианфенил, 2,3-дицианфенил, 2,4-дицианфенил, 2,5-дицианфенил, 2,6-дицианфенил, 3,4-дицианфенил, 3,5-дицианфенил, 3,6-дицианфенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2,3-динитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,5-динитрофенил, 2,6-динитрофенил, 3,4-динитрофенил, 3,5-динитрофенил, 3,6-динитрофенил, 1-хлор-2-метоксифенил, 1-хлор-3-метоксифенил, 1-хлор-4-метоксифенил, 1-хлор-5-метоксифенил, 2-хлор-1-метоксифенил, 2-хлор-3-метоксифенил, 2-хлор-4-метоксифенил, 2-хлор-5-метоксифенил, 3-хлор-1-метоксифенил, 3-хлор-2-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-хлор-5-метоксифенил. Более предпочтительными примерами необязательно замещенного фенила являются фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,4-трихлорфенил, 3,4,5-трихлорфенил или 2,3,4,5,6-пентахлорфенил. Наиболее предпочтительными примерами необязательно замещенного фенила являются фенил, 4-метоксифенил, 3-хлорфенил или 3,5-дихлорфенил.

Термин "необязательно замещенный фенилсульфонил", как он используется в контексте, означает группу формулы S(=O)₂(фенил), где фенил необязательно замещен 1-5 заместителями, предпочтительно 1, 2 или 3 остатками, выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома. Примерами необязательно замещенного фенила являются такие, как упомянуто выше, предпочтительно фенилсульфонил.

Термин "(С₁-С₄)алкил, замещенный необязательно замещенным арилом (предпочтительно фенилом)", как он используется в контексте, означает (C₁-С₄)алкил, как определено выше, который замещен арильной группой (предпочтительно фенильной группой) или замещенной арильной группой (предпочтительно замещенной фенильной группой), которая замещена 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1, 2 или 3, остатками заместителей, выбранных из (C₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора, брома, циангруппы, S-(С₁-С₄)алкила и NRR', где R и R' независимо друг от друга означают водород или (С₁-С₄)алкил. Заместители для замещенного арила (предпочтительно фенила) могут также быть выбраны из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора, брома и циангруппы или заместители могут необязательно быть выбраны из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома. В случае, когда более одного заместителя соединено с арильной группой (предпочтительно с фенильной группой), эти заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Предпочтительные заместители для замещенного арила (предпочтительно фенила) выбираются из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, гидроксила, фтора, хлора, брома или заместители выбираются из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, гидроксила, фтора, хлора, брома, циангруппы, аминогруппы, метиламино- и диметиламиногруппы. В рамках данного изобретения "(С₁-С₂)алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом" предпочтителен. Примерами являются фенилметил (бензил), фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, толилметил, толилэтил, толилпропил, толилбутил, 2,3-диметилфенилметил, 2,4-диметилфенилметил, 2,5-диметилфенилметил, 2,6-диметилфенилметил, 3,4-диметилфенилметил, 3,5-диметилфенилметил, 3,6-диметилфенилметил, метоксифенилметил, метоксифенилэтил, метоксифенилпропил, метоксифенилбутил, диметоксифенилметил, диметоксифенилэтил, диметоксифенилпропил, диметоксифенилбутил, 2-гидроксифенилметил, 3-гидроксифенилметил, 4-гидроксифенилметил, 2,3-дигидроксифенилметил, 2,4-дигидроксифенилметил, 2,5-дигидроксифенилметил, 2,6-дигидроксифенилметил, 3,4-дигидроксифенилметил, 3,5-дигидроксифенилметил, 3,6-дигидроксифенилметил, 2-гидроксифенилэтил, 3-гидроксифенилэтил, 4-гидроксифенилэтил, 2-гидроксифенилпропил, 3-гидроксифенилпропил, 4-гидроксифенилпропил, 2-гидроксифенилбутил, 3-гидроксифенилбутил, 4-гидроксифенилбутил, 2-фторфенилметил, 3-фторфенилметил, 4-фторфенилметил, 2,3-дифторфенилметил, 2,4-дифторфенилметил, 2,5-дифторфенилметил, 2,6-дифторфенилметил, 3,4-дифторфенилметил, 3,5-дифторфенилметил, 3,6-дифторфенилметил, 2-фторфенилэтил, 3-фторфенилэтил, 4-фторфенилэтил, 2-хлорфенилметил, 3-хлорфенилметил, 4-хлорфенилметил, 2,3-дихлорфенилметил, 2,4-дихлорфенилметил, 2,5-дихлорфенилметил, 2,6-дихлорфенилметил, 3,4-дихлорфенилметил, 3,5-дихлорфенилметил, 3,6-дихлорфенилметил, 2-хлорфенилэтил, 3-хлорфенилэтил, 4-хлорфенилэтил, 2-бромфенилметил, 3-бромфенилметил, 4-бромфенилметил, 2,3-дибромфенилметил, 2,4-дибромфенилметил, 2,5-дибромфенилметил, 2,6-дибромфенилметил, 3,4-дибромфенилметил, 3,5-дибромфенилметил, 3,6-дибромфенилметил, 2-бромфенилэтил, 3-бромфенилэтил, 4-бромфенилэтил, 2-цианфенилметил, 3-цианфенилметил, 4-цианфенилметил, 2,3-дицианфенилметил, 2,4-дицианфенилметил, 2,5-дицианфенилметил, 2,6-дицианфенилметил, 3,4-дицианфенилметил, 3,5-дицианфенилметил, 3,6-дицианфенилметил, 2-диметиламинофенилметил, 3-диметиламинофенилметил, 4-диметиламинофенилметил, 2,3-ди-диметиламинофенилметил, 2,4-ди-диметиламинофенилметил, 2,5-ди-диметиламинофенилметил, 2,6-ди-диметиламинофенилметил, 3,4-ди-диметиламинофенилметил, 3,5-ди-диметиламинофенилметил или 3,6-ди-диметиламинофенилметил.

Для R¹ (С₁-С₄)алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом, является таким, как определено выше, предпочтительно фенилметилом (бензилом).

(С₁-С₄)Алкилы, замещенные необязательно замещенным фенилом, для заместителя А являются такими, как определено выше, предпочтительно они означают фенилметил (бензил), 4-метилфенилметил, 4-метоксифенилметил, 4-нитрофенилметил, 4-фторфенилметил, 4-хлорфенилметил, 4-бромфенилметил, фенилэтил, 4-метилфенилэтил, 4-метоксифенилэтил, 4-нитрофенилэтил, 4-фторфенилэтил, 4-хлорфенилэтил, 4-бромфенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, 2-цианфенилметил, 3-цианфенилметил, 4-цианфенилметил, 2,3-дицианфенилметил, 2,4-дицианфенилметил, 2,5-дицианфенилметил, 2,6-дицианфенилметил, 3,4-дицианфенилметил, 3,5-дицианфенилметил, 3,6-дицианфенилметил, 2-диметиламинофенилметил, 3-диметиламинофенилметил, 4-диметиламинофенилметил, 2,3-ди-диметиламинофенилметил, 2,4-ди-диметиламинофенилметил, 2,5-ди-диметиламинофенилметил, 2,6-ди-диметиламинофенилметил, 3,4-ди-диметиламинофенилметил, 3,5-ди-диметиламинофенилметил или 3,6-ди-диметиламинофенилметил. Более предпочтительными примерами являются фенилметил (бензил), фенилэтил, 2-цианфенилметил, 3-цианфенилметил, 4-цианфенилметил, 2-диметиламинофенилметил, 3-диметиламинофенилметил или 4-диметиламинофенилметил.

Арил в СН(ОН)-арил для заместителя А является таким, как определено выше, предпочтительно фенилом, нафтилом или необязательно замещенной фенильной группой. Подходящие заместители для арила могут быть выбраны из 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, таких, как (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксил, гидроксил, фтор, хлор или бром, предпочтительно из 1, 2 или 3 остатков, как метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, гидроксил, фтор, хлор или бром. Предпочтительным арилом в СН(ОН)-ариле для заместителя А является фенил.

Арил в СН(F)-ариле для заместителя А является таким, как обозначено выше, предпочтительно это фенил, нафтил или необязательно замещенная фенильная группа. Подходящие заместители для арила могут быть выбраны из 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей в виде (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома, предпочтительно это 1, 2 или 3 остатка в виде метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, гидроксила, фтора, хлора или брома. Предпочтительным арилом в СН(F)-ариле для заместителя А является фенил.

Арил в СН=СН-ариле для заместителя А является таким, как определено выше, предпочтительно фенилом или необязательно замещенной фенильной группой. Этендиильная группа (-СН=СН-) может иметь (Е)- или (Z)-конфигурацию. Обе изомерные формы этих соединений охватываются настоящим изобретением. Предпочтительной конфигурацией этендиильной группы в рамках изобретения является (Е)-конфигурация. Подходящие заместители для арила могут быть выбраны из 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, таких, как (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксил, гидроксил, фтор, хлор или бром, предпочтительно это 1, 2 или 3 остатка в виде метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, гидроксила, фтора, хлора или брома. Предпочтительным арилом в СН=СН-ариле для заместителя А является фенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил или 4-хлорфенил. Наиболее предпочтительным арилом в СН=СН-ариле для заместителя А является фенил.

Термин "арилалкокси", как он используется в контексте, означает арил или необязательно замещенную арильную группу, как определено выше, связанную с алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, как определено выше. Предпочтительными примерами являются фенилметилоксигруппа (фенилметокси- или бензилоксигруппа), 4-метилфенилметоксигруппа, 4-метоксифенилметоксигруппа, 4-фторфенилметоксигруппа или 4-хлорфенилметоксигруппа. Наиболее предпочтительным примером является фенилметилоксигруппа.

Термин "арилалкиламино", как он используется в контексте, означает группу формулы N(R)-(С₁-С₄)алкиларил, где арил или необязательно замещенная арильная группа, как определено выше, соединена с алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, которая связана с аминогруппой. Аминогруппа также замещена R, где R означает водород или незамещенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примером является фенилметиламино(метил) (бензиламинометил).

Термин "гетероциклил", как он используется в контексте, означает необязательно замещенный ароматический или неароматический моноциклический или бициклический гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Также включены в рамки представленного изобретения гетероциклические соединения с оксо(=O)-группой. Примерами подходящих гетероциклов являются фурил, 1-пирролил, 2-пирролил, 1-тиофенил, 2-тиофенил, 2-пиридинил (2-пиридил), 3-пиридинил (3-пиридил), 4-пиридинил (4-пиридил), 1H-пиридин-2-он, 1Н-пиридин-4-он, 3Н-пиримидин-4-он, пиридазин (1,2-диазин), пиримидин (1,3-диазин), пиразин (1,4-диазин), оксазол или изоксазол (изо-оксазол).

Подходящие заместители для гетероциклила могут быть выбраны из 1, 2, 3 или 4 (когда химически возможно), более предпочтительно из 1, 2 или 3, наиболее предпочтительно из 1 или 2 заместителей, выбранных из (C₁-С₄)алкила, фтора, хлора, брома, циангруппы, нитрогруппы и NRR', где R и R' независимо друг от друга означают водород или (С₁-С₄)алкил. Заместители для замещенного гетероциклила могут быть также выбраны из (С₁-С₄)алкила, (C₁-С₄)алкоксила, гидроксила, циангруппы, фтора, хлора и брома или заместители могут необязательно быть выбраны из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора и брома. В том случае, когда более чем один заместитель соединен с гетероциклильной группой, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаются друг от друга. Для всех приведенных примеров для "гетероциклила" эти заместители могут находиться в любом химически возможном положении. Например, метилпиридил означает, что метильный заместитель может быть присоединен по 3, 4, 5 или 6 положению 2-пиридила, или по 2, 4, 5 или 6 положению 3-пиридила, или по 2, 3, 5 или 6 положению 4-пиридила.

Термин "(С₁-С₄)алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом", как используется в контексте для заместителя А, означает (С₁-С₄)алкил, как определено выше, который замещен гетероциклильной группой или замещенной гетероциклильной группой, которая замещена 1, 2, 3 или 4 (когда химически возможно), более предпочтительно 1, 2 или 3, наиболее предпочтительно 1 или 2 заместителями, выбранными из (С₁-С₄)алкила, (C₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора, брома, циангруппы, S-(С₁-С₄)алкила и NRR', где R и R' независимо друг от друга означают водород или (С₁-С₄)алкил. Заместители для замещенного гетероциклила могут также быть выбраны из (C₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора и брома. В рамках данного изобретения предпочтительны алкил с 1 атомом углерода, (C₁-С₂)- и (С₃-С₄)алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом. Примерами являются фурилметил, фурилэтил, фурилпропил, фурилбутил, метилфурилметил, метилфурилэтил, диметилфурилметил, этилфурилметил, метоксифурилметил, метоксифурилэтил, диметоксифурилметил, гидроксифурилметил, гидроксифурилэтил, дигидроксифурилметил, фторфурилметил, дифторфурилметил, хлорфурилметил, хлорфурилэтил, дихлорфурилметил, бромфурилметил, дибромфурилметил, пирролилметил, пирролилэтил, пирролилпропил, пирролилбутил, метилпирролилметил, метилпирролилэтил, диметилпирролилметил, этилпирролилметил, метоксипирролилметил, метоксипирролилэтил, диметоксипирролилметил, гидроксипирролилметил, гидроксипирролилэтил, дигидроксипирролилметил, фторпирролилметил, дифторпирролилметил, хлорпирролилметил, хлорпирролилэтил, дихлорпирролилметил, бромпирролилметил, дибромпирролилметил, тиофенилметил (2-тиофенилметил, 3-тиофенилметил), тиофенилэтил, тиофенилпропил, тиофенилбутил, метилтиофенилметил, метилтиофенилэтил, диметилтиофенилметил, этилтиофенилметил, метокситиофенилметил, метокситиофенилэтил, диметокситиофенилметил, гидрокситиофенилметил, гидрокситиофенилэтил, дигидрокситиофенилметил, фтортиофенилметил, дифтортиофенилметил, хлортиофенилметил, хлортиофенилэтил, дихлортиофенилметил, бромтиофенилметил, дибромтиофенилметил, пиридинилметил (2-пиридинилметил, 3-пиридинилметил, 4-пиридинилметил), пиридинилэтил, пиридинилпропил, пиридинилбутил, 3-метил-2-пиридинилметил, 4-метил-2-пиридинилметил, 5-метил-2-пиридинилметил, 6-метил-2-пиридинилметил, 2-метил-3-пиридинилметил, 4-метил-3-пиридинилметил, 5-метил-3-пиридинилметил, 6-метил-3-пиридинилметил, 2-метил-4-пиридинилметил, 3-метил-4-пиридинилметил, 5-метил-4-пиридинилметил, 6-метил-4-пиридинилметил, 3-метокси-2-пиридинилметил, 4-метокси-2-пиридинилметил, 5-метокси-2-пиридинилметил, 6-метокси-2-пиридинилметил, 2-метокси-3-пиридинилметил, 4-метокси-3-пиридинилметил, 5-метокси-3-пиридинилметил, 6-метокси-3-пиридинилметил, 2-метокси-4-пиридинилметил, 3-метокси-4-пиридинилметил, 5-метокси-4-пиридинилметил, 6-метокси-4-пиридинилметил, 3-фтор-2-пиридинилметил, 4-фтор-2-пиридинилметил, 5-фтор-2-пиридинилметил, 6-фтор-2-пиридинилметил, 2-фтор-3-пиридинилметил, 4-фтор-3-пиридинилметил, 5-фтор-3-пиридинилметил, 6-фтор-3-пиридинилметил, 2-фтор-4-пиридинилметил, 3-фтор-4-пиридинилметил, 5-фтор-4-пиридинилметил, 6-фтор-4-пиридинилметил, 3-хлор-2-пиридинилметил, 4-хлор-2-пиридинилметил, 5-хлор-2-пиридинилметил, 6-хлор-2-пиридинилметил, 2-хлор-3-пиридинилметил, 4-хлор-3-пиридинилметил, 5-хлор-3-пиридинилметил, 6-хлор-3-пиридинилметил, 2-хлор-4-пиридинилметил, 3-хлор-4-пиридинилметил, 5-хлор-4-пиридинилметил, 6-хлор-4-пиридинилметил, 3-бром-2-пиридинилметил, 4-бром-2-пиридинилметил, 5-бром-2-пиридинилметил, 6-бром-2-пиридинилметил, 2-бром-3-пиридинилметил, 4-бром-3-пиридинилметил, 5-бром-3-пиридинилметил, 6-бром-3-пиридинилметил, 2-бром-4-пиридинилметил, 3-бром-4-пиридинилметил, 5-бром-4-пиридинилметил, 6-бром-4-пиридинилметил, 3-циан-2-пиридинилметил, 4-циан-2-пиридинилметил, 5-циан-2-пиридинилметил, 6-циан-2-пиридинилметил, 2-циан-3-пиридинилметил, 4-циан-3-пиридинилметил, 5-циан-3-пиридинилметил, 6-циан-3-пиридинилметил, 2-циан-4-пиридинилметил, 3-циан-4-пиридинилметил, 5-циан-4-пиридинилметил, 6-циан-4-пиридинилметил, 3-(метилтио)-2-пиридинилметил, 4-(метилтио)-2-пиридинилметил, 5-(метилтио)-2-пиридинилметил, 6-(метилтио)-2-пиридинилметил, 2-(метилтио)-3-пиридинилметил, 4-(метилтио)-3-пиридинилметил, 5-(метилтио)-3-пиридинилметил, 6-(метилтио)-3-пиридинилметил, 2-(метилтио)-4-пиридинилметил, 3-(метилтио)-4-пиридинилметил, 5-(метилтио)-4-пиридинилметил, 6-(метилтио)-4-пиридинилметил, 2-хлор-3-метил-4-пиридинилметил, 2-хлор-5-метил-4-пиридинилметил, 2-хлор-6-метил-4-пиридинилметил, 3-хлор-5-метил-4-пиридинилметил, 3-хлор-6-метил-4-пиридинилметил, 5-хлор-6-метил-4-пиридинилметил, метилпиридинилэтил, диметилпиридинилметил, этилпиридинилметил, метоксипиридинилметил, метоксипиридинилэтил, диметоксипиридинилметил, гидроксипиридинилметил, гидроксипиридинилэтил, дигидроксипиридинилметил, фторпиридинилметил, дифторпиридинилметил, хлорпиридинилметил, хлорпиридинилэтил, дихлорпиридинилметил, бромпиридинилметил, дибромпиридинилметил, индолилметил, индолилэтил, индолилпропил, индолилбутил, метилиндолилметил, метилиндолилэтил, диметилиндолилметил, этилиндолилметил, метоксииндолилметил, метоксииндолилэтил, диметоксииндолилметил, гидроксииндолилметил, гидроксииндолилэтил, дигидроксииндолилметил, фториндолилметил, дифториндолилметил, хлориндолилметил, хлориндолилэтил, дихлориндолилметил, броминдолилметил, диброминдолилметил, 2-бромпиримидин-4-ил, 5-бромпиримидин-4-ил, 6-бромпиримидин-4-ил, оксазолилметил, 3-метилоксазолилметил, 4-метилоксазолилметил, 5-метилоксазолилметил, 3,5-диметилоксазолилметил, 3,4-диметилоксазолилметил, 4,5-диметилоксазолилметил или изоксазолилметил. Предпочтительными примерами являются фурилметил, фурилэтил, пирролилметил, пирролилэтил, пиридинилметил (2-пиридинилметил, 3-пиридинилметил, 4-пиридинилметил), 4-пиридинилэтил, индолилметил, индолилэтил, 2-бромпиримидин-4-ил, 5-бромпиримидин-4-ил, 6-бромпиримидин-4-ил, тиофенилметил (2-тиофенилметил, 3-тиофенилметил), тиофенилэтил, 6-бромпиримидин-4-ил, оксазолилметил, 3-метилоксазолилметил, 4-метилоксазолилметил, 5-метилоксазолилметил, 3,5-диметилоксазолилметил, 3,4-диметилоксазолилметил, 4,5-диметилоксазолилметил, изоксазолилметил, 3-метокси-4-пиридинилметил, 2-фтор-4-пиридинилметил, 2-хлор-4-пиридинилметил, 3-хлор-4-пиридинилметил, 5-бром-3-пиридинилметил, 3-циан-2-пиридинилметил, 2-(метилтио)-3-пиридинилметил, 3-хлор-5-метил-4-пиридинилметил и наиболее предпочтительными примерами являются 4-пиридинилметил и 4-пиридинилэтил.

Формула "СН₂-U-гетероциклил", как она используется в контексте для заместителя А, означает гетероциклильную группу, как определено выше, которая соединена с группой "U", которая означает О, S или NR", где R" означает водород или (С₁-С₄)алкил. Составляющая "гетероциклил-U" связана с метильной группой. Вышеупомянутая гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из (С₁-С₄)алкила, фтора, хлора, брома, циангруппы, нитрогруппы и NRR', где R и R' независимо друг от друга означают водород или (С₁-С₄)алкил. Предпочтительными примерами составляющей "гетероциклил-U" являются 4-пиридилокси-, 3-пиридилокси-, 2-пиридилокси-, 2-нитро-3-пиридилокси-, 2-амино-3-пиридилокси-, 4-метил-3-пиридилокси-, 5-хлор-3-пиридилокси-, 2-амино-6-метил-1,3-пиримидин-4-илоксигруппа, 4-пиридилмеркапто-, 3-пиридилмеркапто-, 2-пиридилмеркаптогруппа, 4-пиридиламино-, 3-пиридиламино- или 2-пиридиламиногруппа.

Гетероциклил в СН(ОН)-гетероциклиле для заместителя А является таким, как определено выше, предпочтительно это фурил, 1-пирролил, 2-пирролил, 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил, или необязательно замещенная гетероциклильная группа. Подходящие заместители для гетероциклила могут быть выбраны из 1, 2, 3 или 4 (когда химически возможно) заместителей из (C₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома, предпочтительно из 1 или 2 заместителей, таких, как метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, гидроксил, фтор, хлор или бром. Предпочтительными гетероциклильными остатками в СН(ОН)-гетероциклиле для заместителя А являются 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил.

Гетероциклил в СН(F)-гетероциклиле для заместителя А является таким, как определено выше, предпочтительно это фурил, 1-пирролил, 2-пирролил, 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил, или необязательно замещенная гетероциклильная группа. Подходящие заместители для гетероциклила могут быть выбраны из 1, 2, 3 или 4 (когда химически возможно) заместителей из (C₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома, предпочтительно из 1 или 2 заместителей, таких, как метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, гидроксил, фтор, хлор или бром. Предпочтительным гетероциклильным остатком в СН(Р)-гетероциклиле для заместителя А является 4-пиридинил.

Гетероциклил в СН=СН-гетероциклиле для заместителя А является таким, как определено выше, предпочтительно это пиридинил или необязательно замещенная пиридинильная группа. Этилендиильная группа (-СН=СН-) может иметь (Е)- или (Z)-конфигурацию. Обе изомерные формы таких соединений охватываются настоящим изобретением. Предпочтительной конфигурацией этилендиильной группы в рамках данного изобретения является (Е)-конфигурация. Подходящие заместители для гетероциклила могут быть выбраны из 1, 2, 3 или 4 (когда химически возможно) заместителей из (С₁-С₄)алкила, (C₁-С₄)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора или брома, предпочтительно из 1 или 2 заместителей, таких, как метил, этил, метоксигруппа, этоксигруппа, гидроксил, фтор, хлор или бром. Предпочтительным гетероциклильным остатком в СН=СН-гетероциклиле для заместителя А является пиридинил, 4-метилпиридинил, 4-метоксипиридинил, 4-фторпиридинил или 4-хлорпиридинил. Наиболее предпочтительным гетероциклильным остатком в СН=СН-гетероциклиле для заместителя А является пиридинил.

Термин "гетероциклилалкокси", как он используется в контексте, означает арил или необязательно замещенную гетероциклильную группу, как определено выше, которая связана с алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, как определено выше. Предпочтительными примерами являются 4-пиридилметилоксигруппа (4-пиридилметоксигруппа), 3-пиридилметилоксигруппа (3-пиридилметоксигруппа), 2-пиридилметилоксигруппа (2-пиридилметоксигруппа).

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод. Более предпочтительно галоген означает фтор, хлор или бром и наиболее предпочтительно галоген означает фтор или хлор.

В рамках данного изобретения термин "X" означает S или О, предпочтительно S.

Любая функциональная (то есть, реакционноспособная) группа, присутствующая в боковой цепи, может быть защищена с помощью защитной группы, являющейся известной как таковой,