Соль лимонной кислоты терапевтического соединения и фармацевтические композиции на ее основе

Соль лимонной кислоты терапевтического соединения и фармацевтические композиции на ее основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) бензилиден]тиоморфолин-3-она

и фармацевтическим композициям на его основе.

Соединение 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-он является антагонистом рецептора серотонина-1D (5-HT_1D) и может использоваться при лечении ряда расстройств, заболеваний и состояний центральной нервной системы. Данное соединение, в частности, может использоваться при лечении гипертензии, всех форм депрессии, депрессии раковых больных, депрессии больных болезнью Паркинсона, депрессии больных, перенесших инфаркт миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, детской психоневрологической депрессии, глубоких депрессивных расстройств, единичных приступов депрессии, рецидивирующей депрессии, детской депрессии, вызванной плохим обращением, послеродовой депрессии, дистимии; мягкой, средней или тяжелой форм депрессии с атипичными признаками, меланхолическими признаками, психотическими признаками, кататоническими признаками или без них; сезонного эмоционального расстройства, старческой депрессии, хронической депрессии; расстройства регуляции при состоянии подавленности или при состоянии тревоги и подавленности; смешанного состояния подавленности и тревоги; расстройства настроения, вызванного каким-либо веществом; и вторичного расстройства настроения, обусловленного общим состоянием, биполярного расстройства, биполярного расстройства в фазе угнетения, расстройства при состоянии общей тревоги, фобий, агорафобии, состояния тревоги при общении, социофобии, простых фобий, расстройства при состоянии разобщенной тревожности, синдрома посттравматического стресса, расстройства при отрешенном сознании личности, преждевременной эякуляции, нарушений акта приема пищи, расстройства, связанного с потреблением алкоголя, нервно-психической анорексии, нейрогенной булимии, тучности, зависимости от химических препаратов и пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину, марихуане и бензодиазэпинам; гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства панического типа, расстройства панического типа с агорафобией, нарушений памяти, слабоумия, амнезии, и возрастного снижения когнитивной способности (ARCD), болезней Паркинсона, слабоумия при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, поздней дискинезии, эндокринных расстройств, гиперпролактинаемии, вазоспазма, сужения сосудов в церебральной сосудистой сети, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, включающих изменения в сократительной способности и секреции, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиальгии, недержания мочи при напряжении, синдрома Тоуретта, трихотилломании, клептомании, мужской импотенции, рака, мелкоклеточного рака легких, хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями, аутизма, глубокого развивающегося расстройства, без уточнения диагноза (NOS), нарушения Аспергера, избирательного мутизма, хронического моторного или голосового тика, соматизации, бессоницы, перемежающихся скачкообразных расстройств, пиромании, патологического пристрастия к азартным играм, расстройства контроля мотивации, предменструальной дисфории, дефицита внимания при гиперактивности (ADHD) у млекопитающих, особенно у человека. Цитрат настоящего изобретения может быть также использован в виде фармацевтической композиции, в сочетании с антидепрессантом (SRI), ингибирующим повторное поглощение серотонина, для лечения ряда указанных состояний.

Соединения, являющиеся антагонистами рецептора серотонина-1D, включая 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-он, особенно включая его хлористоводородную соль, указаны в заявке WO 98/14433, опубликованной 9 апреля 1998 г. (соответствует заявке США Сер. № 09/254999, поданной 8 сентября 1997, 09/733346, поданной 8 декабря 2000, и PCT/IB01/02139, поданной 12 ноября 2001 г.). В перечисленных заявках, охватываемых в целом настоящей заявкой и включенных здесь в полном объеме в виде ссылки, указаны, главным образом, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений.

Цитрат по настоящему изобретению проявляет такие свойства, включая стабильность в твердом состоянии и совместимость с наполнителями, для препаратов определенных лекарственных продуктов, которые позволяют достичь преимущества по сравнению с известными солями 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлена запись прибора-самописца при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она.

На фиг. 2 представлена наблюдаемая порошковая рентгенограмма цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она. (Y представляет собой линейное число сигналов в секунду; Х представляет собой значения 2 teta, выраженные в градусах).

На фиг. 3 представлена рассчитанная порошковая рентгенограмма цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она. (Y представляет собой линейное число сигналов в секунду; Х представляет собой значения 2 тета, выраженные в градусах).

На фиг. 4 представлена рентгенограмма кристаллической структуры цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она.

На фиг. 5 представлен ЯМР ¹³С спектр твердой фазы цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она, определенный при использованиикросс-поляризации при вращении под магическим углом при 295К, на ЯМР спектрометре фирмы Bruker Avance DRX с частотой 500 МГц, на датчике с зазором 7 мм.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к цитрату 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она. Цитрат по настоящему изобретению представляет собой безводный или почти безводный полиморф.

Цитрат по настоящему изобретению характеризуется также главными пиками на рентгенограмме, выраженными через 2θ и расстояние d, измеренными при медном излучении(в пределах указанной ошибки):

Угол 2(±0,2)	Величина d (Е) (±2)
13,0	6,8
17,4	5,1
18,0	4,9
18,9	4,7
20,0	4,4
21,2	4,2
22,2	4,0
24,0	3,7
27,1	3,3
32,4	2,8

Цитрат по изобретению характеризуется тем, что он обычно образует хлопья. Кроме того, цитрат также характеризуется тем, что образует моноклинные кристаллы, принадлежащие к пространственной группеPc. Цитрат, кроме того, характеризуется тем, что имеет точку плавления/разложения приблизительно 198 - 199°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).Далее, цитрат по изобретению характеризуется тем, что обладает растворимостью в воде 1,3 мг/мл, и имеет натуральныйpH водного раствора, равный 3,37. Кроме того, гигроскопичность цитрата составляет 1,27% при относительной влажности 90%.

Цитрат по изобретению также характеризуется тем, что, будучи исследованным методом ЯМР ¹³С в твердых телах при кросс-поляризации и вращении под магическим углом,обнаруживает следующие основные резонансные пики в более низких полях от 100 миллионных долей (±0,1 м.д. относительно стандарта адамантана, при29 м.д.):d 179,3, 177,0,171,6, 164,0, 151,0 и 144,1.

Другое воплощение изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей цитрат 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, в частности, композиции для применения при лечении гипертензии, всех форм депрессии, депрессии раковых больных, депрессии больных болезнью Паркинсона, депрессии больных, перенесших инфаркт миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, детской психоневрологической депрессии, глубоких депрессивных расстройств, единичных приступов депрессии, рецидивирующей депрессии, детской депрессии, вызванной плохим обращением, послеродовой депрессии, дистимии; мягкой, средней или тяжелой форм депрессии с атипичными признаками, меланхолическими признаками, психотическими признаками, кататоническими признаками или без них; сезонного эмоционального расстройства, старческой депрессии, хронической депрессии; расстройства регуляции при состоянии подавленности или при состоянии тревоги и подавленности; смешанного состояния подавленности и тревоги; расстройства настроения, вызванного каким-либо веществом; и вторичного расстройства настроения, обусловленного общим состоянием, биполярного расстройства, биполярного расстройства в фазе угнетения, расстройства при состоянии общей тревоги, фобий, агорафобии, состояния тревоги при общении, социофобии, простых фобий, расстройства при состоянии разобщенной тревожности, синдрома посттравматического стресса, расстройства при отрешенном сознании личности, преждевременной эякуляции, нарушений акта приема пищи, расстройства, связанного с потреблением алкоголя, нервно-психической анорексии, нейрогенной булимии, тучности, зависимости от химических препаратов и пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину, марихуане и бензодиазэпинам; гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства панического типа, расстройства панического типа с агорафобией, нарушений памяти, слабоумия, амнезии, и возрастного снижения когнитивной способности (ARCD), болезней Паркинсона, слабоумия при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, поздней дискинезии, эндокринных расстройств, гиперпролактинаемии, вазоспазма, сужения сосудов в церебральной сосудистой сети, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, включающих изменения в сократительной способности и секреции, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиальгии, недержания мочи при напряжении, синдрома Тоуретта, трихотилломании, клептомании, мужской импотенции, рака, мелкоклеточногорака легких, хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями, аутизма, глубокого развивающегося расстройства, без уточнения диагноза (NOS), нарушения Аспергера, избирательного мутизма, хронического моторного или голосового тика, соматизации, бессоницы, перемежающихся скачкообразных расстройств, пиромании, патологического пристрастия к азартным играм, расстройства контроля мотивации, предменструальной дисфории, дефицита внимания при гиперактивности (ADHD) у млекопитающих, особенно у человека.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения гипертензии, всех форм депрессии, депрессии раковых больных, депрессии больных болезнью Паркинсона, депрессии больных, перенесших инфаркт миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, детской психоневрологической депрессии, глубоких депрессивных расстройств, единичных приступов депрессии, рецидивирующей депрессии, детской депрессии, вызванной плохим обращением, послеродовой депрессии, дистимии; мягкой, средней или тяжелой форм депрессии с атипичными признаками, меланхолическими признаками, психотическими признаками, кататоническими признаками или без них; сезонного эмоционального расстройства, старческой депрессии, хронической депрессии; расстройства регуляции при состоянии подавленности или при состоянии тревоги и подавленности; смешанного состояния подавленности и тревоги; расстройства настроения, вызванного каким-либо веществом; и вторичного расстройства настроения, обусловленного общим состоянием, биполярного расстройства, биполярного расстройства в фазе угнетения, расстройства при состоянии общей тревоги, фобий, агорафобии, состояния тревоги при общении, социофобии, простых фобий, расстройства при состоянии разобщенной тревожности, синдрома посттравматического стресса, расстройства при отрешенном сознании личности, преждевременной эякуляции, нарушений акта приема пищи, расстройства, связанного с потреблением алкоголя, нервно-психической анорексии, нейрогенной булимии, тучности, зависимости от химических препаратов и пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину, марихуане и бензодиазэпинам; гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства панического типа, расстройства панического типа с агорафобией, нарушений памяти, слабоумия, амнезии, и возрастного снижения когнитивной способности (ARCD), болезней Паркинсона, слабоумия при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, поздней дискинезии, эндокринных расстройств, гиперпролактинаемии, вазоспазма, сужения сосудов в церебральной сосудистой сети, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, включающих изменения в сократительной способности и секреции, негативных симптомов шизофрении, предменструальнго синдрома, синдрома фибромиальгии, недержания мочи при напряжении, синдрома Тоуретта, трихотилломании, клептомании, мужской импотенции, рака, мелкоклеточногорака легких, хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями, аутизма, глубокого развивающегося расстройства, без уточнения диагноза (NOS), нарушения Аспергера, избирательного мутизма, хронического моторного или голосового тика, соматизации, бессоницы, перемежающихся скачкообразных расстройств, пиромании, патологического пристрастия к азартным играм, расстройства контроля мотивации, предменструальной дисфории, дефицита внимания при гиперактивности (ADHD) у млекопитающих, особенно у человека, включающим введение цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она человеку, в нем нуждающемуся.

Изобретение относится также к способу получения цитрата 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она, включающему стадии:

(i) контактирования 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она, растворенного в подходящем растворителе, с лимонной кислотой;

и

(ii) сбора образованных кристаллов.

Предпочтительным воплощением изобретения является такое, где подходящий растворитель выбран из группы, состоящей из (С₁-С₆) алкилового спирта, (С₁-С₆) алкилкетона, или (С₁-С₆) алкилового эфира. Более предпочтительно, подходящим растворителем является 2-пропанол. Предпочтительным является способ изобретения, когда стадию контактирования (i) осуществляют путем контактирования 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она в виде раствора с раствором лимонной кислоты. Более предпочтительно, когда стадию контактирования (i) осуществляют путем добавления твердой лимонной кислоты к раствору 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она.

Предпочтительно, когда стадию контактирования осуществляют в течение от 1 до 24 часов, лучше, если в течение от 10 до 20 часов, и она включает перемешивание или смешивание полученной смеси. Предпочтительным воплощением способа является, когда стадию (i) осуществляют при температуре, промежуточной между комнатной температурой и температурой кипения растворителя;более предпочтительно, между комнатной температурой и температурой кипения2-пропанола, т.е. приблизительно при 80°С; наиболее предпочтительно, когда способ осуществляют при температуре между 30 и 60°С. Предпочтительно, когда реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после того, как добавление лимонной кислоты закончено, и оставляют перемешиваться до конца реакции.

Настоящее изобретение относится также к цитрату 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она, полученному способом по изобретению.

Подробное описание изобретения

соединение 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она является антагонистом рецептора серотонина-1D (5-HT_1D рецептор) и может использоваться при лечении ряда болезней, нарушений и состояний ЦНС. Свободное основание соединения и его хлористоводородная соль могут быть получены способом, описанным в международной патентной публикации № WO 98/14433, опубликованной 9 апреля 1998 г., включенному здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Цитрат может быть получен во множестве различных условий. Однако, согласно настоящему изобретению, свободное основание 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она предпочтительнорастворяют в подходящем растворителе до полного растворения, после чего лимонную кислоту добавляют к раствору, приготовленному таким образом, чтобы получить аддитивную соль лимонной кислоты по изобретению. Предпочтительно, подходящий растворитель выбран из группы, включающей (С₁-С₆) алкиловый спирт, (С₁-С₆) алкилкетон, или (С₁-С₆) алкиловый эфир; более предпочтительно (С₁-С₆) алкиловый спирт; наиболее предпочтительно 2-пропанол. Предпочтительно, способом по изобретению является такой, когда стадию контактирования (i) осуществляют путем контактирования 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она в виде раствора с лимонной кислотой, или в растворе, или в твердом состоянии.

Предпочтительно, когда стадию контактирования осуществляют в течение периода времени между 1 и 24 часами, предпочтительно, за период между 10 и 20 часами, включая перемешивание или смешивание полученной смеси. Предпочтительным воплощением способа является способ, по которому стадию (i) осуществляют при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя; более предпочтительно,между комнатной температурой и температурой кипения 2-пропанола, т. е. около 80°С; наиболее предпочтительно, способ осуществляют при температуре между 30 и 60°С. Предпочтительно, если реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после того как добавление лимонной кислоты закончено, и оставляют перемешиваться до конца реакции.

Цитрат 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилиден]тиоморфолин-3-она только слегка гигроскопичен и обладает высокой растворимостью в воде. Такие характеристики, в сочетании с ее относительной инертностью по отношению к обычным наполнителям, используемым в фармацевтических препаратах, делают ее высоко пригодной для использования в фармацевтических препаратах.

Хотя обычно все известные аддитивные соли кислот 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она кристалличны, большинство этих солей настолько гигроскопичны, что оказываются малопригодными для использования в фармацевтических препаратах. Цитрат по настоящему изобретению проявляет гигроскопичность приблизительно в 1,27% мас./мас. при воздействии относительной 90%-ной влажности во влажной камере. Растворимость в водецитратной солисоставляет 1,3 мг/мл при pH, равном 3,37. Кроме того, цитрат 4-(3,4-дихлорфенил)-2-[2-(4- метилпиперазин-1-ил)бензилиден]тиоморфолин-3-она проявляет высокую стабильностоь в твердом состоянии, как на свету, так и при повышенных температурах, и при высокой влажности.

Дифференциальная сканирующая калориметрия

Тепловое поведение твердого цитрата по изобретению было исследовано методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Кривая, полученная для соли, показана на фиг. 1. Термограммы ДСК были получены на приборе DSC 821^e (STAR^e Sestem) фирмы Mettler Toledo. Обычно, образцы, массой между 1 и 10 мг, готовили в гофрированных алюминиевых тиглях с маленьким точечным отверстием. Измерения проводились при скорости нагревания 5°C/мин в интервале температур от 30 до 300°С.

Как видно из фиг.1, цитрат обнаруживает точку плавления около 198-199°С. Специалист в данной области, однако, отметит, что при измерениях методом ДСК существует некоторая степень непостоянства в фактически измеренных начальных и пиковых температурах, зависящая от скорости нагревания, формы и чистоты кристалла и других параметров измерения.

Порошковые рентгенограммы

Порошковые рентгенограммы цитрата по изобретению были получены на дифрактометре D 5000 фирмы Bruker (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), оборудованном медным излучателем CuK_a,стационарными щелями (1,0, 1,0, 0,6 мм) и твердотельным детектором фирмы Kavex.Данные были получены при изменении два тета (2) от 3,0 до 40,0 градусов, при размере шага в 0,04 градуса и временном шаге, равном 1,0 сек.

Порошковая дифракция рентгеновских лучей цитратапроводиласьна медном аноде при длине волны 1, равной 1,54056, и длине волны 2, равной 1,54439 (при относительной интенсивности 0,500). Интервал изменения 2 находился между 3,0 и 40,0 градусами, при размере шага, равном 0,04 градуса, размере временного шага, равном 1,00 секунды, ширине сглаживания, составляющей 0,300, и фоне в 1,0.

Дифракционные пики при углах дифракции (2), измеренные при анализе порошковой дифракции рентгеновских лучей для данной соли, показаны в Таблице 1. Относительные интенсивности, однако, могут меняться, в зависимости от размера и морфологии кристалла. Фактически измеренная порошковая рентгенограмма показана на фиг.2.

Таблица 1Порошковая рентгенограмма цитрата с интенсивностями и положениями пиков дифракционных полос
Угол2θ	Величинаd	Инт.(отн.)	Угол2θ	Величинаd	Инт.(отн.)	Угол2θ	Величина dЕ	Инт.(отн.)
8,2	10,7	3,7	23,1	3,9	13,6	32,4	2,8	18,6
11,5	7,7	4,9	24,0	3,7	33,5	32,8	2,7	7,4
13,0	6,8	14,5	24,7	3,6	5,3	33,6	2,7	3,3
13,7	6,5	5,6	25,1	3,5	9,9	34,5	2,6	6,3
14,9	5,9	9,8	26,2	3,4	6,9	34,9	2,6	4,7
16,3	5,4	7,0	26,6	3,4	11,2	35,8	2,5	4,1
16,6	5,3	13,1	27,1	3,3	20,4	36,3	2,5	7,5
17,4	5,1	100,0	27,7	3,2	6,2	36,8	2,4	4,3
18,0	4,9	40,2	28,3	3,2	6,3	37,3	2,4	5,7
18,9	4,7	17,3	29,6	3,0	10,7	38,3	2,4	6,3
20,0	4,4	71,6	30,4	2,9	8,3	38,9	2,3	4,3
21,2	4,2	23,4	31,0	2,9	3,4
22,2	4,0	20,0	31,6	2,8	2,8

Таблица 2 показывает 2θ, расстояния d и относительные интенсивности и положения пиков на порошковой рентгенограмме, характерной для цитрата. Приведенные цифры получены путем компьютерных вычислений.

Таблица 2Интенсивности и положения пиков, характерные для цитрата, при порошковой дифракции рентгеновских лучей
Угол2θ	Величина d	Инт.(отн.)
13,0	6,8	14,5
17,4	5,1	100,0
18,0	4,9	40,2
18,9	4,7	17,3
20,0	4,4	71,6
21,2	4,2	23,4
22,2	4,0	20,0
24,0	3,7	33,5
27,1	3,3	20,4
32,4	2,8	18,6

Рентгеноструктурный анализ монокристалла

Монокристалл цитрата по изобретению был получен и исследован методом дифракции рентгеновских лучей. Типичный кристалл был изучен и набор данных для 1Ебыл получен (максимальное значение sin /= 0,5) на дифрактометре R4RA/v, фирмы Siemens. Факторы атомного рассеяния были взяты из International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. 4, pp. 55, 99, 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). По данным, полученным для монокристалла, порошковая рентгенограмма была рассчитана для сравнения с фактически измеренной рентгенограммой.

Структуры были рассчитаны при использовании прямых методов. Библиотека вычислительных программ SHELXTL^TM,обеспеченная фирмой Bruker AXS, Inc, облегчила все необходимые кристаллографические расчеты и визуальное представление молекул (SHELXTL ^TM Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). Соответствующий кристалл, совокупность данных и уточнения суммированы в таблице 3.

Пробная структура была получена прямыми методами и затем была уточнена обычными методами. Положения атомов водорода были рассчитаны там, где это было возможно. Атомы водорода метилов и атомы водорода на азоте и кислороде были локализованы дифференциальным методом Фурье. Параметры атома водорода были учтены в расчетах структурного фактора, но не были уточнены. Все сдвиги, рассчитанные в заключительных циклах метода наименьших квадратов, были меньше 0,1 соответствующих стандартных отклонений. Окончательное значение R-индекса составляло 4,72%. Окончательная разность Фурьене обнаружила отсутствия или смещенияэлектронной плотности. Уточненная структура была построена при использовании пакета программ графопостроения SHELXTL и показана на фиг.4.

Таблица 4 приводит координаты атомов (х10⁴) и параметры эквивалентного изотропного смещения (А²х10³) для данной соли. Таблица 5 перечисляет наблюдаемые длины связей [А] и углы [^о] для цитрата. В таблице 6 приведены параметры анизотропного смещения (А²х10³), позволяющие рассчитать экспоненциальный фактор анизотропного смещения, который имеет форму -2p²[h²a*²U₁₁+...+2hka*b*U₁₂]. И, наконец, в таблице 7, приводимой ниже, перечислены координаты атомов водорода (х10⁴) и параметры изотропного смещения (А²х10⁴) для данной соли.

Таблица 3Данные кристаллической структуры и параметры измерений для цитрата
Параметр	Для цитрата
Эмирическая формула	С22H24N3OSC2 +C6H7O7 -
Вес по формуле	640,52
Температура	293(2)К
Длина волны	1,54178Е
Кристаллографическая сингония	Моноклинная
Пространственная группа	Рс
Размер элементарной ячейки	a=6,5940(10) Еb=15,257(2) Еc=15,099(2) Е	α=90°β=101,440(10)°γ=90°
Объем	1488,9(4) Е3
Z	2
Плотность (рассчитанная)	1,429 мг/м3
Коэффициент поглощения	3,081 мм-1
F(000)	668
Размер кристалла	0,24x0,04x0,04 мм3
Суммарные отражения	1707
Независимые отражения	1707[R(int)=0,0000]
Законченность по тета=49,98°	100%
Поправка на поглощение	None
Метод уточнения	Полноматричный метод наименьших квадратов по F2
Данные/ограничения/параметры	1707/0/391
Согласие по F2	1,065
Окончательные величины R-индексов [l>2sigma(l)]	R1=0,0472,wR2=0,1028
Абсолютный структурный параметр	-0,01(3)
Коэффициент экстинкции	0,0038(6)
Наибольшие дифф. пик и полость	0,223 и -0,268 е. Е 3
Таблица 4Координаты атомов (х10-4) и параметры эквивалентного изотропного смещения (Е2 х 103) для цитрата. (U(экв), определено как одна третья шпура ортогонализированного тензора Uij)
	X		У	X	U(экв)
S(1Х)		1600	3502(2)	8401	53(1)
Cl(1Х)		7950(8)	4063(2)	13244(3)	83(1)
Cl(2Х)		11404(8)	2613(2)	13403(3)	73(1)
N(1)		8720(15)	1936(5)	6037(6)	42(2)
С(2)		9164(19)	2836(7)	5723(7)	50(3)
С(3)		7216(19)	3358(7)	5475(7)	48(3)
N(4)		6189(14)	3417(5)	6246(5)	37(2)
С(5)		5665(19)	2527(6)	6513(7)	44(3)
С(6)		7568(18)	1994(7)	6786(6)	41(3)
С(7)		4480(17)	4015(6)	6160(6)	34(3)
С(8)		3464(19)	4335(7)	5318(7)	45(3)
С(9)		1780(20)	4884(8)	5270(8)	57(4)
С(10)		1145(19)	5140(7)	6041(9)	55(3)
С(11)		2141(19)	4849(7)	6862(7)	47(3)
С(12)		3874(17)	4282(6)	6954(6)	36(3)
С(13)		5020(16)	4044(6)	7850(6)	35(3)
С(14)		4255(15)	3731(6)	8528(6)	32(3)
С(15)		5686(18)	3625(7)	9400(7)	41(3)
N(16)		5221(14)	3032(5)	10007(5)	38(2)
С(17)		3520(20)	2409(8)	9721(10)	77(4)
С(18)		1591(19)	2834(8)	9378(8)	58(3)
С(19)		6643(17)	2904(7)	10837(6)	33(3)
С(20)		8123(17)	2257(7)	10928(7)	40(3)
С(21)		9521(19)	2151(7)	11710(7)	51(3)
С(22)		9542(18)	2713(7)	12428(7)	45(3)
С(23)		8029(19)	3353(7)	12367(6)	43(3)
С(24)		6611(19)	3453(7)	11563(7)	45(3)
O(25)		7262(14)	4069(6)	9602(5)	70(3)
С(26)		10622(18)	1388(7)	6296(8)	57(3)
С(1Х)		10057(19)	-243(7)	3822(8)	53(3)
O(2Х)		11060(17)	-820(6)	3541(6)	100(4)
O(3Х)		10378(16)	-38(6)	4658(6)	84(3)
С(4Х)		8610(18)	320(6)	3209(6)	40(3)
С(5Х)		6358(19)	214(6)	3317(7)	35(3)
O(6Х)		5754(14)	-675(5)	3152(5)	52(2)
С(7Х)		6105(16)	491(8)	4257(6)	39(3)
O(8Х)		5421(15)	-95(6)	4709(5)	75(3)
O(9Х)		6600(14)	1254(5)	4507(5)	55(2)
С(10Х)		4897(18)	794(7)	2640(6)	46(3)
С(11Х)		4463(19)	533(6)	1651(6)	32(2)
О(12Х)		2826(13)	708(5)	1170(5)	50(2)
О(13Х)		5938(13)	140(6)	1372(5)	64(3)
Таблица 5Наблюдаемые длины связей [Е] и углы [о] для цитрата
S(1Х)-С(14)	1,758(10)	C(15)-N(16)	1,365(12)
S(1Х)-С(18)	1,794(11)	N(16)-C(19)	1,422(12)
С1(1Х)-С(23)	1,719(10)	N(16)-C(17)	1,470(13)
Cl(2Х)-С(22)	1,727(10)	C(17)-C(18)	1,429(17)
N(1)-C(6)	1,486(12)	С(19)-С(20)	1,375(13)
N(1)-C(2)	1,500(12)	C(19)-C(24)	1,385(14)
N(1)-C(26)	1,493(13)	C(20)-C(21)	1,356(14)
C(2)-C(3)	1,495(16)	C(21)-C(22)	1,380(14)
C(3)-N(4)	1,461(12)	C(22)-C(23)	1,386(14)
N(4)-C(7)	1,435(13)	C(23)-C(24)	1,386(14)
N(4)-C(5)	1,478(12)	C(1X)-O(2X)	1,227(13)
C(5)-C(6)	1,483(14)	C(1X)-O(3X)	1,278(13)
C(7)-C(8)	1,402(13)	C(1X)-C(4X)	1,468(14)
C(7)-C(12)	1,398(13)	C(4X)-C(5X)	1,534(15)
C(8)-C(9)	1,384(16)	C(5X)-O(6X)	1,423(11)
C(9)-C(10)	1,369(15)	C(5X)-C(7X)	1,522(14)
C(10)-C(11)	1,357(14)	C(5X)-C(10X)	1,537(14)
C(11)-C(12)	1,418(15)	C(7X)-O(9X)	1,247(12)
C(12)-C(13)	1,458(13)	C(7X)-O(8X)	1,261(12)
C(13)-C(14)	1,317(12)	C(10X)-C(11X)	1,517(13)
C(14)-C(15)	1,470(14)	C(11X)-O(12X)	1,205(11)
C(15)-O(25)	1,227(12)	C(11X)-O(13X)	1,283(11)
C(14)-S(1X)-C(18)	100,9(5)	C(18)-C(17)-N(16)	112,7(10)
C(6)-N(1)-C(2)	110,3(8)	C(17)-C(18)-S(1X)	114,1(9)
C(6)-N(1)-C(26)	111,3(8)	C(20)-C(19)-C(24)	118,5(9)
C(2)-N(1)-C(26)	112,9(9)	C(20)-C(19)-N(16)	121,2(9)
N(1)-C(2)-C(3)	110,8(9)	C(24)-C(19)-N(16)	120,3(9)
N(4)-C(3)-C(2)	110,2(8)	C(21)-C(20)-C(19)	121,3(10)
C(7)-N(4)-C(3)	116,6(8)	C(20)-C(21)-C(22)	120,6(10)
C(7)-N(4)-C(5)	112,8(8)	C(21)-C(22)-C(23)	119,4(10)
C(3)-N(4)-C(5)	109,3(8)	C(21)-C(22)-Cl(2X)	120,6(9)
N(4)-C(5)-C(6)	110,4(9)	C(23)-C(22)-Cl(2X)	119,9(8)
C(5)-C(6)-N(1)	110,7(8)	C(24)-C(23)-C(22)	119,2(9)
C(8)-C(7)-C(12)	120,7(10)	C(24)-C(23)-Cl(1X)	119,1(9)
C(8)-C(7)-N(4)	121,9(9)	C(22)-C(23)-Cl(1X)	121,6(8)
C(12)-C(7)-N(4)	117,4(8)	C(23)-C(24)-C(19)	120,9(10)
C(9)-C(8)-C(7)	119,6(10)	O(2X)-C(1X)-O(3X)	121,5(11)
C(10)-C(9)-C(8)	120,3(10)	O(2X)-C(1X)-C(4X)	122,0(11)
C(11)-C(10)-C(9)	120,6(11)	O(3X)-C(1X)-C(4X)	116,1(10)
C(10)-C(11)-C(12)	121,6(11)	C(1X)-C(4X)-C(5X)	113,2(9)
C(7)-C(12)-C(11)	117,1(9)	O(6X)-C(5X)-C(7X)	110,4(9)
C(7)-C(12)-C(13)	122,6(10)	O(6X)-C(5X)-C(4X)	109,0(8)
C(11)-C(12)-C(13)	120,2(9)	C(7X)-C(5X)-C(4X)	110,9(8)
C(14)-C(13)-C(12)	127,1(9)	O(6X)-C(5X)-C(10X)	108,4(8)
C(13)-C(14)-C(15)	117,4(9)	C(7X)-C(5X)-C(10X)	106,9(8)
C(13)-C(14)-S(1X)	120,9(7)	C(4X)-C(5X)-C(10X)	111,1(8)
C(15)-C(14)-S(1X)	121,6(8)	O(9X)-C(7X)-O(8X)	126,8(9)
O(25)-C(15)-N(16)	119,5(9)	O(9X)-C(7X)-C(5X)	118,0(10)
O(25)-C(15)-C(14)	121,5(10)	O(8X)-C(7X)-C(5X)	115,2(10)
N(16)-C(15)-C(14)	119,0(10)	C(11X)-C(10X)-C(5X)	118,4(8)
C(15)-N(16)-C(19)	119,1(9)	O(12X)-C(11X)-O(13X)	123,6(9)
C(15)-N(16)-C(17)	119,5(9)	O(12X)-C(11X)-C(10X)	120,4(9)
C(19)-N(16)-C(17)	120,1(9)	O(13X)-C(11X)-O(10X)	116,0(9)
Таблица 6Параметры анизотропного смещения (Е2х103) для цитрата. Экспоненциальный фактор анизотропного смещения принимает форму-2π2[h2a*2U11 +...+ 2hka*b*U12]
	U11	U22	U33	U23	U13	U12
S(1Х)	40(2)	76(2)	39(2)	6(2)	2(1)	-14(2)
Cl(1X)	128(3)	69(2)	46(2)	-17(2)	1(2)	24(2)
Cl(2Х)	81(2)	82(2)	47(2)	7(2)	-13(2)	13(2)
N(1)	53(6)	44(6)	30(5)	-11(4)	10(5)	-16(5)
С(2)	53(8)	57(8)	46(7)	-9(6)	28(6)	-22(7)
С(3)	56(8)	56(7)	35(6)	1(5)	16(6)	-14(6)
N(4)	45(6)	45(6)	23(5)	-1(4)	12(4)	-2(5)
С(5)	61(8)	39(6)	36(6)	15(5)	24(6)	-7(6)
С(6)	63(8)	41(6)	22(6)	2(5)	17(6)	-2(6)
С(7)	43(7)	37(6)	21(6)	3(5)	4(5)	-23(6)
С(8)	51(8)	49(7)	33(7)	6(5)	6(6)	-15(7)
С(9)	64(10)	52(7)	45(8)	22(6)	-15(7)	-17(8)
С(10)	49(9)	43(7)	66(9)	11(7)	-5(7)	-1(6)
С(11)	55(8)	46(7)	36(7)	10(5)	-1(6)	4(6)
С(12)	47(7)	27(6)	33(7)	6(5)	5(5)	-9(6)
С(13)	38(7)	43(6)	24(6)	0(5)	6(5)	-4(5)
С(14)	35(6)	39(6)	19(5)	-6(5)	2(5)	-12(5)
С(15)	35(7)	51(7)	38(7)	-5(6)	5(6)	-8(6)
N(16)	53(6)	28(5)	30(5)	6(4)	-1(5)	-8(5)
С(17)	77(10)	58(8)	78(9)	22(7)	-26(8)	-39(8)
С(18)	46(8)	56(8)	71(8)	18(7)	7(7)	-22(7)
С(19)	39(7)	35(6)	22(6)	5(5)	-2(5)	-1(6)
С(20)	51(8)	41(7)	29(6)	-1(5)	9(6)	7(6)
С(21)	61(8)	50(7)	45(7)	10(6)	22(7)	19(6)
С(22)	49(8)	45(7)	39(7)	18(6)	3(6)	19(6)
С(23)	70(8)	47(7)	14(6)	-2(5)	12(6)	1(7)
С(24)	60(9)	35(7)	41(7)	-2(6)	13(7)	1(6)
O(25)	60(6)	104(7)	39(4)	29(4)	-6(4)	-35(6)
С(26)	57(9)	55(7)	60(8)	-12(6)	14(7)	2(7)
С(1Х)	54(8)	41(7)	61(9)	-9(6)	2(7)	4(7)
O(2Х)	106(9)	93(7)	87(7)	-21(6)	-13(6)	43(7)
О(3Х)	99(8)	107(7)	33(5)	-7(5)	-21(5)	52(6)
С(4Х)	53(8)	30(6)	34(6)	-1(5)	4(6)	14(6)
С(5Х)	49(8)	31(6)	24(5)	1(5)	7(5)	3(6)
О(6Х)	71(6)	43(5)	40(5)	-4(3)	8(4)	-5(4)
С(7Х)	38(7)	62(8)	15(6)	-7(6)	-2(5)	9(6)
O(8Х)	106(8)	108(7)	18(4)	-7(4)	29(5)	-51(6)
О(9Х)	75(6)	51(5)	34(4)	-18(4)	0(4)	10(5)
С(10Х)	54(8)	60(7)	23(6)	-4(5)	9(5)	18(6)
С(11Х)	40(7)	33(6)	27(6)	10(5)	13(6)	6(6)
О(12Х)	43(5)	75(5)	28(4)	-12(4)	-7(4)	15(4)
О(13Х)	68(6)	104(7)	19(4)	9(4)	5(4)	44(5)
Таблица 7Координаты атомов водорода (х 104) и параметры изотропного смещения (Е2 х 103) для цитрата
	X	У	Z	U(экв)
H(1X)	7880(190)	1710(70)	5570(80)	80
H(2A)	9814	2789	5202	80
H(2B)	10118	3134	6199	80
H(3A)	7538	3942	5290	80
H(3B)	6298	3082	4971	80
H(5A)	4753	2246	6011	80
H(5B)	4944	2564	7013	80
H(6A)	7199	1410	6952	80
H(6B)	8445	2258	7310	80
H(8)	3923	4179	4796	80
H(9)