Производные 1,3,2-оксазафосфациклоалкана, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Производные 1,3,2-оксазафосфациклоалкана, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

Настоящее изобретение относится к неизвестному ранее классу соединений, включающих в себя новые ингибиторы матриксной металлопротеиназы, которые представляют собой 1,3,2-осазафосфациклоалкансодержащие гидроксамовые кислоты, карбоновые кислоты, фосфоновые кислоты или тиолы, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способам лечения пациентов указанными соединениями и к использованию подобных соединений для получения лекарственного средства. В частности, данные соединения являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ, принимающих участие в распаде ткани. Некоторые из соединений данного изобретения являются также ингибиторами высвобождения из клеток фактора-α опухолевого некроза (TNF-α).

Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой семейство цинковых эндопептидаз, проявляющих протеолитическую активность по отношению к большинству, если не ко всем, составляющим внеклеточного матрикса, таким, как интерстициальный и основной мембранный коллагены, фибронектин и ламинин. Они играют ключевую роль как в физиологическом, так и патологическом распаде ткани.

Было охарактеризовано, по меньшей мере, 17 различных и тем не менее высокогомологичных MMP-видов. Они разделяют каталитический домен с VAAHEXGHXXGXXH мотивом, отвечающим за лигирование цинка, который важен для каталитической функции. Члены ММР семейства отличаются друг от друга структурно за счет наличия или отсутствия дополнительных доменов, которые вносят вклад в активности, такие, как субстратная специфичность, ингибиторное связывание, матриксное связывание и клеточно-поверхностная локализация. [H.Birkedal-Hansen, W.G.Moore, M.K.Bodden, C.J.Windsor, B.Birkedal-Hansen, A.DeCarlo: Crit. Rev. Oral Biol. Med. (1993), 4, 197-250, и A.F.Chambers, L.M.Matristan: J. Natl. Cancer Inst. (1997) 89 (17), 1260-1270]. Существует три основных группы ММР, идентифицируемых по их субстратным предпочтениям: коллагеназы деградируют фибриллярный коллаген, стромелизины предпочитают в качестве субстратов протеогликаны и гликопротеины, а желатиназы особенно эффективны при деградации нефибриллярных и денатурированых коллагенов (желатина).

Кроме того, считается, что ММР важны при процессинге, или секреции, биологически важных клеточных медиаторов, таких, как TNF-α, и посттрансляционном протеолитическом процессинге, или выделении, биологически важных белков мембраны, таких, как обладающий низким сродством IgE рецептор CD 23 (для более полного списка смотри N.M.Hooper et al.: Biochem. J. (1997), 321, 265-279).

Потенциальные терапевтически признаки ММР ингибиторов обсуждались в литературе [например, T.H.Vu, Z.Werb. (1998) (в: Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by W.C.Parks and R.P.Mecham. Pp.115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7); D.E.Mullins et al.: Biochem. Biophys. Acta (1983), 695, 117-214; B.Henderson et al.: Drugs of the Future (1990), 15, 495-508; R.Reich et al.: Cancer Res. (1988), 48, 3307-3312]. Считается, что соединения, обладающие свойством ингибировать матриксные металлопротеиназы, потенциально полезны, но не ограничены, лечением или профилактикой состояний, включающих распад и воспаление ткани, например, ревматоидный артрит, остеоартрит, нарушения остеогенеза, такие, как остеопороз, периодонтит, гингивит, изъязвление эпидермиса роговицы или желудка, старение кожи и опухолевые метастазы, опухолевая инвазия и рост опухоли. Кроме того, ММР ингибиторы имеют потенциальную ценность для лечения нейровоспалительных расстройств, включая расстройства, при которых происходит распад миелина, например рассеянный склероз, а также при терапии зависящих от ангиогенеза заболеваний, которые включают в себя артритные состояния и рост солидных опухолей, а также псориаз, пролиферативную ретинопатию, реваскулярную глаукому, глазные опухоли, ангиофибромы и гемангиомы. Однако сравнительные вклады индивидуальных ММР в любое из приведенных выше болезненных состояний понятны еще не до конца.

TNF-α представляет собой цитокин, который производится в виде 28-kDa предшественника и высвобождается в активной 17-kDa форме. Эта активная форма может служить посредником в большом количестве вредных воздействий in vivo, включая воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые воздействия, кровоизлияния, коагуляцию и ревматические реакции, похожие на наблюдаемые при острых инфекциях и шоковых состояниях. Хроническое введение TNF-α может вызвать кахексию и потерю аппетита; накопление избытка TNF-α может привести к смерти. Поэтому считается, что соединения, ингибирующие производство или действие TNF-α, потенциально полезны для лечения или профилактики многих воспалительных, инфекционных, иммунологических и злокачественных заболеваний. Такие заболевания включают в себя, но не ограничиваются ими, септический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическую реперфузионную травму, болезнь Крона, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, рак, ревматоидный артрит и рассеянный склероз.

TNF-α конвертаза представляет собой металлопротеиназу, принимающую участие в биосинтезе TNF-α. Поскольку избыточное производство TNF-α было отмечено в нескольких болезненных состояниях, характеризуемых ММР-опосредованным распадом ткани, включая рассеянный склероз, артрит и рак, соединения, которые ингибируют как ММР, так и производство TNF-α, могут обладать особыми преимуществами при лечении или профилактике заболеваний или состояний, в которых задействованы оба механизма.

Многие из известных ММР ингибиторов являются производными пептидов, основанными на природных аминокислотах, и представляют собой аналоги участков расщепления в природных субстратах MMPs. Прочие известные ММР ингибиторы являются менее пептидными по структуре и могут быть рассмотрены как псевдопептиды или пептидомиметики, например сульфонамиды. Обычно такие соединения содержат группу, связывающую цинк, которая наиболее часто представляет собой гидроксамовую кислоту, обращенную гидроксамовую кислоту, карбоновую кислоту, сульфогидрил, и окисленные фосфорные группы (например, фосфиновую кислоту и фосфонамиды, включая аминофосфоновую кислоту).

Несмотря на то, что известно множество ММР ингибиторов с потенциальной активностью in vitro, многие из них оказались непригодными для дальнейшей разработки в качестве лекарственных средств, поскольку у них не доставало какой-либо полезной активности при пероральном введении в фармацевтически приемлемых дозах. Хотя известно, что на пероральную биодоступность влияет ряд факторов, разработка ферментных ингибиторов с высокой пероральной биодоступностью далека от направленной. Нахождение ряда соединений, допускающих хороший баланс между действительным уровнем активности, растворимостью в воде, пероральной абсорбцией и благоприятными фармакокинетическими свойствами, представляет собой постоянную проблему в данной области, так как эти свойства могут изменяться непредсказуемым путем в зависимости от структуры. Идентификация ММР ингибиторов, обладающих подобными свойствами, остается задачей, требующей решения.

В предшествующей области исследовали простые пептидные соединения, а также линейные и циклические сульфонамидные соединения, например, EP-A-0489577, WO 96/16931, WO 96/33991, WO 97/44315 и WO 00/09485. В патентной публикации предшествующей области существует только один пример, в котором описаны простые линейные фосфинамидные соединения [WO 98/08853]. Эти соединения структурно отличаются от циклических соединений общей формулы (I). В предшествующей области описаны лишь 1,3,2-оксазафосфороциклоалканы с простым фенильным и алкильным заместителями, однако, они не содержали необходимой гидроксамовой кислоты или других групп, связывающих цинк (например, PL 149593, FR 2567129, Izv. Akad. Nauk., Ser. Khim (1995) (11), 2241-9). В настоящее время неожиданно было найдено, что новые соединения на основе 1,3,2-оксазафосфациклоалканов общей формулы (I) настоящего изобретения являются эффективными ММР ингибиторами. Предпочтительные соединения настоящего изобретения проявляют от наномолярной до микромолярной эффективности при ингибировании ММР, таких, как ММР-13, ММР-9 и ММР-3.

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений общей формулы I

в которой Y представляет О или S;

n равно 1, 2, 3 или 4;

Х представляет гидроксамовую кислоту, карбоновую кислоту, фосфоновую кислоту, ацетилтиометильную группу или меркаптометильную группу;

R¹ представляет

в которой Е при наличии представляет связь или необязательно замещенный метилен или этилен;

s и t независимо равны 0, 1, 2 или 3;

А и А' независимо представляют связь или насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный циклический или гетероциклический углеводородный би- или трирадикал;

Z представляет связь, O, S, C(O), C(O)NR⁷, NR⁷C(O) или NR⁷, где R⁷ представляет водород, гидрокси, разветвленный или линейный, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный углеводородный радикал;

R⁵ представляет связь, алкановый или алкеновый бирадикал, один или более эфирных радикалов (R-O-R') или аминные бирадикалы (R-N-R'), где R и R' независимо представляют алкановые или алкеновые бирадикалы с содержанием С от 0 до 3;

R⁶ представляет водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, разветвленный или линейный, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный углеводородный радикал, ненасыщенный, необязательно замещенный, циклический или гетероциклический углеводородный радикал, NR⁸R⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)R⁸, CO(O)R⁸, S(O)₂R⁹, где каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет водород, галоген, разветвленный или линейный, насыщенный или ненасыщенный, необязательно замещенный углеводородный радикал;

R² представляет водород, (С_1-8)алкил, (С_2-6)алкенил, (С_3-8)циклоалкил, арил(С_0-6)алкил или гетероарил(С_0-6)алкил;

при условии, что если все А, А', Z и R⁵ представляют связи, а s и t оба равны 0 (ноль), то R⁶ не является водородом;

или к их солям, гидратам или сольватам.

Как использовано в данном описании, если не определено наоборот, следующие термины имеют указанные значения.

«Алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и имеющей указанное число атомов углерода, включая, например, метил, н-пропил, изобутил, трет-бутил, гексил и додецил.

«(С₂-С₆)алкенил» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь либо Е, либо Z стереохимии, где это применимо. Данный термин включал бы в себя, например, винил, аллил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Подразумевается, что термин «алкокси» обозначает радикал формулы OR, в которой R представляет определенный выше алкил, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д.

Подразумевается, что термин «алкоксикарбонил» обозначает радикал формулы -COOR, в котором R представляет определенный выше алкил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.д.

Подразумевается, что термин «насыщенный циклический углеводород» обозначает циклические соединения, необязательно конденсированные бициклические кольца, содержащие водород и углерод, которые являются насыщенными, такие, как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, гидроиндан и декалин.

Подразумевается, что термин «ненасыщенный циклический углеводород» обозначает циклические соединения, необязательно конденсированные бициклические кольца, содержащие водород и углерод, в которых одна или более связей углерод-углерод является ненасыщенной, такие, как циклопентен, циклогексен, циклогексадиен, циклогептен, бензол, нафтен и 1,4-дигидронафтен, индан и инден.

Подразумевается, что термин «гетероциклический углеводород» обозначает насыщенные или ненасыщенные циклические соединения, состоящие из водорода, углерода и одного или более гетероатомов, выбранных из O, S, N и Р, такие, как пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пирролидин, пиридин, пиримидин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пиперидин, пиперазин, фосфалан, фосфоринан и фосфорепан.

«Арил» относится к фенилу или нафтилу.

«Циклоалкил» обозначает насыщенную циклическую группу, содержащую от 3-8 атомов углерода, и включает в себя, например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил.

«Гетероарил» относится к пиридилу, индолилу, тиенилу или имидазолилу.

Если в контексте, в котором это имеет место, не указано иначе, то термин «замещенный», используемый здесь к любой из указанных групп, означает замещение заместителями вплоть до четырех, каждый из которых независимо может представлять (С_1-6)алкокси, (С_1-6)алкил, фенил, гидрокси, тио, (С_1-6)алкилтио, амино, галоген (включая фтор, хлор, бром и йод), циано, цианометил, трифторметил, нитро, карбокси, -CONH₂, галогеналкил, алкиламино, гидроксиалкил, алкилкарбонил, -CONHR¹² или -CONR¹²R¹², где R¹² представляет (С_1-6)алкильную группу, или остаток природной α-аминокислоты.

Соли соединений данного изобретения можно получить при действии оснований. Такие соли включают в себя соли, полученные с неорганическими или органическими основаниями, например соли металлов, такие, как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие, как соли магния или кальция, и соли органических аминов, такие, как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.

В том случае, когда соединения согласно изобретению содержат основные группы, соли можно получить также с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими, как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, причем данные примеры рассматриваются как не ограничивающие изобретение.

В соединениях в соответствии с изобретением имеются хиральные центры вследствие наличия асимметрического атома углерода и асимметрического атома фосфора. Наличие нескольких хиральных центров приводит к появлению ряда диастереоизомеров с R или S стереохимией каждого из хиральных центров. Таким же образом, существование углерод-углеродных двойных связей и циклических систем приводит к наличию геометрических и стереоизомерных форм. Необходимо понимать, что общая формула (I) и (если не указано иначе) все остальные формулы в данном описании включают в себя все подобные изомеры, в чистом виде или в виде их смесей.

В соединениях изобретения предпочтительной стереохимией, в общем виде, является следующая: С атом, содержащий R² группу -(R), но рассматриваются также смеси, в которых преобладают указанные выше конфигурации. Без ограничения общности упомянутого выше.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Х представляет CONHOH. Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Х представляет CONHOH, n=1 или 2, а Y представляет кислород.

В предпочтительном способе воплощения R¹ выбирают из группы, состоящей из алкоксифенила, феноксифенила, необязательно замещенного галогеном, галогензамещенного углеводородного радикала, или циано, фенилалкила или нафтилалкила, оба из которых необязательно замещены галогеном, фенила, необязательно замещенного галогеном или нитро, углеводородного радикала, бифенила, необязательно замещенного галогеном, бензилфеноксила, фенил-(NH)-C(O)фенила, необязательно замещенного галогеном, или циано и метокси.

Примеры конкретных групп R¹ включают в себя 4-метоксифенил, 4-(4-хлорфенокси)фенил, 4-(4-бромфенокси)фенил, 4-(4-трифторметилфенокси)фенил, 4'-бром-4-бифенилил, N-(4-хлорбензоил)-4-аминофенил, 4-нитрофенил, N-бензоил-4-аминофенил, 4-феноксифенил.

В предпочтительном способе воплощения R² выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкила, (С_2-6)алкенила и арил(С_0-6)алкила.

Примеры конкретных R² групп включают в себя водород, изопропил, аллил, изобутил, н-бутил, н-октил и бензил.

Примерами соединений изобретения являются следующие.

(±)-2-(4-Хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Хлорфенокси)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[(4-Бромфенил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[(4-Бифенилил)метил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-[4-(фениламино)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-α-Бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-α-Бутил-2-оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоронан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(αR)-2-(4-Метоксифенил)-α-(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(αR)-2-(4-Метоксифенил)-α-(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-α-Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-α-Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-α-Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-α-Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-α-Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-α-Бутил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-α-Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-α-Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-α-Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-α-Аллил-2-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(αR)-2-(4-Метоксифенил)-α-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1, соединение 130).

(αR)-2-(4-Метоксифенил)-α-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(αS)-2-(4-Метоксифенил)-α-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(αS)-2-(4-Метоксифенил)-α-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-2-(4-Метоксифенил)-α-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-2-(4-Метоксифенил)-α-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-2-(4-Метоксифенил)-α-пропил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-2-(4-Метоксифенил)-α-пропил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-2-(4-Метоксифенил)-α-октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-2-(4-Метоксифенил)-α-октил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(αR)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-α-фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(αS)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-α-фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(αS)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-α-фенилметил-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-α-Аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-α-Аллил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(αR)-α-(2-Метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(αR)-α-(2-Метилпропил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(αR)-α-(2-Метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(αR)-α-(2-Метилэтил)-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-α-Бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-α-Бутил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-α-Октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 1).

(±)-α-Октил-2-оксо-2-(4-феноксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомеры 2).

(±)-2-Оксо-2-(2-фенилэтил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-фенил-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Гептил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота (соединение 159).

(αR)-2-(4-Бифенилил)-α-(1-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(αR)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-α-(2-метилэтил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4'-Бром-4-бифенилил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[2-(1-Нафтил)этил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетамид.

(±)-2-Фенил-2-тиоксо-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетамид.

(±)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Бромфенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-(4-фенилметоксифенил)-1,3,2-оксазафосфорокан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[2-(4-Хлорфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-Оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(αR)-α-(2-Метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 1).

(αR)-α-(2-Метилэтил)-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота (диастереомер 2).

(±)-2-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоринан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(4-Нитрофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(N-(4-хлорбензоил)-4-аминофенил]-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота.

(±)-2-(N-Бензоил-4-аминофенил)-2-оксо-1,3,2-оксазафосфорепан-3-ацетогидроксамовая кислота

и соответствующие карбоновые кислоты.

Соединения настоящего изобретения можно получить рядом способов, которые хорошо известны специалистам в области органического синтеза. Соединения настоящего изобретения можно синтезировать с использованием методов, указанных ниже, а также способами, известными в области синтетической органической химии, или с помощью их вариантов, понятных специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают в себя способы, описанные далее, но не ограничиваются ими.

Новые соединения формулы (I) можно получить согласно реакциям и методикам, описанным в данном разделе. Реакции проводят в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и подходящих для осуществляемых превращений. Кроме того, необходимо понимать, что в описанных ниже синтетических способах все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, продолжительность эксперимента и методики обработки, выбраны таким образом, чтобы обеспечить стандартные условия для данной реакции, что должно быть без труда понятно специалисту в данной области. Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональные группы, имеющиеся в различных частях выделяемой молекулы, должны быть совместимы с предложенными реагентами и реакциями. Не все из соединений формулы (I), попадающих в данный класс, могут оказаться совместимыми с некоторыми условиями реакций, которые необходимы в некоторых из описанных способов. Такие ограничения в отношении заместителей, совместимых с условиями реакций, будут очевидны для специалиста в данной области, и можно использовать другие способы.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых Х представляет группу гидроксамовой кислоты -CONHOH, можно получить из соединений изобретения, в которых Х представляет группу карбоновой кислоты -СООН. Этот способ включает в себя введение во взаимодействие кислоты общей формулы (II) (в данных и последующих формулах R¹, R², Y и n имеют приведенные выше значения, если конкретно не указано иначе; R¹³ представляет алкил; R¹⁴ представляет алкил или силил)

с гидроксиламином, О-защищенным гидроксиламином, N,O-дизащищенным гидроксиламином. Остальные заместители кислоты (II) могут сами быть защищены от подобной реакции, после чего снимают любые защитные группы с группы конечной гидроксамовой кислоты и с любых защищенных заместителей в R¹ и R².

Конденсацию проводят с использованием любого из множества способов образования амидных связей, известных специалисту в области органического синтеза, например способом смешанного ангидрида угольной кислоты (изобутилхлорформиат).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых Х представляет группу гидроксамовой кислоты -CONHOH, можно также получить из сложных эфиров общей формулы (III). Такой способ включает в себя введение во взаимодействие сложного эфира общей формулы (III) с гидроксиламином или О-защищенным гидроксиламином в присутствии основания.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в которых Х представляет группу карбоновой кислоты -СООН, можно получить из сложных эфиров общей формулы (III) при помощи основного гидролиза.

Сложные эфиры формулы (III) можно получить из фосфонилдихлоридов (IV) и аминоспиртов (V) в присутствии основания.

Сложные эфиры формулы (III) можно также получить из фосфонилдихлоридов (IV) и аминоспиртов (V) в присутствии основания и с последующим алкилированием промежуточного оксазафосфациклоалкана (VII) галогенэфирами (VIII) в присутствии основания.

Исходные вещества (IV), (V), (VI) и (VIII) являются либо известными соединениями, либо получены известными стандартными синтетическими способами.

Соединения, содержащие фосфоновую кислоту в качестве цинксвязывающей группы (Х), можно получить алкилированием оксазафосфациклоалканов (VII) галогензамещенными алкил- или силилфосфонатами (IX) в присутствии основания с последующим снятием защиты. Снятие защиты с алкилфосфонатов осуществляют обработкой TMSI. Силилфосфонаты легко превращаются в фосфоновые кислоты при обработке водой.

Соединения, содержащие ацетилтиометильную группу (XII) в качестве цинксвязывающей группы, можно получить алкилированием оксазафосфациклоалканов (VII) ацетилтиоэтилгалогенидом (XI) в присутствии основания. Соединения с меркаптометильной цинксвязывающей группой (XIII) можно получить при удалении ацетильной группы из соединения (XII) под действием водного основания.

Настоящие соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые полезны при лечении упомянутых выше заболеваний.

Необходимое для терапевтического эффекта количество соединения формулы I (в дальнейшем называемого активным ингредиентом), конечно, будет изменяться как для конкретного соединения, способа введения, так и для подлежащего лечению млекопитающего. Подходящая доза соединения формулы I для систематического лечения составляет от 0,1 до 200 мг/кг массы тела, при этом наиболее предпочтительная дозировка составляет от 0,2 до 50 мг/кг массы тела, при введении один или более раз в день.

Хотя активный ингредиент, такой, как соединение в соответствии с настоящим изобретением, можно вводить сам по себе в виде сырого химического соединения, предпочтительно вводить соединение данного изобретения в виде фармацевтического состава. Обычно активный ингредиент составляет от 0,1 до 100% от массы состава. Обычно разовые дозы состава содержат от 0,07 мг до 1 г активного ингредиента, предпочтительно от около 0,5 до около 500 мг активного ингредиента, более предпочтительно около 50 мг, например, для перорального введения. Для местного введения активный ингредиент предпочтительно составляет от 1 до 20% от массы состава, но активный ингредиент может составлять вплоть до 50% масса/масса. Составы, подходящие для назального или буккального введения, могут содержать от 0,1 до 20% масса/масса, например около 2% масса/масса активного ингредиента.

Под термином «разовая доза» подразумевают единичную, то есть однократную дозу, которую можно ввести пациенту и с которой легко обращаться и упаковывать, остающаяся в виде физически и химически устойчивой разовой дозы, содержащей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Поэтому составы для медицинского использования как для ветеринарии, так и для человека, содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другим терапевтическим ингредиентом(и). Носитель(ли) должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не причинять вреда его реципиенту. Составы содержат носители в форме, подходящей для перорального, глазного, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), чрескожного, внутрисуставного, местного, назального или буккального введения.

Составы удобно представлять в виде разовой лекарственной формы и можно получать их любым способом, хорошо известным в области фармации. Все способы включают в себя стадию соединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, составы готовят путем однородного и тонкого смешивания активного ингредиента с жидким носителем, или мелко измельченным твердым носителем, или обоими, а затем при необходимости формирования продукта в желательный состав. Составы настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут иметь форму отдельных единиц, таких, как капсулы, саше, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или в форме эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.

Составы для ректального введения могут быть в виде суппозитория, включающего активный ингредиент и носитель, такой, как масло какао, или в виде клизмы.

Составы, подходящие для парентерального введения, обычно содержат стерильный препарат активного ингредиента в масле или воде, предпочтительно изотоничный с кровью реципиента.

Составы, подходящие для внутрисуставного введения, могут находиться в форме стерильного водного препарата активного ингредиента, который может быть в микрокристаллическом виде, например в виде водной микрокристаллической суспензии.

Для представления активного ингредиента как для внутрисуставного, так и для глазного введения, можно также использовать липосомные составы или биоразлагаемые полимерные системы.

Составы, подходящие для местного введения, включая обработку глаза, включают в себя жидкие или полужидкие препараты, такие, как жидкие мази, примочки, гели, аппликации, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, такие, как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие, как капли.

Составы, пригодные для введения в нос или буккальную полость, включают в себя порошок, самораспыляющиеся составы и спреи, такие, как аэрозоли и пульверизаторы. Помимо упомянутых выше ингредиентов, составы данного изобретения могут включать в себя один или более дополнительных ингредиентов.

Кроме того, композиции могут содержать другие терапевтически активные соединения, обычно применяемые при лечении.

Далее изобретение иллюстрировано следующими общими методиками, получениями и примерами.

Общие методики, получения и примеры

Представленные в качестве примера соединения перечислены в таблице 4, представленные в качестве примера соединения общей формулы (II) - в таблице 3, промежуточные соединения общей формулы (III) - в таблице 2, а промежуточные соединения общей формулы (VII) - в таблице 1.

Все температуры плавления не уточнялись. В спектрах ядерного магнитного резонанса (ЯМР) ¹Н (300 МГц) и ¹³С (75,6 МГц) величины химических сдвигов (δ) (в м.д.) приведены, если не указано иначе, для растворов в дейтерохлороформе относительно стандарта тетраметилсилана (δ=0) или хлороформа (δ=7,25), или дейтерохлороформа (δ=76,81 для ЯМР ¹³С). Значение для мультиплета, либо разрешенного (дублет (д), триплет (т), квадруплет (кв)), либо нет (м) указано для соответствующей средней точки, если не приведен интервал, ш.с означает широкий синглет. Масс-спектры регистрировали на QUATTRO II (Micromass). Использовали безводные органические растворители. Хроматографию проводили на силикагеле.

Везде использовали следующие сокращения:

MS - масс-спектрометрия

NMM - N-метилморфолин

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

к.т. - комнатная температура

ТГФ - тетрагидрофуран

TMSI - триметилйодсилан

Dba - трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)

Ph - фенил

Таблица 1

Некоторые соединения общей