Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф

Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным β-карболина, полезным в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. Кроме того, изобретение относится к синтезу производных β-карболина и промежуточных соединений, используемых при их получении. Дополнительно, настоящее изобретение относится к применению описанных производных для лечения заболеваний и болезненных состояний, относящихся к PDE (фосфодиэстераза), например эректильной дисфункции у мужчин.

Эректильную дисфункцию (ED) определяют как неспособность достижения или сохранения достаточно стойкой эрекции для удовлетворительного полового сношения. По данным оценки в настоящее время приблизительно 7-8% мужского населения страдает от определенной степени ED, что эквивалентно, по крайней мере, 20 миллионам мужчин только в Соединенных Штатах. Поскольку вероятность ED увеличивается с возрастом, предполагается, что процент данного заболевания будет расти в будущем, поскольку увеличивается средний рост населения.

Эректильная дисфункция у мужчин может быть следствием психогенного и/или органического факторов. Хотя ED является многофакторной, более вероятно, что у некоторых подгрупп мужского населения присутствуют симптомы заболевания. В частности, среди пациентов с диабетом, гипертензией (повышенным кровяным давлением), сердечными заболеваниями и рассеянным склерозом имеется особенно высокая распространенность ED. Кроме того, пациенты, принимающие некоторые классы лекарственных средств, таких как противогипертонические средства, антидепрессанты, седативные средства и транквилизаторы, более подвержены к проявлению ED.

Лечение ED включает множество фармакологических агентов, вакуумные устройства и протезы мужского полового члена. Среди фармакологических агентов в настоящее время на практике используют папаверин, фентоламин и альпростадил. Данные агенты являются эффективными только после непосредственной инъекции в пещеристое тело или внутриуретральной инъекции и связаны с побочным действием, таким как приапизм (болезненная эрекция полового члена), фиброз, болезненность полового члена и гематома в месте инъекции. Вакуумные устройства представляют собой атравматичное альтернативное лечение ED. Такие устройства приводят к эрекции путем создания отрицательного давления вокруг оси пениса, приводя к повышенному кровотоку в пещеристое тело посредством пассивного артериального расширения. Хотя данная форма терапии часто является успешной при ED органического происхождения, неудовлетворенность вызывает недостаток естественности и времени, необходимого для использования механического устройства, и трудности и дискомфорт при эякуляции. Множество полужестких или надувных протезов полового члена использовалось с определенным успехом, в частности у мужчин с диабетом. Данные устройства обычно рассматриваются в том случае, когда другие методы лечения не имели успеха и связаны с повышенным риском инфекции и ишемией.

Недавно ингибитор фосфодиэстеразы V (PDEV), силденафил (Viagra®), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в качестве перорального эффективного лекарственного средства для лечения ED. Силденафил, 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-6,7-дигидро-1-н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он и ряд родственных аналогов и их применение в качестве антиангинальных (противостенокардических) агентов описаны в патентах США 5250534 и 5346901. Применение силденафила и родственных аналогов для лечения эректильной дисфункции у мужчин описано в Публикации Международной заявки РСТ № WO 94/28902, опубликованной 22 декабря 1994 года. При клинических исследованиях лекарственное средство улучшало половую функцию примерно у 70% мужчин, которые страдали от ED психогенной и органической этиологии. Однако лекарственное средство показало менее впечатляющую эффективность у пациентов, которые подверглись радикальной простатэктомии, при улучшении эрекции у 43% пациентов, которые принимали силденафил по сравнению с 15% у принимавших плацебо. Кроме того, применение силденафила связано с некоторыми нежелательными побочными действиями, включая головную боль, приток крови и нарушение цветового зрения, являющимися результатом неселективного действия на ряд тканей. Несмотря на данные недостатки, лекарственное средство рассматривается пациентами как предпочтительное по сравнению с другими способами лечения, которые включают введение лекарства непосредственно в пенис посредством инъекции, применение внешних устройств или хирургическое вмешательство.

Daugan и др. в патенте США 5859009 (ЕР 0740668 В1 и WO 95/19978) описывают синтез тетрациклических производных в качестве ингибиторов циклического гуанозин 3',5'-монофосфата (цГМФ), а именно фосфодиэстеразы, и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Daugan и др. в WO 97/03675 указывают на применение тетрациклических производных при лечении импотенции.

Bombrun и др. в WO 97/43287 описывают ряд производных карболина, более конкретно, 2-(замещенный алкилкарбонил)замещенные производные карболина и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в качестве ингибиторов циклического гуанозин 3',5'-монофосфата, а именно фосфодиэстеразы.

Ellis и др. в WO 94/28902 и ЕР 0702555 В1 описывают ряд производных пиразолпиримидинона и их применение для лечения эректильной дисфункции. Campbell S.F. в WO 96/16657 описывает применение бициклических гетероциклических соединений для лечения импотенции (пиразолопиримидоны); наряду с тем, что Campbell и др. в WO 96/16644 указывают на применение селективных цГМФ PDE ингибиторов для лечения эректильной дисфункции.

Ohashi и др. в WO 97/45427 описывают тетрациклические производные пиридокарбазола, обладающие цГМФ PDE ингибирующим действием.

Fourtillan и др. в WO 96/08490 A1 описывают ряд производных карболина и их применение для лечения заболеваний, связанных с нарушениями мелатониновой активности. Ueki и др. в патенте США 5126448 описывают производные пиридина и 1,2,3,4-тетрагидропиридина, полезные в качестве психотропных лекарственных средств, обладающих успокаивающим действием. Atkinson и др. в патенте США 3328412 описывают производные 1-арил- и 1-гетероарил-2-ацил-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболина, обладающие продолжительными анальгетическими (болеутоляющими) свойствами.

Сексуально стимулированная эрекция мужского полового члена является результатом сложного взаимодействия физиологических процессов, включающих центральную нервную систему, периферическую нервную систему и мышцы гладкой мускулатуры. В частности, высвобождение оксида азота из неадренергических, нехолинергических нервов и эндотелия активирует гуанилилциклазу и увеличивает внутриклеточные уровни цГМФ в пещеристом теле. Увеличение внутриклеточного цГМФ снижает внутриклеточные уровни кальция, приводя к трабекулярной релаксации гладкой мышцы, что, в свою очередь, приводит к расширению объема тела и сокращению субоболочечных венул, приводя к эрекции мужского полового члена.

PDEV был найден в тромбоцитах человека и сосудистой гладкой мышце, наводя на мысль о роли данного фермента в регулировании внутриклеточных концентраций цГМФ в сердечно-сосудистой ткани. Действительно, показано, что ингибиторы PDEV проводят к эндотелиально-зависимому расширению сосудов посредством потенцирования увеличения внутриклеточного цГМФ, индуцированного оксидом азота. Более того, PDEV ингибиторы селективно снижают легочное артериальное давление на животных моделях застойной сердечной недостаточности и легочной гипертензии. Следовательно, в дополнение к их полезности при ED, PDEV ингибиторы вероятно могут дать терапевтическую пользу при таких заболеваниях как сердечная недостаточность, легочная гипертензия и стенокардия.

Предполагается, что агенты, увеличивающие концентрацию цГМФ в ткани мужского полового члена либо посредством повышенного высвобождения, либо сниженного разложения цГМФ, будут представлять собой эффективные лекарственные средства при ED. Внутриклеточные уровни цГМФ регулируются ферментами, включенными в его образование и разложение, а именно гуанилатциклазами и циклическими нуклеотидфосфодиэстеразами (PDE). К настоящему времени описано, по меньшей мере, девять семейств PDE млекопитающих, пять из которых способно гидролизовать активный цГМФ в неактивный ГМФ (гуанозин монофосфат) при физиологических условиях (PDE I, II, V, VI и IX). PDE V представляет собой преобладающую изоформу в пещеристом теле человека. Следовательно, можно было бы ожидать, что ингибиторы PDEV будут увеличивать концентрацию цГМФ в пещеристом теле и усиливать продолжительность и частоту эрекции мужского полового члена.

Кроме того, известно, что селективные PDE ингибиторы могут использоваться при лечении различных заболеваний и болезненных состояний, включая эректильную дисфункцию у мужчин (ED), дисфункцию полового возбуждения у женщин, половую дисфункцию у женщин, относящуюся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременные роды, дисменоррею, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, артериальные окклюзионные заболевания, тромбоз, рестеноз коронарной артерии, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, ишемические сердечные заболевания, гипертензию, легочную гипертензию, астму, перемежающуюся хромоту и диабетические осложнения.

Соответственно задача настоящего изобретения заключается в определении соединений, которые увеличивают концентрацию цГМФ в ткани мужского полового члена посредством ингибирования фосфодиэстераз, в частности PDEV. Другой задачей настоящего изобретения является определение соединений, которые могут использоваться для лечения полового расстройства, в частности эректильной дисфункции и/или импотенции у животных мужского пола и полового расстройства у животных женского пола. Еще одной задачей изобретения является установление способов лечения полового расстройства, особенно эректильной дисфункции, с использованием соединений настоящего изобретения.

Другая задача изобретения состоит в определении соединений, которые могут использоваться для лечения болезненных расстройств, опосредованных PDEV, таких как эректильная дисфункция у мужчин, женское половое расстройство, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, артериальные окклюзионные заболевания, тромбоз, рестеноз коронарной артерии, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемические сердечные заболевания, гипертензия, легочная гипертензия, астма, перемежающаяся хромота или диабетические осложнения.

В данном описании авторы настоящего изобретения описывают ряд производных β-карболина, обладающих способностью ингибировать фосфодиэстеразу типа V в ферментативном анализе и увеличивать концентрацию цГМФ в ткани пещеристого тела in vitro.

Настоящее изобретение относится к новым производным β-карболина, которые могут использоваться в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

где R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, С₁-С₈алкила, С₁-С₈алкокси, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, -O-R^A, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R^A)₂, -NC(O)-R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R^A)₂, фенила (необязательно замещенного 1-3 R^B) и гетероарила (необязательно замещенного 1-3 R^B);

где каждый R^A выбирают независимо из группы, состоящей из С₁-С₈алкила, арила (необязательно замещенного 1-3 R^B), С₁-С₈аралкила (необязательно замещенного 1-3 R^B) и гетероарила (необязательно замещенного 1-3 R^B);

где каждый R^В выбирают независимо из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, С₁-С₈алкила, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈алкоксикарбонила, карбоксиС₁-С₈алкила, С₁-С₈алкилсульфонила, трифторметила, трифторметокси, амино, ацетиламино, ди(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)аминоС₁-С₈алкокси, ди(С₁-С₈алкил)аминоацетилС₁-С₈алкила, ди(С₁-С₈алкил)аминоацетиламино, карбоксиС₁-С₈алкилкарбониламино, гидроксиС₁-С₈алкиламино, -NHR^A, -N(R^A)₂ и гетероциклоалкилС₁-С₈алкокси;

n равно целому числу от 0 до 4;

Х выбирают из группы, состоящей из О, S и NR^D;

где R^D выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -OR^A, C₁-C₈алкила (где алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, карбокси, амино, С₁-С₈алкиламино, ди(С₁-С₈алкил)амино, С₁-С₈алкоксикарбонила, гетероарила или гетероциклоалкила), гетероарила и гетероарилкарбонила (где гетероарил необязательно может быть замещен фенилом или замещенным фенилом, где заместители фенила представляют собой один-три R^B);

R² выбирают из группы, состоящей из С₅-С₁₀алкила (необязательно замещенного 1-3 R^C), арила (необязательно замещенного 1-3 R^B), гетероарила (необязательно замещенного 1-3 R^B) и гетероциклоалкила (необязательно замещенного 1-3 R^B);

где каждый R^C независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, NH₂, NHR^A и N(R^A)₂;

Z выбирают из группы, состоящей из СН₂, СНОН и С(О); при условии, что когда Z представляет СНОН или С(О), то Х представляет NH;

R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, карбокси, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С₆алкоксикарбонила, ди(С₁-С₈алкил)аминоалкоксикарбонила, ди(С₁-С₈алкил)аминоС₁-С₈алкиламинокарбонила и -COR^F;

где R^F выбирают из группы, состоящей из С₁-С₈алкила, NH₂, NHR^A, NR^A ₂, -С₁-С₈алкил-NH₂, -С₁-С₈алкил-NHR^A, -С₁-С₈алкил-NR^A ₂ и -NH-С₁-С₈алкилNR^A ₂;

а равно целому числу от 0 до 1;

Y выбирают из группы, состоящей из СН₂, С(О), С(О)О, С(О)-NH и SO₂;

выбирают из группы, состоящей из нафтила, гетероарила и гетероциклоалкила;

m равно целому числу от 0 до 2;

R³ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С₁-С₈алкила, С₁-С₈алкокси, трифторметила, трифторметокси, фенила (необязательно замещенного 1-3 R^B), фенилсульфонила, нафтила, С₁-С₈аралкила, гетероарила (необязательно замещенного 1-3 R^B), NH₂, NHR^A и N(R^A)₂;

при условии, что если представляет 2-фурил или 2-тиенил, то m равно целому числу от 1 до 2;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной смешиванием любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение относится к способу лечения полового расстройства у нуждающегося в этом субъекта, например, эректильной дисфункции у мужчин, импотенции, женской половой дисфункции, например дисфункции полового возбуждения у женщин, половой дисфункции у женщин, относящейся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременных родов и дисменорреи, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого описанного выше соединения или фармацевтической композиции.

Изобретение относится к способу увеличения концентрации цГМФ в ткани мужского полового члена посредством ингибирования фосфодиэстераз, конкретно PDEV, у нуждающегося в этом субъекта мужского пола, включающему введение субъекту любого описанного выше соединения или фармацевтической композиции.

Кроме того, изобретение относится к способу продуцирования эндотелиально-зависимого расширения сосудов у нуждающегося в этом субъекта посредством потенцирования увеличения внутриклеточного цГМФ, индуцируемого оксидом азота, включающему введение субъекту любого описанного выше соединения или фармацевтической композиции.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения болезненного состояния, выбранного из группы, состоящей из эректильной дисфункции (ED) у мужчин, импотенции, женской половой дисфункции, дисфункции полового возбуждения у женщин, половой дисфункции у женщин, относящейся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременных родов, дисменорреи, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, артериальных окклюзионных заболеваний, тромбоза, рестеноза коронарной артерии, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемических сердечных заболеваний, гипертензии, легочной гипертензии, астмы, перемежающейся хромоты и диабетических осложнений, у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту любого описанного выше соединения или фармацевтической композиции.

Изобретение также относится к применению любого из описанных выше соединений для получения лекарственного средства для: (а) лечения полового расстройства, особенно эректильной дисфункции у мужчин, (b) лечения импотенции, (с) увеличения концентрации цГМФ в ткани мужского полового члена посредством ингибирования фосфодиэстеразы, конкретно, PDEV и/или (d) лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из преждевременных родов, дисменорреи, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, артериальных окклюзионных заболеваний, тромбоза, рестеноза коронарной артерии, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемических сердечных заболеваний, гипертензии, легочной гипертензии, астмы, перемежающейся хромоты и диабетических осложнений, у нуждающегося в этом субъекта.

В настоящем изобретении разработаны новые производные β-карболина, которые можно использовать для лечения полового расстройства, в частности мужской эректильной дисфункции (ED). Хотя соединения настоящего изобретения в первую очередь полезны для лечения полового расстройства у мужчин или эректильной дисфункции, их также можно использовать для лечения женского полового расстройства, например дисфункции полового возбуждения у женщин, половой дисфункции у женщин, относящейся к кровотоку и продуцированию окиси азота в тканях вагины и клитора, преждевременных родов и дисменорреи.

Более конкретно, соединения настоящего изобретения имеют формулу

где все значения радикалов являются такими, как определено выше.

Предпочтительно n равно 0. Предпочтительно m равно целому числу от 0 до 1.

В варианте осуществления настоящего изобретения Х выбирают из S или NR^D, где R^D выбирают из группы, состоящей из водорода, галогенС₁-С₆алкила, ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₆алкила, гетероарила, гетероарилС₁-С₄алкила, гетероциклоалкилС₁-С₄алкила, карбоксиС₁-С₄алкила, С₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкила и гетероарилкарбонила; где гетероарил необязательно дополнительно замещен фенилом или замещенным фенилом, где заместители у фенила представляют собой один или два заместителя, независимо выбранных из R^B; и где каждый R^B независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, трифторметила, трифторметокси, амино и ди(С₁-С₄алкил)амино. Предпочтительно Х выбирают из S или NR^D, где R^D выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, ди(метил)амино-н-пропила, ди(этил)аминоэтила, ди(этил)амино-н-бутила, N-пирролидинилэтила, N-морфолинилэтила, 2-пиридилметила, 4-пиридилметила, 5-(4-метилфенил)-2-пиримидинила, карбоксиметила, карбоксиэтила, 4-хлор-н-бутила, 2-(5-(3-трифторметилфенил)фурил)карбонила, 2-(5-(3-нитрофенил)фурил)карбонила, метоксикарбонилметила, метоксикарбонилаэтила и 2-бензоксазолила. Более предпочтительно, Х представляет NR^D, где R^D выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, 4-пиридилметила, 2-пиридилметила, N-морфолинилэтила, карбоксиэтила, карбоксиметила, ди(этил)аминоэтила, N-пирролидинилэтила и 5-(4-метилфенил)-2-пиримидинила. Наиболее предпочтительно, Х представляет NR^D, где R^D выбирают из группы, состоящей из водорода, ди(метил)аминоэтила, N-морфолинилэтила, карбоксиметила и N-пирролидинилэтила.

Предпочтительно Z выбирают из группы, состоящей из СН₂ и С(О); при условии, что когда Z представляет С(О), то Х представляет NH.

Предпочтительно Y выбирают из группы, состоящей из С(О), SO₂ и СН₂. Более предпочтительно Y выбирают из группы, состоящей из С(О) и СН₂. Наиболее предпочтительно Y представляет С(О).

В варианте осуществления настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из нафтила и гетероарила. Предпочтительно выбирают из группы, состоящей из нафтила, 2-пиримидинила, 2-фурила, 3-фурила, 2-бензофурила, 2-тиенила, 2-бензотиенила, 2-бензотиазолила, 2-бензоксазолила, 2-бензимидазолила, 4-тиазолила, 2-тиазолила, 3-пиразолила, 4-пиразолила, 5-празолила, 3-(1,2,5-триазолила), 4-изоксазолила, 2-пиридила и 3-пиридила. Более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из нафтила, 2-пиримидинила, 2-фурила, 2-бензофурила, 2-тиенила, 2-бензотиенила, 2-бензотиазолила, 2-бензоксазолила, 2-тиазолила, 4-тиазолила и 2-пиридила. Наиболее предпочтительно выбирают из группы, состоящей из 2-пиримидинила, 2-фурила, 2-бензофурила, 2-бензоксазолила, 2-тиазолила и 2-пиридила.

В варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 3,4-(дифтор)метилендиоксифенила, 2,3-дигидробензофурила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, пиридила, фенила и замещенного фенила, где заместители фенила представляют собой один-два заместителя, независимо выбранных из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, трифторметила, циано, нитро, С₁-С₄алкоксикарбонила, ди(С₁-С₄)алкил)амино или ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкокси. Предпочтительно R² выбирают из группы, состоящей из фенила, 3,4-метилендиоксифенила, 3,4-(дифтор)метилендиоксифенила, 2,3-дигидробензофурила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, 4-пиридила, 3-пиридила, 4-цианофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 4-трифторметилфенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметилфенила, 3,5-диметилфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметил-4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-хлорфенила, 4-метоксикарбонилфенила, 3,4-диметоксифенила, 4-(диметиламино)фенила и 4-(N-(3-диметиламино)-н-пропокси)фенила. Более предпочтительно R² выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила, 2,3-дигидроксибензофурила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила. Наиболее предпочтительно R² выбирают из группы, состоящей из 3,4-метилендиоксифенила и 2,3-дигидроксибензофурила.

Предпочтительно R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонила, ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкоксикарбонила и ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкиламинокарбонила. Более предпочтительно R⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, карбокси, диметиламиноэтоксикарбонила, диметиламиноэтиламинокарбонила и метоксикарбонила. Наиболее предпочтительно R⁴ представляет водород.

В варианте осуществления настоящего изобретения R³ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, трифторметила, С₁-С₄аралкила, пиразинила, пиридила, замещенного галогеном пиридила, диметилзамещенного имидазолила, фенила, фенилсульфонила и замещенного фенила; где заместители в фениле представляют собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, амино, ацетиламино, С₁-С₄алкилсульфонила, карбоксиС₁-С₄алкилкарбониламино, гидроксиС₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄алкил)аминоС₁-С₄алкокси, ди(С₁-С₄алкил)аминоацетиламино или гетероциклоалкилС₁-С₄алкокси. Предпочтительно R³ независимо выбирают из группы, состоящей их хлора, брома, метила, н-пропила, трет-бутила, метокси, трифторметила, нитро, фенила, бензила, фенилсульфонила, 4-гидроксифенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 5-трифторметилфенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 4-аминофенила, 2-нитро-4-хлорфенила, 2-нитро-4-метилфенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила, 3-ацетиламинофенила, 4-ацетиламинофенила, 4-(3-карбокси-н-пропил)карбониламинофенила, 2-хлор-5-трифторметилфенила, 4-(4-гидрокси-н-бутил)аминофенила, 2-(диметиламино)ацетиламинофенила, 4-[2-(N-пирролидинил)этокси]фенила, 4-[2-(4-морфолинил)этокси]фенила, 4-(2-(диметиламино)этокси)фенила, 4-пиразинила, 2,3-диметил-3Н-имидазолила, 2-пиридила и 3-пиридила. Более предпочтительно R³ выбирают из группы, состоящей из брома, трет-бутила, метокси, трифторметила, нитро, фенила, 4-хлорфенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 2-нитро-4-хлорфенила, 2-нитро-4-метилфенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила, 4-(3-карбокси-н-пропил)карбониламинофенила, 2-хлор-5-трифторметилфенила, 4-(4-гидрокси-н-бутил)аминофенила, 2,2-(диметиламино)ацетил аминофенила, 4-пиразинила, 2-пиридила и 2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ила. Наиболее предпочтительно R³ выбирают из группы, состоящей из третбутила, метокси, нитро, фенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 3-трифторметилфенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-аминофенила, 2-нитро-4-метилсульфонилфенила, 2-(диметиламино)ацетиламинофенила, 2-пиридила и 2,3-диметил-3Н-имидазол-4-ила.

Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако другие соли могут использоваться для получения соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают в себя кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть образованы смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения изобретения содержат кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать в себя соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. Таким образом, примерами фармацевтически приемлемых солей являются следующие:

ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат калия, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларзанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений данного изобретения. В общем, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются in vivo в целевое соединение. Таким образом, в способах лечения согласно настоящему изобретению термин «введение» будет охватывать лечение различных описываемых заболеваний с использованием конкретного раскрываемого соединения или соединения, которое не раскрывается конкретно, но которое превращается в точно определенное соединения in vivo после введения пациенту. Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985.

Когда соединения согласно данному изобретению имеют по крайней мере один хиральный центр, они, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения имеют два или более хиральных центров, они дополнительно могут существовать в виде диастреомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что они, как таковые, включены в настоящее изобретение. Дополнительно, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты включены в объем данного изобретения.

Как использовано в данном описании, если не указано другого, «галоген» будет означать хлор, бром, фтор и иод.

Термин «алкил», когда он использован сам по себе или как часть замещающей группы, будет означать линейные или разветвленные алканы, имеющие один-десять атомов углерода, или любое число в данном диапазоне. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил и 2-метилпентил.

Термин «алкокси» будет обозначать кислородный простой эфирный радикал описанной выше линейной или разветвленной алкильной группы. Например, алкоксирадикалы включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное.

Термин «арил» относится к ароматическим группам, таким как фенил, нафтил и тому подобное.

Термин «аралкил» означает алкильную группу, замещенную арильной группой. Например, бензил, фенетил и тому подобное.

Термин «гетероарил», как он использован в данном описании, представляет собой стабильную пяти или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую один-три гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; и любую девяти или десятичленную бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода и один-четыре гетероатома, независимо выбранных из N, O или S. Гетероарильная группа может быть присоединена через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Примеры гетероарильной группы включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиримидинил, тиенил, фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, индазолил, индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил или изохинолинил. Особенно предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиразолил, фурил, тиазолил, тиенил, имидазолил, изоксазолил, пиразинил, пиримидинил, триазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил и бензоксазолил.

Термин «циклоалкил», как он использован в данном описании, представляет собой стабильную трех-восьмичленную моноциклическую кольцевую структуру, состоящую из насыщенных атомов углерода. Подходящие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклгексил, циклогептил и циклооктил.

Термин «гетероциклоалкил» представляет собой стабильную насыщенную или частично ненасыщенную трех-восьмичленную моноциклическую кольцевую структуру, содержащую атомы углерода и один-четыре, предпочтительно один-два, гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; или любую стабильную насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую девяти-десятичленную бициклическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода и один-четыре гетероатома, независимо выбранных из N, O или S. Гетероциклоалкил может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Подходящие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, дитианил, тритианил, диоксоланил, диоксанил, тиоморфолинил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридил, 1,2-(метилендиокси)циклогексан и тому подобное. Особенно предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пирролидинил, морфолинил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил.

Как использовано в данном описании, условное обозначение «*» будет означать присутствие стереогенного центра.

В соответствии со стандартной номенклатурой, использованной в данном описании, терминальная часть обозначенной боковой цепи охарактеризована первой, с последующим описанием смежных функциональных групп впередистоящих по месту присоединения. Таким образом, например, заместитель фенилС₁-С₆алкиламинокарбонилС₁-С₆алкил относится к группе формулы

Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном месторасположении молекулы не зависит от его определений где-либо еще в данной молекуле. Следует понимать, что заместители и образцы замещения в соединениях данного изобретения могут быть выбраны средним специалистом в данной области для создания соединений, которые являются химически стабильными, и которые легко могут быть синтезированы способами, известными в данной области, а также способами, изложенными в данном описании. Кроме того, подразумевается, что когда n или m>1, соответствующие заместители R¹ или R³ могут быть одинаковыми или различными.

Термин «половая дисфункция», как он использован в данном описании, включает в себя мужскую половую дисфункцию, мужскую эректильную дисфункцию, импотенцию, женскую половую дисфункцию, дисфункцию полового возбуждения у женщин, половую дисфункцию у женщин, относящуюся к кровотоку и продуцированию окиси азота в ткани вагины и клитора.

Термин «субъект», как он использован в данном описании, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество», как он использован в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или лекарственную ответную реакцию в системе тканей животного или человека, которая является искомой для исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинического врача, что включает ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или болезненного состояния.

Как использовано в данном описании, термин «композиция» предназначен для охвата продукта, включающего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который является результатом, прямо или косвенно, комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

Следующие сокращения использованы в данном описании, в частности, в реакциях и примерах:

Соед. №	Соединение, идентификационный номер
DCC	1,3-Дициклогексилкарбодимид
ДХМ	Дихлорметан
DDQ	Дихлордицианохинон
DIC	Диизопропилкарбоди