Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Настоящее изобретение относится к омега-аминоалкиламидам (R)-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток. В частности, изобретение относится к C5a-индуцированному хемотаксису полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, используемых при лечении патологических нарушений, включающих псориаз, ревматоидный артрит и нарушение, вызванное ишемией и реперфузией.

Исследования на животных показали, что некоторые аминоалкиловые сложноэфирные и амидные пролекарства рацемического ибупрофена и напроксена, в частности некоторые N-(3-диэтиламинопропил)амиды, обладают значительно большей обезболивающей и противовоспалительной активностью, чем исходные соединения, даже если установлено, что они являются слабыми ингибиторами синтеза простагландинов "in vitro". Найдено также, что все указанные пролекарства, за исключением глицинамида, значительно меньше раздражают слизистую оболочку желудка, чем их предшественники - свободные кислоты. (Shanbhag VR et al., J. Pharm. Sci., 81, 149, 1992 и приведенные ссылки 8-19).

Пикетопрофен [(±)-2-(3-бензоилфенил)-N-(4-метил-2-пиридинил)пропионамид] и амтолметингваяцил (называемый также гваяколовым эфиром толметинглицинамида, Eufans) являются дополнительными примерами нестероидных противовоспалительных (NSAI) пролекарств, находящих рассматриваемое терапевтическое применение. Умеренная противовоспалительная активность, незначительные побочные эффекты и хорошая желудочно-кишечная толерантность обнаружены для ряда N-[2-(1-пиперидинил)пропил]амидов некоторых NSAI-пролекарств, таких как рацемический ибупрофен, индометацин, п-хлорбензойная кислота, ацетилсалициловая кислота, диацетилгентизиновая кислота и адамантан-1-карбоновая кислота (Nawladonski F. and Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). Другие амиды рацемических 2-арилпропионовых кислот описаны в S. Biniecki et al., [PL 114050 (31. 01. 1981)], H. Akguen et al., [Arzneim-Forsch., 46, 891, 1986] и G. L. Levitt et al., [Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998].

Противовоспалительная и обезболивающая активность "in vivo", сравнимая с аналогичной активностью предшественников - свободных кислот, и иногда большая, вместе с пониженным числом случаев поражения желудка, обнаружены для некоторых N-3-[(1-пиперидинил)пропил]амидов рацемического кетопрофена и флурбипрофена и для некоторых оснований Манниха, полученных взаимодействием их амидов с формальдегидом и вторичными аминами, такими как морфолин, пиперидин, дициклогексиламин, диметиламин, диэтиламин, дибензиламин и дибутиламин (N. Kawathekar et al, Indian J. Pharm. Sci., 60, 346, 1998).

В международной патентной заявке WO 00/40088 недавно сообщалось, что простой конверсии до амидного производного 2-арилуксусной и/или 2-арилпропионовой кислоты достаточно для превращения селективного COX-1-ингибитора в COX-2-селективный ингибитор, что объясняет пониженную разлагаемость указанных амидов в желудке, длительное время считавшихся только NSAI-пролекарствами.

Ранее было установлено, что ингибирование ферментов циклооксигеназы свойственно самому S-энантиомеру 2-арилпропионовой кислоты, соединенному с частью R-CoA-тиоэфира, претерпевающего биоконверсию "in vivo". Поэтому, слабая корреляция между ферментативным ингибированием "in vitro" и обезболивающими действиями "in vivo", обнаруженная для некоторых R,S-2-арилпропионовых кислот (Brune K. et al., Experientia, 47, 257, 1991), вызвала предположение, что могут быть задействованы альтернативные механизмы, такие как ингибирование транскрипции kB-нуклеарного транскрипционного фактора (NF-kB) и/или ингибирование хемотаксиса нейтрофилов, индуцируемого интерлейкином-8 (IL-8).

R-энантиомеры флурбипрофена, кетопрофена, напроксена, тиапрофена и фенопрофена, фактически, описаны в WO 00/40088 как ингибиторы активации транскрипционного фактора NF-kB и заявлены для применения в лечении NF-kB-зависимых заболеваний (астма, опухоль, шок, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, атеросклероз и так далее). IL-8 является важным медиатором воспаления, и показано, что он является эффективным хемотаксическим/клеточным активатором для полиморфноядерных нейтрофилов и базофилов (PMNs) и T-лимфоцитов. Клеточные источники IL-8 включают моноциты, PMNs, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки и кератиноциты, когда стимулированы факторами, такими как липополисахарид, IL-1 и TNF-a. С другой стороны, найдено, что C5a фрагмент комплемента, в дополнение к тому, что является прямым медиатором воспаления, индуцирует как синтез IL-8, так и высокий уровень высвобождения IL-8 из моноцитов. Количество IL-8, выделенное из C5a-активированных моноцитов в одноядерных клетках периферической крови, 1000-кратно превосходит количество IL-8, высвобождаемое из сопоставимого числа PMNs в подобных условиях. Поэтому IL-8, высвобожденный из C5a-активированных моноцитов может играть существенную роль в развитии и пролонгировании клеточной инфильтрации и активации на участках инфекции, воспаления или повреждения ткани (Ember J.A. et al., Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).

В ответ на иммунологическое и инфекционное события активация системы комплемента опосредует амплификацию воспалительной реакции как через прямое действие на мембрану, так и путем высвобождения ряда пептидных фрагментов, обычно известных как анафилатоксины, генерируемых путем ферментативного расщепления C3-, C4- и C5- фракций комплемента. Такие пептиды включают C3a, C4a, оба построенные из 77 аминокислот; в свою очередь, C5-конвертаза расщепляет фракцию комплемента C5, давая гликопротеин C5a из 74 аминокислот. Анафилатоксины участвуют в распространении воспалительного процесса путем взаимодействия с индивидуальными клеточными компонентами; общие их характеристики включают клеточное высвобождение вазоактивных аминов и лизосомальных ферментов, сокращение гладкой мышцы и повышенную сосудистую проницаемость. Кроме того, C5a вызывает хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, стимулирует высвобождение лейкотриенов и окисленных кислородом видов, индуцирует транскрипцию IL-1 в макрофагах и продуцирование антител.

C5a-пептидный фрагмент комплемента называют "полным" провоспалительным медиатором. Напротив, другие воспалительные медиаторы, такие как селективные цитокины (IL-8, MCP-1 и RANTES, например) являются высоко селективными по отношению к самопритягивающимся клеткам, тогда как гистамин и брадикинин являются лишь слабыми хемотаксическими агентами. Убедительные доказательства подтверждают вовлечение C5a, "in vivo", в некоторые патологические состояния, включающие ишемию/реперфузию, аутоиммунный дерматит, мембранозно-пролиферативный идиопатический гломерулонефрит, гиперчувствительность дыхательных путей, и хронические воспалительные заболевания, такие как ARDS и COPD, болезнь Альцгеймера, болезнь Стилла (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).

В связи с нейровоспалительным потенциалом C5a/C5a-desArg, создаваемым как локальным продуцированием комплемента, так и активацией амилоидов, связанной с хемотаксисом астроцитов и микроглий, и активацией, непосредственно вызываемой C5a, ингибиторы комплемента могут быть предложены для лечения неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (McGeer & McGeer P.L., Drugs, 55, 738, 1998).

Поэтому считается, что регулирование локального синтеза фракций комплемента создает высокий терапевтический потенциал для лечения шока и предупреждения отторжения (отторжение, связанное с множественным повреждением, и сверхострое отторжение трансплантата) (Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et at., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Позднее поступило сообщение о том, что с учетом вовлеченности комплемента в патогенез как хронического интерстициального, так и острого гломерулярного почечных нарушений, ингибирование фракций комплемента ведет к предупреждению повреждений естественных и трансплантированных почек (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).

Исследования на основе генной инженерии и молекулярной биологии привели к клонированию комплементарных рецепторов (CRs) и продуцированию CRs-агонистов и антагонистов. Рекомбинантный растворимый рецептор CR1 (sCRl), который блокирует ферменты, активирующие C3 и C5, идентифицирован как потенциальный агент для подавления C-активации при ишемическом/реперфузионном нарушении (Weisman H.F. et al., Science, 239, 146, 1990; Pemberton M. et al., J. Immunol., 150, 5104, 1993).

Сообщается, что циклический пептид F-[OPdChWR] противодействует связыванию C5a с рецептором CD38 на PMNs и ингибирует C5a-зависимый хемотаксис и продуцирование цитокинов макрофагами, и нейтропению, вызванную у крыс стимуляцией C5a и LPS (Short A. et al., Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; Haynes D.R. et al., Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000). Сообщается, что как CGS 27913, антагонист C5aR, так и его димер CGS 32359, ингибируют, "in vitro", C5a-связывание с мембранами нейтрофилов, внутриклеточную мобилизацию Ca²⁺, высвобождение лизоцима, хемотаксис нейтрофилов и отек кожи у кроликов (Pellas T.C. et al., J. Immunol., 160, 5616, 1998).Наконец, селекция из библиотеки бактериофагов с помощью метода "индикации фагов" привела к выделению специфического антагониста C5aR, способного снижать воспалительную реакцию при заболеваниях, опосредованных иммунокомплексами, и при ишемии и реперфузионных нарушениях (Heller T. et al., J. Immunol., 163, 985, 1999).

Несмотря на терапевтический потенциал только два из вышеуказанных антагонистов C5a проявляют активность "in vivo"; к тому же терапевтическое применение данных антагонистов ограничено из-за их пептидной природы (Pellas T.C., Wennogle P., Curr. Pharm. Des., 10, 737, 1999).

Характерная аккумуляция нейтрофилов может наблюдаться при некоторых патологических нарушениях, например на сильно воспаленных и не поддающихся терапевтическому лечению участках псориатических поражений. Нейтрофилы хемотаксически притягиваются и активируются за счет синергического действия хемокинов, IL-8 и Gro-a, высвобождаемых стимулированными кератиноцитами, и фракции C5a/C5a-desArg, продуцируемой путем альтернативной активации комплементарных путей (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Кроме того, во многих случаях весьма желательно комбинировать ингибирование хемотаксиса, индуцируемого C5a, и ингибирование хемотаксиса, индуцируемого IL-8, с помощью одного единственного средства.

Получены также непептидные антагонисты фракций комплемента, например, замещенные-4,6-диаминохинолины. В частности, найдено, что [N,N"-бис-(4-амино-2-метил-6-хинолил)]карбамид и [6-N-2-хлорциннамоил)-4,6-диамино-2-метилхинолин] являются селективными антагонистами C5R, их IC₅₀ изменяются в пределах от 3,3 до 12 мкг/мл (Lanza T.J. et al., J. Med. Chem., 35, 252, 1992).

Недавно поступило сообщение о том, что некоторые ингибиторы серинпротеазы [нафамостатмезилат (FUT 175) и некоторые аналоги] являются ингибиторами как активации комплемента, так и продуцирования C3a/C5a (Ueda N. et al., Inflammation Res. 49, 42, 2000).

В патенте США 6069172 сообщается о применении фармацевтических составов аммониевых солей R(-)-кетопрофена для ингибирования хемотаксиса нейтрофилов, индуцируемого IL-8.

WO 00/24710 описывает N-ацилсульфонамиды R(-)-2-арилпропионовой кислоты как ингибиторы IL-8-зависимого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов.

Две недавно поступившие патентные заявки [WO 01/58852 и WO 01/79189] описывают некоторые R-2-арилпропионамиды и R-2-(аминофенил)пропионамиды, полезные для предупреждения активации лейкоцитов, индуцируемой IL-8.

Настоящими заявителями недавно обнаружено, что чисто формальное восстановление гетероароматического цикла некоторых R-2-арил-N-(пиридинил)пропионамидов вызывает заметную потерю активности (1 или 2 логарифмический порядок) в способности ингибировать хемотаксис PMN-нейтрофилов, индуцируемый IL-8. Неожиданно было обнаружено, что родственные R-2-арил-N-(пиперидинил)пропионамиды являются эффективными ингибиторами хемотаксиса PMN-лейкоцитов и моноцитов человека, индуцируемого фракцией C5a комплемента.

Эти неожиданные открытия основаны на новом семействе омега-аминоалкиламидов R-2-арилпропионовой кислоты, способных ингибировать хемотаксическую активность, индуцируемую C5a и другими хемотаксическими протеинами, чья биологическая активность связана с активацией рецептора 7-членного домена (7-TD), гомологичного рецептору C5a (например, рецептора C3a и рецептора CXCR2; Neote K. et al., Cell, 72, 415, 1993; Tornetta M.A., J. Immunol., 158,5277, 1997).

Настоящее изобретение относится к новому классу омега-аминоалкиламидов R-2-арилпропионовых кислот и содержащим их фармацевтическим композициям. Положение "омега" в алкильной цепи означает наиболее удаленный атом углерода, считая от атома N амидной группы, к которой присоединен указанный алкил. Такие амиды полезны для ингибирования хемотаксической активации, индуцируемой C5a и другими хемотаксическими протеинами, чья биологическая активность связана с активацией рецепторов 7-членных доменов (7-TD) гомологичных рецептору C5a. В частности, такие амиды полезны для ингибирования хемотаксической активации полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов и Т-лимфоцитов, индуцируемой C5a фракцией комплемента, и для лечения патологических нарушений, связанных с указанной активацией.

В следующих абзацах приведены определения выделяемых химических структур, из которых построены соединения по изобретению, предложенные для применения в целях единообразия в описании и приложенных пунктах, если не приведено точное определение, то используют более широкое определение.

Термин "алкил" означает одновалентные алкильные группы, имеющие предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примерами указанных терминов служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобное.

"Арил" означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу из 6-14 атомов углерода, имеющую единственный цикл (например, фенил) или многократно конденсированные циклы (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, дифенил, нафтил, фенантренил и тому подобное.

"Алкенил" означает алкенильные группы, предпочтительно имеющие 2-5 атомов углерода и один или более участков алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH₂), н-2-пропенил (аллил, -CH₂CH=CH₂) и тому подобное.

"Алкилен", "алкенилен", алкинилен" означают группы, дизамещенные с обоих концов. Предпочтительные группы включают метилен, этилен, пропилен и тому подобное.

"Замещенный или незамещенный": если не оговорен особо отдельный заместитель, вышеуказанные группы, такие как группы "алкил", "алкенил", "арил" и прочее, необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей "С₁-C₆-алкил", "С₁-C₆-алкиларил", "С₁-C₆-алкилгетероарил", "C₂-C₆-алкенил", первичные, вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, "ацил", "ацилокси", "ациламино", "аминокарбонил", "алкоксикарбонил", "арил", "гетероарил", карбоксил, циано, галоген, гидрокси, меркапто, нитро, сульфокси, сульфонил, алкокси, тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобное. Подразумевается, что в объеме данного изобретения указанное "замещение" включает также случаи, когда соседние заместители подвергаются замыканию цикла, в частности, когда вовлекаются вицинальные (смежные) функциональные заместители, образуя таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды или циклоалканы, а также ацетали, тиоацетали, аминали, полученные путем замыкания цикла, например, с целью образования защитной группы.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям или комплексам нижеуказанных соединений формулы I, сохраняющим требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не в порядке ограничения, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобным), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.

Примеры солей также включают соли присоединения, образованные с неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, и с органическими основаниями, такими как трометакин, L-лизин, L-аргинин и тому подобное.

Настоящее изобретение представляет соединения (R)-2-арилпропионамида формулы (I),

где

Ar означает замещенную или незамещенную арильную группу;

R означает водород, С₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, необязательно замещенный группой CO₂R₃, где R₃ означает водород или линейную или разветвленную С₁-C₆-алкильную группу, или линейную или разветвленную C₂-C₆-алкенильную группу;

X означает:

линейный или разветвленный С₁-C₆-алкилен, C₄-C₆-алкенилен, C₄-C₆-алкинилен, необязательно замещенный группой CO₂R₃ или группой CONHR₄, где R₄ означает водород, линейный или разветвленный C₂-C₆-алкил, или группу OR₃, где R₃ принимает вышеуказанные значения;

(CH₂)_m-B-(CH₂)_n, группу, необязательно замещенную группой CO₂R₃ или CONHR₄, принимающей вышеуказанные значения, где B означает атом кислорода или серы, m равно нулю или целому числу 2-3 и n означает целое число 2-3; или B означает группу CO, SO или CONH, m означает целое число 1-3 и n означает целое число 2-3;

либо X вместе с атомом азота омега-аминогруппы, с которым он связан, и с группой R₁ образует неароматическое азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое ядро, в котором атом азота имеет заместитель Rc, где Rc означает водород, С₁-C₄-алкил, С₁-C₄-гидроксилалкил, С₁-C₄-ацил, замещенный или незамещенный фенил, дифенилметил; R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей: водород, необязательно прерываемый атомом O или S линейный или разветвленный С₁-C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₆-алкенил, C₃-C₆-алкинил, арил-С₁-C₃-алкил, гидрокси-C₂-C₃-алкил;

либо R₁ и R₂ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое ядро формулы (II)

где Y означает простую связь, CH₂, O, S или группу N-Rc, принимающую вышеуказанные значения, и p означает целое число 0-3;

либо R₁ принимает вышеуказанные значения, R₂ означает группу формулы (III):

где R_a означает водород и R_b означает водород, гидрокси, С₁-C₄-алкил или группу NR_dR_e, где каждый из R_d и R_e независимо означает водород, С₁-C₄-алкил или фенил;

или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклическое ядро, моноциклическое или конденсированное с ядром бензола, пиридина или пиримидина;

при условии, что когда Ar означает 4-дифениловый остаток и X означает этиленовый или пропиленовый остаток, R₁ и R₂ не являются этилом;

при условии, что когда Ar означает 4-(2-фтор)дифениловый остаток и X означает замещенный CO₂H группой бутилен, R_a и R_b не являются водородом;

и при дополнительном условии, что когда Ar означает фенил и X означает бутилен, R₁ и R₂ вместе не могут означать N-(2-метоксифенил)пиперазин.

Кроме того, настоящее изобретение также представляет соединения (R)-2-арилпропионамида формулы (I)

где

Ar означает замещенную или незамещенную арильную группу;

R означает водород, С₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, необязательно замещенный группой CO₂R₃, где R₃ означает водород или линейную или разветвленную С₁-C₆-алкильную группу, или линейную или разветвленную C₂-C₆-алкенильную группу;

X означает:

линейный или разветвленный С₁-C₆-алкилен, C₄-C₆-алкенилен, C₄-C₆-алкинилен, необязательно замещенный группой CO₂ R₃ или группой CONHR₄, где R₄ означает водород, линейный или разветвленный C₂-C₆-алкил, или группу OR₃, где R₃ принимает вышеуказанные значения;

(CH₂)_m-B-(CH₂)_n, группу, необязательно замещенную группой CO₂R₃ или CONHR₄, принимающей вышеуказанные значения, где B означает атом кислорода или серы, m равно нулю или целому числу 2-3 и n означает целое число 2-3; или B означает группу CO, SO или CONH, m означает целое число 1-3 и n означает целое число 2-3;

либо X вместе с атомом азота омега-аминогруппы, с которым он связан, и с группой R₁ образует неароматическое азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое ядро, в котором атом азота имеет заместитель Rc, где Rc означает водород, С₁-C₄-алкил, С₁-C₄-гидроксилалкил, С₁-C₄-ацил, замещенный или незамещенный фенил, дифенилметил;

R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей: водород, необязательно прерываемый атомом O или S линейный или разветвленный С₁-C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₆-алкенил, C₃-C₆-алкинил, арил-С₁-C₃-алкил, гидрокси-C₂-C₃-алкил;

либо R₁ и R₂ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое ядро формулы (II)

где Y означает простую связь, CH₂, O, S или группу N-Rc, принимающую вышеуказанные значения, и p означает целое число 0-3;

либо R₁ принимает вышеуказанные значения, R₂ означает группу формулы (III):

где R_a означает водород и R_b означает водород, гидрокси, С₁-C₄-алкил или группу NR_dR_e, где каждый из R_d и R_e независимо означает водород, С₁-C₄-алкил или фенил; или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклическое ядро, моноциклическое или конденсированное с ядром бензола, пиридина или пиримидина;

в качестве ингибиторов C5a-индуцируемого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения.

Примеры арильных групп предпочтительно включают:

a) Ar_a - моно- или полизамещенную арильную группу или группы наиболее распространенных в настоящее время для терапевтического применения содержащих гетероциклические кольца 2-арилпропионовых кислот, выбираемых из группы, включающей: альминопрофен, беноксапрофен, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, пирпрофен и его дегидро- и дигидро- производные, пранопрофен, сурпрофен, тиапрофеновую кислоту, залтопрофен;

b) арилгидроксиметиларильную группу формулы (IVa), полученную восстановлением фенонкарбонила 2-арилпропионовых кислот, выбираемых из группы, включающей: кетопрофен, сурпрофен, тиапрофеновая кислота, как в виде отдельного (S',R) и/или (R',R) диастереомера, так и в виде диастереомерной смеси,

где в случае, когда Ar₂ означает фенил, Ar₁ выбирают из группы, включающей фенил и тиен-2-ил, и, когда Ar₁ означает фенил, Ar₂ выбирают из группы, включающей фенил, 4-тиенил, пиридил,

c) арил формулы (IVb):

φ-Ar_b (IVb),

где Ar_b означает фенил, моно- и полизамещенный необязательно замещенным гидрокси, меркапто, С₁-C₃-алкокси, С₁-C₃-алкилтио, хлором, фтором, трифторметилом, нитро, амино, необязательно замещенным С₁-C₇-ациламино; и φ означает водород; линейный или разветвленный С₁-C₅-алкильный, C₂-C₅-алкенильный или C₂-C₅-алкинильный остаток, (необязательно замещенный) С₁-C₃-алкоксикарбонилом, замещенным или незамещенным фенилом, 2-, 3- или 4-пиридилом, хинолин-2-илом; C₃-C₆-циклоалкильную группу; 2-фурил; 3-тетрагидрофурил; 2-тиофенил; 2-тетрагидротиофенил или остаток формулы (IVc)

A-(CH₂)q- (IVc),

где A означает С₁-C₅-диалкиламиногруппу, С₁-C₈-(алканоил, циклоалканоил, арилалканоил)-С₁-C₅-алкиламиногруппу, например диметиламино, диэтиламино, метил-N-этиламино, ацетил-N-метиламино, пивалоил-N-этиламино; азотсодержащий 5-7-членный моноцикл, необязательно содержащий одну или две двойных связи и необязательно содержащий дополнительный гетероатом, отделенный, по меньшей мере, 2 атомами углерода от атома N, так, что образуется, например, группа: 1-пирролидино, 2,5-дигидропиррол-1-ил, 1-пиррол, 1-пиперидино, 1-пиперазино-4-незамещенный или 4-замещенный (метил, этил, 2-гидроксиэтил, бензил, бензгидрил или фенил), 4-морфолино, 4-3,5-диметилморфолино, 4-тиоморфолино; или альтернативно, остаток формулы (IVd)

где Rg означает водород, С₁-C₃-алкил или остаток С₁-C₃-алкановой кислоты; q означает нуль или целое число 1,

d) 2-(фениламино)фенил формулы (IVe):

где P₁ и P₂ указывают, что две фенильных группы могут быть замещены независимо одной или более С₁-C₄-алкильными группами, С₁-C₃-алкоксигруппами, хлором, фтором и/или трифторметилом.

Предпочтительными соединениями в соответствие с изобретением являются соединения, в которых:

R означает водород,

X означает:

линейный алкилен, необязательно замещенный по С₁ группой -CO₂R₃, принимающей вышеуказанные значения; линейным алкиленом, необязательно замещенным по С₁ группой -CONHR₄, где R₄ означает OH; 2-бутинилен, цис-2-бутенилен, транс-2-бутенилен; 3-оксапентилен, 3-тиопентилен, 3-оксагексилен, 3-тиогексилен; (CH₂)_m-CO-NH-(CH₂)_n-, где каждый из m и n независимо означает целое число 2-3; (CHR')-CONH-(CH₂)_n, где n означает целое число 2-3 и R' означает метил, в абсолютной конфигурации R или S;

или X вместе с атомом N омега-аминогруппы образует азотсодержащее циклоалифатическое ядро, предпочтительно 1-метил-пиперидин-4-ил или 1,5-тропан-3-ил.

Предпочтительными соединениями являются также те, в которых NR₁R₂ означает группу NH₂, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, 1-пиперидинил, 4-морфолил, 4-тиоморфолил, или R₁ и R₂ вместе образуют остаток гуанидина, аминогуанидина, гидроксигуанидина, 2-амино-3,4,5,6-тетрагидропиримидила, 2-амино-3,5-дигидроимидазолила.

Примеры в особенности предпочтительных арильных групп включают:

4-изобутилфенил, 4-циклогексилметилфенил, 4-(2-метил)аллилфенил, 3-феноксифенил, 3-бензоилфенил, 3-ацетилфенил, отдельные диастереомеры (R) (S) и смесь диастереомеров (R,S), выбираемых из группы, включающей: 3-C₆H₅-CH(OH)-фенил, 3-CH₃-CH(OH)-фенил, 5-C₆H₅-CH(OH)-тиенил, 4-тиенил-CH(OH)-фенил, 3-(пирид-3-ил)-CH(OH)-фенил, 5-бензоилтиен-2-ил, 4-тиеноилфенил, 3-никотиноилфенил, 2-фтор-4-фенил, 6-метокси-2-нафтил, 5-бензоил-2-ацетоксифенил и 5-бензоил-2-гидроксифенил.

В особенности предпочтительными арильными группами формулы (IVb) являются фенильные группы, 3-замещенные изопроп-1-ен-1-илом, изопропилом, пент-2-ен-3-илом; пент-3-илом; 1-фенилэтилен-1-илом; α-метилбензилом.

В особенности предпочтительными арилами формулы (IVc) являются 4-(пирролидин-1-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(пирролидин-1-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(2,5-дигидро-1-H-пиррол-1-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил; 3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил, 4-((N-этил-N-хинолин-2-илметиламино)метил)фенил, 3-хлор-4-(морфолин-4-ил)фенил.

В особенности предпочтительными арилами формулы (IVe) являются 2-(2,6-дихлорфениламино)фенил; 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-хлорфенил; 2-(2,6-дихлор-3-метилфениламино)фенил; 2-(3-трифторметилфениламино)фенил.

В особенности предпочтительными соединениями по изобретению являются:

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(4-диметиламинобутил)пропионамидгидрохлорид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-N-морфолинилпропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(2-диметиламиноэтил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил)пропионил]-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]пропионамид;

(R)-N-(экзо-8-метил-8-аза-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2-[(4-изобутилфенил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-N-тиоморфолинилпропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(N'-метил)пиперидинил]пропионамидгидрохлорид;

(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(1-карбокси-2-диметиламиноэтил)пропионамид;

(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(1-карбокси-4-пиперидин-1-ил)бутил]пропионамид;

(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(1-карбокси-4-аминобутил)пропионамид;

(R)-2-(4-изобутил)фенил-N-[2-(диметиламиноэтил)аминокарбонилметил]пропионамидгидрохлорид;

2-(2,6-дихлорфениламино)фенил-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;

(R),(R',S')-3-[3-(α-метил)бензил]фенил-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;

(R)-2-[(3-изопропил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;

(R)-2-[3-(пент-3-ил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-гуанидилпропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(3-гидроксигуанидил)пропил]пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(3-аминогуанидил)пропил]пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[3-(2-амино-2-имидазолин)пропил]пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)аминоэтокси]пропионамид;

(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[1-карбокси-5-аминопентил]пропионамид.

Получение соединений формулы (I) может быть осуществлено посредством известных методик, таких как взаимодействие активированной формы R-2-арилпропионовой кислоты формулы (V) с амином формулы (VI) в условиях отсутствия рацемизации, предпочтительно в присутствии молярного избытка основания:

где

AT означает остаток, активирующий карбоксигруппу. Примерами активированных форм 2-арилпропионовой кислоты формулы (V, AT=OH) являются хлориды (AT=Cl), имидазолиды (AT=1-имидазол), сложные эфиры фенолов, таких как п-нитрофенол (AT=п-NO₂-C₆H₄O-), или активированные формы, полученные взаимодействием в присутствии 1-гидроксибензотриазола (HOBZ) или карбодиимида, например дициклогексилкарбодиимида.

Ar, R, X, R₁ и R₂ принимают значения вышеуказанных групп, необязательно защищенных, где необходимо.

Взаимодействие активированной формы 2-арилпропионовой кислоты формулы (V) с защищенным амином формулы (VI) обычно выполняют при комнатной температуре, используя стандартные протонные или апротонные растворители и/или их смеси, предпочтительно безводные растворители, например, такие как метилацетат, этилацетат, этилформиат, нитрилы, такие как ацетонитрил, линейные или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, сульфолан, диоксан, тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид, формамид, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, ароматические углеводороды, такие как толуол, хлорбензол, или гетероароматические углеводороды, такие как пиридин и пиколин. Взаимодействия могут быть выполнены в присутствии основания; предпочтительными неорганическими основаниями являются карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, таких как, например, тонкоизмельченный карбонат калия, бикарбонат калия и карбонат магния и/или кальция. Полученные защищенные амиды могут быть превращены в амиды формулы (I) путем расщепления защитных групп и любых сложноэфирных групп, которые могут присутствовать. В особенности предпочтительным сложным эфиром такого типа является сложный аллиловый эфир, который может быть удален в строго выбранных условиях, например, через перенос аллильной группы к молекуле морфолина, которая в присутствии Pd(0) в качестве катализатора действует как переносчик H и как нуклеофильный акцептор, согласно методике, описанной в J. Org. Chem., 54, 751 1989.

Амиды формулы (I), где R₂ означает группу формулы (III), могут быть получены взаимодействием первичных и вторичных аминов формулы (I) с изотиоуреидом или соответствующими солями изотиоурония формулы (IIIa)

где Alk означает С₁-C₃-алкил и R_a и R_b принимают вышеуказанные значения.

Получение гидроксиизотиокарбамидов формулы (IIIa), где R_а означает OH и R_b означает H, описано в Bernd Clement, Arch. Pharm. (Wheineim) 319, 968 (1986); другие соединения формулы (IIIa) являются известными соединениями и могут быть получены общепринятыми способами алкилирования в основной среде соответствующих линейных и/или циклических тиокарбамидов и тиосемикарбазидов. Соединения формулы (IIIa) выделяют в виде солей изотиоурония и указанные соли могут быть подвергнуты взаимодействию с аминами формулы Ie по способу, описанному Bodansky M. et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964. Альтернативно, избыток растворителя, такого как этилацетат (AcOEt), добавляют к водному раствору или суспензии соли изотиоурония формулы (IIIa) и при энергичном перемешивании соль нейтрализуют добавлением эквивалентного основного раствора (NaOH н, карбонат калия н), получая соответствующий изотиоуреид.

Амиды формулы (Ia)

где Ar₁, Ar₂, X, R, R₁ и R₂ принимают вышеуказанные значения, можно подвергать взаимодействию по фенонкарбонильной группе, что приводит к диастереомерной паре R',S'-спиртов, которые необязательно разделяют фракционированной кристаллизацией и/или препаративной хроматографией, получая индивидуальные диастереомеры формулы (Ib):

Принято обозначать абсолютной конфигурацией S' наиболее полярный диастереомер.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли за счет образования солей по присутствующим в структуре основным и кислотным группам путем использования, соответственно, фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Примерами солей фармацевтически приемлемых оснований являются соли щелочных и щелочно-земельных металлов, предпочтительно лития, натрия и магния, или органических оснований, таких как трометанин, D-глюкозамин, лизин, аргинин.

Соединения формулы (I) обычно выделяют в форме их аддитивных солей как органических, так и неорганических фармацевтически приемлемых кислот. Примерами таких кислот являются: хлористоводородная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая и янтарная, малоновая и метансульфоновая, D и L-винные кислоты.

R-энантиомеры 2-арилпропионовых кислот формулы (Va):

где Ar принимает вышеуказанные значения, являются слабыми ингибиторами циклооксигеназ и представляют собой обычно известные соединения.

Кислоты формулы (Vb):

где φ и Ar_b принимают вышеуказанные значения, получают алкилированием станнанами полизамещенной 2-фенилпропионовой кислоты, несущей в орта-, мета- или параположении перфторбутансульфонатную группу, как описано ниже.

Соединения формулы (Vb) описаны в международной патентной заявке WO 01/58852.

В частности, 2-[3'-изопропил)фенил]пропионовая,

2-[3'-(α-метил)бензил)фенил]пропионовая и

2-[3'-(3-изопентил)фенил]пропионовая кислоты входят в число предпочтительных предшественников амидов формулы (I).

Каждая 2-арилпропионовая кислота может быть получена общим и стереоспецифическим синтезом или конверсией рацемата в один из индивидуальных энантиомеров после превращения в 2-арил-2-пропилкетены, как описано Larse R.D. et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 и Myers A.G., там же, 119, 6496, 1997. Стереоселективный синтез 2-арилпропионовых кислот обычно направлен на S-энантиомеры, но может быть легко изменен в целях получения R-энантиомеров путем выбора подходящего хирального вспомогательного агента. Применение арилалкилкетонов в качестве реагентов в синтезе α-арилалкановых кислот описано, например, B.M. Trost and J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978; арилирование кислот Meldrum'a описано в J.T. Piney and R.A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; применение винной кислоты в качестве хирального вспомогательного агента в G. Castaldi et al., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987; о применении сложных α-гидроксиэфиров в качестве хиральных реагентов сообщается в R.D. Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 и США 4.940.813, и приведенных там ссылках.

Способ получения 2-(2-OH-фенил)пропионовых к