Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство

Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным бензимидазолам формулы I

где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

циклоалкил с 3-7 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -(O)_n-SO_mR15,

n 0 или 1

m 0, 1 или 2;

или

R1 и R5

O-фенил,

который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, алкил с 1-4 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, NR16R17, CN или (C₁-C₄)-алкилсульфонил,

который не замещен или частично или полностью фторирован,

R16 и R17

H или алкил с 1-4 C-атомами,

причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,

R10

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

R11 и R12

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,

которые могут быть частично или полностью фторированы, и любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18

или R11 и R12вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

или R11 и R12

COR19 или SO₂R20;

R18, R19 и R20

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R13 и R14

алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R15

алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами,

причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,

или

R15

OH или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором, в котором любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR23;

R23

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

или R21 и R22

вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

однако R1 и R5 не могут одновременно быть Cl или CH₃;

R2, R3 и R4

H или один из остатков R2, R3 или R4 может означать F;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил или O-алкил c 1-4 C-атомами,

которые не замещены или частично или полностью замещены фтором,

или R6, R7, R8 и R9

циклоалкил с 3-7 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или R6, R7, R8 и R9

OH, OCOR24 или NR25R26;

R24

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R25 и R26

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R25 и R26

COR27; или R25 и R26

вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, в котором любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18;

R27

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или полностью или частично замещен фтором,

а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Предпочтительны соединения формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, циклоалкил с 3-7 C-атомами, O-алкил с 1-4 C-атомами, OH, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -O_m-SO₂R15 или O-фенил;

m 0 или 1;

R10

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

R11 и R12

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, причем любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18 и причем R11 и R12 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо,

или R11 и R12

COR19 или SO₂R20;

R18, R19 и R20 независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

R13 и R14

алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

R15

алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

или

R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- или -(CH₂)₂-NR30-(CH₂)₂;

R30

H, CH₃ или CF₃;

однако R1 и R5 не могут быть одновременно Cl или CH₃,

R2, R3 и R4

H или один из остатков R2, R3 или R4 может означать F;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, циклоалкил с 3-7 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, OCOR24 или NR25R26;

R24

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

R25 и R26

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, COR27; или

R25 и R26

вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

R27

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF₃, O-ацетил, NH₂, NMe₂, NEt₂, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO₂Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO₂R15 или O-фенил,

R11 и R12

независимо друг от друга H, метил или этил;

R14

метил или этил,

R15

CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или метил;

однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH₃,

R2, R3 и R4

H; R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH₃, C₂H₅, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, OCH₃, OCF₃, O-ацетил или NR25R26;

R25 и R26

независимо друг от друга H, метил или ацетил;

а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF₃, O-ацетил, NH₂, NMe₂, NEt₂, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO₂Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO₂R15 или O-фенил,

R11 и R12

независимо друг от друга H, метил или этил;

R14

метил или этил,

R15

CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или метил;

однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH₃,

R2, R3 и R4

H;

R6 и R9 независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH₃, CF₃, циклопропил, OH, OCH₃, OCF₃, O-ацетил или NR25R26;

R25 и R26

независимо друг от друга H, метил или ацетил;

R7 и R8

независимо друг от друга H, F или OH;

а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Исключительно предпочтительны

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин;

2-(2,6-дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин;

(2,6-дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин;

(2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1H-бензимидазол-2-ил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амин;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол;

2-(2-трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амин;

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амин; и

(1H-бензимидазол-2-ил)-o-толиламин;

и их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.

Далее, изобретение охватывает применение замещенных бензимидазола формулы I для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые воздействуют ингибиторы Na⁺/H⁺-обмена типа 3, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

или

R1 и R5

циклоалкил с 3-7 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

OH, O-алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R1 и R5

OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -(O)_n-SO_mR15,

n 0 или 1;

m 0, 1 или 2; или

R1 и R5

O-фенил,

который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, алкил с 1-4 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, NR16R17, CN или (C₁-C₄)-алкилсульфонил,

который не замещен или частично или полностью фторирован,

R16 и R17

H или алкил с 1-4 C-атомами,

причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,

R10

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

R11 и R12

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, которые должны быть частично или полностью фторированы и любая CH₂-группа должна быть замещена на O или NR18

или R11 и R12

вместе 5-, 6- или 7-членное кольцо;

или R11 и R12

COR19 или SO₂R20;

R18, R19 и R20

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R13 и R14

алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R15

алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами,

причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,

или

R15

OH или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором, в котором любая CH₂-группа может быть замещена на О или NR23;

R23

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

или

R21 и R22

вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

R2, R3 и R4

H или F;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами, которые не замещены или частично или полностью замещены фтором,

или R6, R7, R8 и R9

циклоалкил с 3-7 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или R6, R7, R8 и R9

OH, OCOR24 или NR25R26;

R24

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором;

R25 и R26

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

или

R25 и R26

COR27;

или R25 и R26

вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо, в котором любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18;

R27

H или алкил с 1-4 C-атомами,

который не замещен или частично или полностью замещен фтором,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, циклоалкил с 3-7 C-атомами, O-алкил с 1-4 C-атомами, OH, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12,-O_m-SO₂R15 или O-фенил;

m 0 или 1;

R10

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

R11 и R12

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, причем любая CH₂-группа может быть заменена на O или NR18 и причем R11 и R12 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо,

или R11 и R12

COR19 или SO₂R20;

R18, R19 и R20

независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,

R13 и R14

алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

R15

алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF₃, OCH₂CF₃ OCF₂CF₃ или NR21R22;

R21 и R22 независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

или

R21 и R22

вместе с атомом азота, с которым они связаны, -(CH₂)₄,

-(CH₂)₅, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- или -(CH₂)₂-NR30-(CH₂)₂;

R30

H, CH₃ или CF₃,

однако R1 и R5 не могут одновременно быть Cl или CH₃, и причем водородом может быть не более одного заместителя R1 и R5;

R2, R3 и R4

H или F;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, циклоалкил с 3-7 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF₃, OCH₂CF₃, OCF₂CF₃, OCOR24 или NR25R26;

R24

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃;

R25 и R26

независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃, CF₂CF₃, COR27;

или

R25 и R26

вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;

R27

H, алкил с 1-4 C-атомами, CF₃, CH₂CF₃ или CF₂CF₃,а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга H, F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF₃, O-ацетил, NH₂, NMe₂, NEt₂, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO₂Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO₂R15 или O-фенил,

R11 и R12

независимо друг от друга H, метил или этил;

R14

метил или этил;

R15

CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или метил;

однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH₃, и не более одного из заместителей R1 и R5 означает водород;

R2, R3 и R4

H;

R6, R7, R8 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH₃, С₂Н₅, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, OCH₃, OCF₃, O-ацетил или NR25R26;

R25 и R26

независимо друг от друга H, метил или ацетил;

а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:

R1 и R5

независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF₃, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF₃, O-ацетил, NH₂, NMe₂, NEt₂, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO₂Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO₂R15 или O-фенил,

R11 и R12

независимо друг от друга H, метил или этил;

R14

метил или этил;

R15

CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ или NR21R22;

R21 и R22

независимо друг от друга H или метил;

однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH₃, и не более одного из заместителей R1 и R5 означает водород;

R2, R3 и R4

H;

R6 и R9

независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH₃, CF₃, циклопропил, OH, OCH₃, OCF₃, O-ацетил или NR25R26;

R25 и R26

независимо друг от друга H, метил или ацетил;

R7 и R8

независимо друг от друга H, F или OH;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Совершенно предпочтительно применение соединений формулы I, представляющих собой:

1: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин;

2: 2-(2,6-дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол;

3: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амин;

4: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин;

5: 2,6-дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин;

6: 2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1H-бензимидазол-2-ил)амин;

7: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин;

8: 1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амин;

9: 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол;

10: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол;

11: 2-(2-трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол;

12: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол;

13: 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол;

14: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол;

15: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол;

16: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амин;

17: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амин;

18: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амин; и

19: (1H-бензимидазол-2-ил)-o-толиламин;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Если соединения формулы I содержат один или более центров симметрии, они могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей. Далее, соединения формулы I могут находиться в виде таутомеров или смеси таутомеров. При замещении у соответствующего атома N бензимидазольной структуры могут образовываться соединения в форме различных изомеров относительно двойных связей или смеси изомеров относительно двойных связей.

Указанные алкильные остатки или частично или полностью фторированные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.

CH₂-структурными единицами являются также концевые CH₃-группы в алкильной цепи, которые в этой связи понимаются как группировки CH₂-H.

Описаны также способы получения применяемых соединений. Итак, вещества, описываемые формулой I, могут быть получены известным специалисту способом исходя из соответствующих изотиоцианатов II и соответствующих фенилендиаминов III.

Образованная при этом промежуточная тиомочевина циклизуется окисью ртути-II (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99), метилиодида (Synthesis, 1974, 41-42) или карбодиимидом (Synthesis, 1977, 864-865) до соответствующего бензимидазола I. Применяемые при этом изотиоцианаты II могут быть получены, если отсутствуют в продаже, известным из литературы способом из соответствующего анилина по известным специалисту методикам, например обработкой тиофосгеном (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) или тиокарбонилдиимидазолом (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657).

Также, исходя из анилинов, путем обработки NaOH, сероуглеродом и метилиодидом известным из литературы способом получают соответствующие N-арилдитиокарбаматы (Synthesis, 1981, 961) и из них снова N-арилдитиокарбонимидаты IV (Synthesis, 1983, 375), которые в присутствии фенилендиамина III при повышенных температурах могут быть превращены в желаемый бензимидазол I.

Наконец, описанные соединения I можно получить, исходя из анилина и соответствующих 2-замещенных бензимидазолов V путем нагревания.

X означает удаляемую группу, как например, Cl, Br или SO₃H (J. Org. Chem., 1986, 51, 1882).

Английский патент 1171904 описывает общую формулу, которая уже позволяет o,o-дизамещение в анилиновой части. Однако какие-либо указания о фактически полученных соединениях типа 1, которые представляют собой пример о,о-дизамещения, отсутствуют, не говоря уже о каком-либо экспериментальном описании.

Соединения, описанные в английском патенте 1171904, защищены как антибактериально действующие вещества. Для соединений согласно данному изобретению не было подтверждено примером какого-либо антибактериального действия, так что классы веществ по патенту GB 1171904 как по структурным, так и по их фармакологическим свойствам существенно отличаются от соединений согласно изобретению.

Далее, некоторые из бензимидазолов согласно изобретению могли быть конструктивно созданы из патента WO 9808818, которые описаны там как ингибиторы фосфолипазы. Правда, там не описан ни один представитель этого класса соединений, ни экспериментально, ни фармакологически.

Можно показать, что соединения формулы I представляют собой исключительные ингибиторы натрий-водородного (NHE) обмена, в частности, натрий-водородного обмена типа 3 (NHE3).

Благодаря этому свойству данные соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются кислородным голоданием. Вследствие своих фармакологических свойств эти соединения исключительно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитными компонентами для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения сужения сердечных сосудов, причем они также профилактически подавляют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении повреждений, вызванных ишемией, в частности, при возникновении вызванной ишемией сердечной аритмии. Благодаря своим защитным действиям в отношении патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения формулы I согласно изобретению могут, вследствие подавления клеточного механизма Na⁺/H⁺-обмена, применяться как лекарственное средство для лечения всех острых или хронических повреждений, вызванных ишемией, или заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является ишемия. Это касается их применения как лекарственного средства для оперативных вмешательств, например, при трансплантации органов, причем соединения могут применяться для защиты органов донора перед или во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при обработке физиологическим раствором или хранении в физиологических растворах, а также при переносе в организм реципиента. Соединения являются также ценным защитно-действующим лекарственным средством при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении вызванных ишемией повреждений эти соединения пригодны также как лекарственное средство для лечения ишемии нервной системы, особенно центральной нервной системы (ЦНС), причем они пригодны, например, для лечения апоплексических ударов или отеков мозга. Соединения формулы I согласно изобретению подходят также и для лечения различных форм шока, как, например, аллергических, кардиогенных, гиповолемических и бактериальных шоков.

Далее, эти соединения вызывают улучшение дыхательных механизмов и поэтому предназначены для лечения состояний дыхательной системы при следующих клинических состояниях и заболеваниях: повреждение центральных механизмов дыхания (например, центральные апное во время сна, внезапная смерть ребенка, постоперационная гипоксия), нарушения дыхания, обусловленные мышечной тканью, нарушение дыхания после длительного искусственного дыхания, нарушение дыхания при адаптации в высокогорных областях, обструктивные и смешанные формы апное во время сна, острые и хронические болезни легких с гипоксией и гиперкапнией.

Кроме того, эти соединения повышают мышечный тонус верхних дыхательных путей, так что подавляется храп.

Комбинация ингибиторов Na⁺/H⁺-обмена с ингибитором карбоангидразы (например, ацетазоламидом), при этом последний участвует в метаболическом ацидозе и тем самым уже повышает дыхательную деятельность, оказывается благоприятной благодаря усиленному действию и понижению дозы вводимого действующего вещества.

Было показано, что соединения, применяемые согласно изобретению, обладают мягким послабляющим действием и поэтому благоприятны как слабительное или могут применяться при угрожающем запоре, причем предотвращение ишемических повреждений в области кишечника, связанных с запором, особенно благоприятно.

Далее, возникает возможность предотвратить образование желчных камней.

Далее, соединения формулы I, применяемые согласно изобретению, отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролиферации клеток, например, на клеточной пролиферации фибробласта и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы I рассматриваются как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, и могут поэтому применяться как антиатеросклеротические средства, средства от поздних осложнений диабета, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких, как фиброз легких, фиброз печени или почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии предстательной железы или, соответственно, гипертрофии предстательной железы.

Соединения, применяемые согласно изобретению, являются активными ингибиторами клеточного натрий-протонного обмена, который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также повышен в таких клетках (измерения легко доступны), как, например, эритроциты, тромбоциты или лейкоциты. Соединения, применяемые согласно изобретению, пригодны поэтому как исключительные и простые научные инструменты, например, при их применении как диагностических средств для определения и идентификации определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, профилеративных заболеваний и т.д. Соединения формулы I подходят для профилактической терапии для предотвращения образования высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.

Кроме того, было обнаружено, что ингибиторы Na⁺/H⁺-обмена оказывают благотворное влияние на липопротеины сыворотки. В целом известно, что для возникновения артериосклеротических изменений сосудов, особенно коронарных болезней сердца, существенный фактор риска представляет высокое значение жира в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Поэтому исключительное значение для профилактики и снижения атеросклеротических изменений имеет снижение повышенного уровня липопротеинов в сыворотке. Соединения, применяемые согласно изобретению, могут поэтому привлекаться для профилактики и снижения атеросклеротических изменений, поскольку они исключают случайные факторы риска. Благодаря защите сосудов от синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I являются ценным лекарственным средством для профилактики и лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и дилатеральной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.

Названные соединения находят поэтому применение для получения лекарственного средства для предотвращения и лечения апное во время сна и мышечно-обусловленных нарушений дыхания; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения храпа; для получения лекарственного средства для снижения кровяного давления; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых ишемией и реперфузией центральных и периферических органов, таких как острая почечная недостаточность, апоплексический удар, эндогенные шоковые состояния, болезни пищеварения и т.д.; для получения лекарственного средства для лечения поздних диабетических нарушений и хронических заболеваний почек, в первую очередь всех простудных заболеваний почек (нефритов), которые связаны с увеличенным осаждением протеина/альбумина; для получения лекарственного средства для лечения поражений эктопаразитами в медицине и ветеринарии; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинации с веществами, понижающими кровяное давление, предпочтительно с блокаторами ангиотензин-превращающих энзимов (ACE), с диуретиками и салюретиками, как фуросемид, гидрохлоротиазид, антагонистами псевдоальдостерона и антагонистами альдостерона; и с антагонистами рецепторов ангиотензина.

Блокаторы натрий-протонного обмена формулы I, а также их комбинации со снижающими кровяное давление и/или действующими как полилипиды средствами пригодны в качестве лекарственного средства нового типа для подавления повышенного уровня жира в крови.

Предпочтительно названные соединения находят применение для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения апное во время сна и мышечно-обусловленных нарушений дыхания; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения храпа; для получения лекарственного средства для снижения кровяного давления; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызванных ишемией и реперфузией центральных и периферических органов, таких как острая почечная недостаточность, болезни кишечника и т.д.; для получения лекарственного средства для лечения поздних диабетических повреждений и хронических болезней почек, прежде всего простуды почек (нефритов), которые связаны с усиленным выделением протеина/альбумина; для получения лекарственного средства для лечения поражений эктопаразитами в медицине и ветеринарии; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинации с веществами, снижающими кровяное давление, предпочтительно с блокаторами ангиотензин- превращающих энзимов (ACE), с диуретиками и салюретиками, как фуросемид, гидрохлоротиазид, антагонистами псевдоальдостерона и антагонистами альдостерона; с модуляторами рецепторов аденозина, особенно с активаторами рецепторов аденозина (A2-агонисты), и антагонистами рецепторов ангиотензина.

Лекарственное средство, содержащее соединение I, может при этом применяться орально, парантерально, внутривенно, ректально, трансдермально или путем ингаляции, причем предпочтительное применение зависит от конкретного проявления заболевания. Соединения I могут при этом применяться отдельно или вместе с фармацевтическими вспомогательными веществами, причем как в ветеринарии, так и в медицине человека.

Какие вспомогательные вещества подходят для готовой формы лекарственного средства, известно специалисту из своего профессионального опыта. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток, и другими носителями действующих веществ могут применяться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, вспениватели, корректоры вкуса, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешиваются с подходящими для этого добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители и обычными методами приводятся в подходящую для употребления форму, например, таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабика, магнезия, карбонат магния, фосфат кальция, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в первую очередь кукурузный крахмал. При этом готовый препарат может быть как влажным, так и сухим гранулятом. В качестве масляных носителей или растворителей рассматриваются, например, растительные или животные масла, например, подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного использования применяемые активные соединения переводятся в раствор, суспензию или эмульсию, при желании с использованием обычных для этого веществ, таких как агенты растворения, эмульгаторы и другие вспомогательные вещества. Под растворителем имеются в виду, например, вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахаров, как раствор глюкозы или маннита, а также смесь различных названных растворителей.

Как фармацевтические готовые препараты для применения в форме аэрозолей или спреев подходят, например, растворы, суспензии или эмульсии действующих веществ формулы I в растворителях, не вызывающих сомнений с точки зрения фармацевтики, как например, этанол или вода, или смесь такого растворителя.

Готовая лекарственная форма может при необходимости содержать и другие фармацевтические вспомогательные вещества, например ПАВ, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая готовая форма содержит обычно действующее вещество в концентрации от 0,1 до 10, в первую очередь от 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка применяемого активного вещества формулы I и частота применения зависят от активности и длительности применения соединений; кроме того, от типа и тяжести заболевания, а также пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающих, подвергающихся лечению.

В среднем дневная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет не менее 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, максимально до 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например, непосредственно после перенесения инфаркта сердца, могут быть необходимы еще более высокие и, прежде всего, более частые дозировки, например, до 4 доз в день. В первую очередь при внутривенном применении пациенту, перенесшему инфаркт, на станции интенсивной терапии может быть необходимо до 200 мг в день.

Описание исследований и примеры

Список применяемых сокращений:

ЭА	этилацетат
Rt	время удерживания
TFA	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
LCMS	жидкостная хроматографическая масс-спектроскопия
MS	масс-спектроскопия
CI	химическая ионизация

Общее.

Употребляемые далее времена удерживания (R_t) означают измеренные жидкостной хроматографической масс-спектроскопией при следующих параметрах:

стационарная фаза: Merck Purospher 3μ2×55 мм;

подвижная фаза: 95% H₂O (0,05% TFA) → 95% ацетонитрил; 4 мин; 95% ацетонитрил; 1,5 мин → 5% ацетонитрил; 1 мин; 0,5 мл/мин.

Пример 1: (1 H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин-гидрохлорид

(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин может быть получен по известному из литературы методу (J. Med. Chem., 1975, 18, 90). Перекристаллизация из горячей разбавленной соляной кислоты дает соответствующий гидрохлорид в виде бесцветного твердого вещества. (MS-CI: 278,2, 280,0; LCMS-R_t=3,605 мин).

Пример 2: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол-гидрохлорид

Промежуточный продукт 1: 1-(2-Амино-6-гидроксифенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевина

1,0 эквивалент 2,6-дихлорфенилизотиоканата помещают в эфир уксусной кислоты с 1,0 эквивалентом 2,3-диаминфенола и 1 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат. Выход тиомочевины составляет 61%. Т.пл. 202-204°C.

2-(2,6-Дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол-гидрохлорид

Промежуточный продукт 1 растворяют в этаноле и соединяют с 8 эквивалентами метилиодида. Нагревают 8 час с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтруют через активированный уголь и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растирают с 0,5 н. HCl и через 30 мин осадок откачивают. Остаток еще раз размешивают с этилацетатом и высушивают, при этом целевое соединение может быть выделено с выходом 47%. Т.пл.: 333-335°C; MS (CI+): 294,1; 296,1.

Пример 3: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амина трифторуксусной кислоты

2,6-Диметиланилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,63 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 200°C. После охлаждения остаток растворяют при кипении с 1н. HCl и удаляют из колбы. Затем выделенное из раствора перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего отсасывают от нерастворимой части и выпаривают фильтрат. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, концентрируют и затем перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/вода. Получено 500 мг белых кристаллов.

(LCMS-R_t: 3,30 мин; MS (ES+, M+H⁺): 238,1).

Пример 4: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин-гидрохлорид

2-Хлор-6-метиланилин (0,46 г) и 2-хлорбензимидазол (0,5 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 30 мин при 170°C. После охлаждения остаток растворяют с 1 н. HCl и 10% этанола при температуре кипения и вымывают из колбы. Затем выделенное из раствора перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего отсасывают от нерастворимого и фильтрат выпаривают. Остаток путем ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия доводят pH до 10, три раза экстрагируют этилацетатом и затем очищенные фазы высушивают, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают смесью HCl/вода и сушат вымораживанием. Получено 227 мг целевого соединения.

LCMS-R_t: 3,71 мин; MS (ES+, M+H⁺): 258,0.

Пример 5: (2,6-Дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин-гидрохлорид

2,6-Дихлорфенилизотиоцианат (0,3 г) и 4,5-дифтор-1,2-фенилендиамин (0,21 г) перемешивают в ТГФ (15 мл) 4 час при комнатной температуре, затем концентрируют и сушат в высоком вакууме. Пенообразный остаток растворяют в этаноле и при перемешивании нагревают до 70°C. Затем по каплям до