Спиро-6,7-дигидро-5н-пиразоло[1,2а]пиразол-1-оны, которые регулируют воспалительные цитокины, фармацевтическая композиция и способ ингибирования

Спиро-6,7-дигидро-5н-пиразоло[1,2а]пиразол-1-оны, которые регулируют воспалительные цитокины, фармацевтическая композиция и способ ингибирования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к спиро[6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онам], которые ингибируют внеклеточное высвобождение воспалительных цитокинов, при этом указанные цитокины ответственны за одно или большее количество болезненных состояний человека или высших млекопитающих. Далее, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим указанные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, и способам предупреждения, ослабления или иного регулирования действия ферментов, которые, как предполагают, являются активными компонентами, ответственными за рассматриваемые в настоящем описании болезненные состояния.

Предпосылки изобретения

Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор альфа, вызывающий некроз опухолевых клеток (TNF-α), входят в группу важных биологических веществ, известных под общим названием «цитокины». Известно, что указанные молекулы являются посредниками при передаче воспалительного ответа, связанного с иммунологическим распознаванием инфекционных агентов.

Предполагают, что указанные провоспалительные цитокины являются важными медиаторами при многих болезненных состояниях или синдромах, в том числе ревматоидном артрите, остеоартрите, заболеваниях, связанных с воспалением кишечника (IBS), септическом шоке, легочно-сердечной дисфункции, остром респираторном заболевании, кахексии, и поэтому ответственны за развитие и проявление болезненных состояний человека.

В связи с этим в течение длительного времени ощущается настоятельная потребность в соединениях и фармацевтических композициях, включающих соединения, которые могут блокировать, ослаблять, регулировать, смягчать или предотвращать высвобождение цитокинов из клеток, которые их производят.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение решает указанную проблему, поскольку, как неожиданно было обнаружено, некоторые спиро-бициклические пиразолоны и их производные эффективны для ингибирования высвобождения из клеток воспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-1 (IL-1) и фактора альфа, вызывающего некроз опухолевых клеток (TNF-α), и поэтому эффективны для предупреждения, ослабления или иного регулирования действия ферментов, которые, как предполагают, являются активными компонентами, ответственными за описываемые здесь болезненные состояния.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, включая все их энантиомерные и диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, при этом указанные соединения имеют формулу:

где R обозначает

a) -O[CH₂]_kR³ или

b) -NR^4aR^4b;

R³ обозначает замещенный или незамещенный C₁-C₄алкил, замещенный или незамещенный углеводородный радикал, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k имеет значение от 0 до 5;

R^4a и R^4b каждый независимо обозначает:

a) водород или

b) -[C(R^5aR^5b)₂]_mR⁶;

каждый R^5a и R^5b независимо обозначает водород, группу -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; линейный, разветвленный или циклический C₁-C₄алкил и их сочетания; R⁶ обозначает водород, группу -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; замещенный или незамещенный C₁-C₄алкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R⁷ обозначает водород, растворимый в воде катион или C₁-C₄алкил; индекс m имеет значение от 0 до 5;

R¹ обозначает:

a) замещенный или незамещенный арил или

b) замещенный или незамещенный гетероарил;

по крайней мере две группы R² одного фрагмента -[C(R²)₂]- кольца, взятые вместе, образуют спироциклическое кольцо, содержащее от 4 до 7 атомов, при этом остальные группы R² независимо выбраны из группы, включающей:

a) водород;

b) -(CH₂)_kO(CH₂)_jR⁸;

c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂ и

g) две группы R² могут быть взяты вместе с образованием карбонильной группы;

R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰ каждый независимо обозначает водород, C₁-C₄алкил и их сочетания; R^9a и R^9b могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов; две группы R¹⁰ могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов; индекс j имеет значение от 0 до 5; индекс k имеет значение от 0 до 5; индекс n имеет значение от 3 до 5.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые могут доставлять соединения настоящего изобретения человеку или высшему млекопитающему, при этом указанные композиции содержат:

a) эффективное количество одного или более соединений настоящего изобретения; и

b) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способам регулирования одного или более заболеваний или состояний у млекопитающих, посредниками или модуляторами в которых выступают воспалительные цитокины, при этом указанный способ включает стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей одно или более соединений настоящего изобретения.

Эти и другие объекты, свойства и преимущества будут понятны специалистам в данной области после ознакомления с подробным описанием изобретения и формулой изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции по тексту описания даны, если специально не оговаривается, по массе. Все значения температуры, если специально не оговаривается, даны в градусах Цельсия (°C). Все цитируемые документы, в той их части, которая касается настоящего изобретения, включены в настоящее описание посредством ссылки; цитирование любого документа не должно быть истолковано как признание того, что он является предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны выступать в качестве посредников, регулировать или иным другим образом ингибировать внеклеточное высвобождение некоторых цитокинов, в частности воспалительных цитокинов, при этом указанные цитокины играют роль в стимулировании, возбуждении и проявлении широкого круга заболеваний, болезненных состояний или синдромов.

В настоящем изобретении термин «углеводородный радикал» определяет любую органическую группу или звено, которые состоят из атомов углерода и атомов водорода. Термин «углеводородный радикал» включает гетероциклические кольца, которые рассмотрены ниже. Примеры различных незамещенных негетероциклических углеводородных групп включают пентил, 3-этилоктанил, 1,3-диметилфенил, циклогексил, цис-3-гексил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-ил и нафт-2-ил.

Термин «углеводородный радикал» включает ароматические (арильные) и неароматические карбоциклические кольца, не ограничивающими настоящее изобретение примерами которых являются циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексан, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0.1.1]бутанил, бицикло[0.1.2]пентанил, бицикло[0.1.3]гексанил (туйанил), бицикло[0.2.2]гексанил, бицикло[0.1.4]гептанил (каранил), бицикло[2.2.1]гептанил (норборанил), бицикло[0.2.4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2H-инденил, азуленил, фенантрил, антрил, флуоренил, аценафтиленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.п.

Термин «гетероцикл» включает как ароматические (гетероарильные), так и неароматические гетероциклические кольца, не ограничивающими настоящее изобретение примерами которых являются: пирролил, 2H-пирролил, 3H-пирролил, пиразолил, 2H-имидазол, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, 2H-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, s-триазинил, 4H-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4H-1,2-диазепинил, инденил, 2H-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3H-индолил, 1H-индолил, бензоксазолил, 2H-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2H-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и т.п., каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

Примером группы, обозначенной термином «алкиленарил», является бензильная группа, имеющая формулу:

в то время как примером группы, обозначенной термином «алкиленгетероарил», является 2-пиколильная группа, имеющая формулу:

.

В настоящем изобретении термины «спироциклический» или «спирокольцевой», которые по тексту описания настоящего изобретения используются как взаимозаменяемые, обозначают два кольца, объединенные одним общим атомом углерода, например:

Термин «замещенный» используют по всему тексту описания настоящего изобретения. Термин «замещенный» обозначает окружающие звенья или группы, которые могут заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода в углеводородном звене. Термин замещенный может также включать замену атомов водорода у двух соседних атомов углерода с образованием нового звена или группы. Например, заместитель, который требуется для замены одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и т.п. Замещение двух атомов водорода велючает карбонил, оксиминогруппу и т.п. Замещение двух атомов водорода у соседних атомов углерода включает эпоксигруппу и т.п. Замещение трех атомов водорода включает цианогруппу и т.п. Эпоксигруппа является примером заместителя, который требуется для замещения двух атомов водорода у соседних атомов углерода. Термин «замещенный» используется по тексту описания настоящего изобретения для обозначения того, что в углеводородном фрагменте, в том числе ароматическом кольце, алкильной цепи, один или более атомов водорода могут быть заменены заместителем. Если фрагмент обозначен как «замещенный», то в нем может быть заменено любое количество атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой «замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой «замещенную C₈алкильную группу», 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенную C₃алкильную группу», а 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенную гетероарильную группу». Далее приводятся не ограничивающие настоящее изобретение примеры групп, которые могут быть использованы для замены атомов водорода в углеводородной группе, если она обозначена как «замещенная».

i) -[C(R¹²)₂]_p(CH=CH)_qR¹²; где p обозначает число от 0 до 12; q обозначает число от 0 до 12;

ii) -C(Z)R¹²;

iii) -C(Z)₂R¹²;

iv) -C(Z)CH=CH₂;

v) -C(Z)N(R¹²)₂;

vi) -C(Z)NR¹²N(R¹²)₂;

vii) -CN;

viii) -CNO;

ix) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;

x) -N(R¹²)₂;

xi) -NR¹²CN;

xii) -NR¹²C(Z)R¹²;

xiii) -NR¹²C(Z)N(R¹²)₂;

xiv) -NHN(R¹²)₂;

xv) -NHOR¹²;

xvi) -NCS;

xvii) -NO₂;

xviii) -OR¹²;

xix) -OCN;

xx) -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃;

xxi) -F, -Cl, -Br, -I и их сочетания;

xxii) -SCN;

xxiii) -SO₃M;

xxiv) -OSO₃M;

xxv) -SO₂N(R¹²)₂;

xxvi) -SO₂R¹²;

xxvii) -P(O)H₂;

xxviii) -PO₂;

xxix) -P(O)(OH)₂

xxx) и их сочетания;

где R¹² обозначает водород, замещенный или незамещенный, линейный, разветвленный или циклический C₁-C₂₀алкил, C₆-C₂₀арил, C₇-C₂₀алкиленарил и их сочетания; M обозначает водород или солеобразующий катион; Z обозначает =O, =S, =NR¹¹ и их сочетания. Подходящие солеобразующие катионы включают натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и т.п.

Соединения настоящего изобретения включают скелет спироциклического кольца, составленный из двух частей; первая из которых представляет собой конденсированное кольцо, содержащее 10-12 атомов, например конденсированную кольцевую систему 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она. Вторая часть представляет собой кольцо, содержащее от 4 до 7 атомов, при этом указанное кольцо присоединено к конденсированному кольцу с образованием конечной спироциклической кольцевой системы.

С целью более точного определения кольцевой системы настоящего изобретения далее приводится пример система нумерации атомов кольцева, используемой в описании настоящего изобретения для определения соединений и их вариатнов, которые охватываются настоящим изобретением.

Приведенная выше структура представляет собой спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-R¹-замещенный-3-[2-R-замещенный-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он].

Ниже приводится пример того, как обозначаются кольцевые системы настоящего изобретения.

В общем случае соединения настоящего изобретения имеют формулу:

где индекс n указывает количество имеющихся в кольце звеньев -[C(R²)₂]- и, таким образом, определяет количество атомов, составляющих B-кольцо каждого аналога. «C-кольцо», полученное из двух групп R², расположенных у одного и того же атома углерода, может быть образовано из любых двух групп R² у любого атома углерода B-кольца.

Первый аспект настоящего изобретения в том, что касается кольцевых структур, относится к конденсированной 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновой кольцевой системе, имеющей формулу:

где C-кольцо может быть присоединено к любому положению 5, 6 или 7 кольца, как показано.

Первый тип конденсированного 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онового кольца по изобретению включает спиро[1,3-диоксолан]овые кольцевые системы, имеющие, например, формулу:

где 1,3-диоксолановое кольцо присоединено к атому углерода в положение 6 пиразольного кольца. Другие разновидности этого варианта включают 1,3-диоксолановое кольцо, присоединенное в положение 5 кольца, например:

а также 1,3-диоксолановое кольцо, присоединенное в положение 7 кольца, как указано в формуле:

Второй тип конденсированного 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онового кольца по изобретению включает спиро[1,3-диоксан]овые кольцевые системы, имеющие, например, формулу:

Этот вариант также включает разновидности, в которых спиро[1,3-диоксан]овое кольцо присоединено в положение 5 и 7 кольца.

Третий тип конденсированного 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онового кольца по изобретению включает спиро[1,3-дитиолан]овые кольцевые системы, имеющие, например, формулу:

Этот вариант также включает разновидности, в которых спиро[1,3-дитиолан]овое кольцо присоединено в положение 5 и 7 кольца.

Другие варианты кольцевых систем настоящего изобретения относятся к структурам, включающим B-кольцо, содержащее 6 атомов (n=4) или 7 атомов (n=5), примеры которых представлены ниже формулами:

Первая кольцевая система в приведенных выше двух примерах содержит, в качестве компонента конденсированного кольца, 5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-оновую систему, а вторая структура содержит, в качестве компонента конденсированного кольца, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиразоло[1,2-a][1,2]диазепин-1-оновую кольцевую систему. Каждая из этих кольцевых систем является частью отдельных типов скелета кольцевых структур по настоящему изобретению.

В рамках первого аспекта изобретения, в той части, которая касается кольцевых структур, B-кольцо содержит 5 атомов, а C-кольцо представляет собой [1,3]диоксолановое, [1,3]диоксановое или [1,3]дитиолановое кольцо, приведенное выше. Случаи, когда атом углерода, к которому присоединено указанное C-кольцо, представляет собой, например, любой атом углерода с номером 5, 6 или 7, относятся к указанному первому аспекту изобретения.

Второй аспект настоящего изобретения относится к ингибиторам высвобождения воспалительных цитокинов, в которых индекс n равен 4, при этом указанные структуры имеют, например, формулу:

и представляют собой спиро[5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-a]пиридазин-1-он]овые кольцевые системы, в которых C-кольцо может быть присоединено к любому атому углерода кольца в положении 5, 6, 7 или 8. В рамках второго варианта осуществления изобретения, в той части, которая касается кольцевых структур, B-кольцо содержит 6 атомов, и C-кольцо представляет собой [1,3]диоксолановое, [1,3]диоксановое или [1,3]дитиолановое кольцо, приведенное выше. Случаи, когда атом углерода, к которому присоединено указанное C-кольцо, представляет собой, например, любой атом углерода с номером 5, 6, 7 или 8, относятся к варианту осуществления указанного второго аспекта изобретения.

Третий аспект настоящего изобретения относится к ингибиторам высвобождения воспалительных цитокинов, в которых индекс n равен 5, при этом указанные структуры имеют, например, формулу:

и представляют собой спиро[6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиразоло[1,2-a][1,2]диазепин-1-он]овые кольцевые системы, в которых C-кольцо может быть присоединено к любому атому углерода кольца в положении 5, 6, 7, 8 или 9. В рамках третьего аспекта изобретения, в той части, которая касается кольцевых структур, B-кольцо содержит 7 атомов, а C-кольцо представляет собой [1,3]диоксолановое, [1,3]диоксановое или [1,3]дитиолановое кольцо, приведенное выше. Случаи, когда атом углерода, к которому присоединено указанное C-кольцо, представляет собой, например, любой атом углерода с номером 5, 6, 7, 8 или 9, относятся к варианту осуществления указанного третьего аспекта изобретения.

Соединения настоящего изобретения содержат пиримидиновое кольцо, присоединенное в положении 3 A-кольца. Группы R обозначают заместители в положении 2 пиримидин-4-ильной части общего скелета структуры, при этом указанная группа R представляет собой:

a) простой эфир, имеющий формулу -O[CH₂]_kR³ или

b) аминогруппу, имеющую формулу -NR^4aR^4b;

где R³ обозначает замещенный или незамещенный C₁-C₄алкил, замещенный или незамещенный циклический углеводородный радикал, замещенный или незамещенный гетероциклический радикал, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k имеет значение от 0 до 5.

Далее приводятся различные виды групп R по настоящему изобретению, где R обозначает простой эфир, имеющий формулу -O[CH₂]_kR³.

A) Группы R охватывают простые эфиры формулы -OR³ (индекс k равен 0), где R³ обозначает замещенный или незамещенный арил.

i) Одну разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR³, где R³ обозначает замещенный или незамещенный арил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры R: фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-трифторметилфенокси и т.п.

ii) Другую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR³, где R³ обозначает замещенный или незамещенный арил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 4-этилфенокси и т.п.

iii) Следующую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR³, где R³ обозначает замещенный или незамещенный арил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (2-метокси)фенокси, (3-метокси)фенокси, (4-метокси)фенокси, 3-[(N-ацетил)амино]фенокси, 3-бензо[1,3]диоксо-5-ил и т.п.

B) Группы R охватывают простые эфиры формулы -OR³ (индекс k равен 0), где R³ обозначает замещенный или незамещенный гетероарил.

i) Первую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR³, где R³ обозначает незамещенный гетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и т.п.

ii) Вторую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OR³, где R³ обозначает замещенный гетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: 2-аминопиримидин-4-ил и т.п.

C) Группы R охватывают простые эфиры формулы -OCH₂R³ (индекс k равен 1), где R³ обозначает замещенный или незамещенный арил.

i) Первую разновидность групп R данного вида составляют простые эфиры формулы -OCH₂R³, где R³ обозначает замещенный или незамещенный гетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 2-аминопиримидин-4-ил, 4-аминопиримидин-6-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и т.п.

ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет простой эфир формулы -OCH₂R³, где R³ обозначает замещенный или незамещенный алкиленгетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: пиридин-3-илэтил, (2-метил-2-пиридин-3-ил)этил и т.п.

D) Группы R охватывают простые эфиры формулы -OR³ (индекс k равен 0), где R³ обозначает замещенный или незамещенный C₁-C₄алкил.

i) Первую разновидность групп R данного вида представляет простой эфир формулы -OR³, где R³ обозначает незамещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₄алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: метил, этил, изопропил, (S)-1-метилпропил и т.п.

ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет простой эфир формулы -OR³, где R³ обозначает замещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₄алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: 2-метоксиэтил, (S)-1-метил-3-метоксипропил и т.п.

Тем не менее, перечисленное не ограничивается приведенными выше разновидностями и примерами.

Далее приводятся различные виды групп R по настоящему изобретению, где R обозначает амин, имеющий формулу -NR^4aR^4b, где R^4a и R^4b каждый независимо обозначает:

a) водород или

b) -[C(R^5aR^5b)₂]_mR⁶;

где каждый из R^5a и R^5b независимо представляет водород, линейный, разветвленный или циклический C₁-C₄алкил и их сочетания; R⁶ обозначает водород, замещенный или незамещенный C₁-C₄алкил, C₂-C₄алкенил, группу -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R⁷ обозначает водород, растворимый в воде катион или C₁-C₄алкил; индекс m имеет значение от 0 до 5.

A) Группы R охватывают хиральные аминогруппы, в которых R^4a обозначает водород, R^5a обозначает водород и R^5b обозначает метил, при этом указанные заместители имеют формулу:

и указанную стереохимию.

i) Первую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R⁶, который обозначает замещенный или незамещенный фенил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (S)-1-метил-1-фенилметиламино, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метоксифенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(2-аминофенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-аминофенил)метиламино и т.п.

ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R⁶, который обозначает замещенный или незамещенный гетероарил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (S)-1-метил-1-(пиридин-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-3-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-4-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(фуран-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)метиламино и т.п.

iii) Третью разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R⁶, который обозначает замещенный или незамещенный C₁-C₄алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (S)-1-метилпропиламино, (S)-1-метил-2-(метокси)этиламино.

B) Группы R охватывают хиральные аминогруппы, в которых R^4a обозначает водород, R^5a и R^5b каждый обозначает C₁-C₄алкил, при этом указанные заместители имеют формулу:

и указанную стереохимию в том случае, если значения R^5a, R^5b и R⁶ не являются одинаковыми.

i) Первую разновидность групп R данного вида представляет амин, не содержащий хиральный центр, не ограничивающими изобретение примерами которого являются: 1,1-диметилэтиламин, 1,1-диметилбензиламин и т.п.

ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R⁶, который обозначает замещенный или незамещенный C₁-C₄алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры: (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламин, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламин и т.п.

C) Группы R охватывают алкиленариламины, в которых R^4a обозначает водород, оба R^5a и R^5b в R^4b обозначают водород, R⁶ обозначает замещенный или незамещенный арил, при этом указанный заместитель имеет формулу:

где R¹¹ обозначает водород или замещенную группу, как описано выше.

i) Первую разновидность данного вида составляют следующие не ограничивающие изобретение примеры групп R: бензиламино, (2-аминофенил)метиламино, (4-фторфенил)метиламино, (4-метоксифенил)метиламино, (4-пропансульфонилфенил)метиламино и т.п.

ii) Вторую разновидность данного вида составляют следующие не ограничивающие изобретение примеры групп R: (2-метилфенил)метиламино, (3-метилфенил)метиламино, (4-метилфенил)метиламино и т.п.

D) Группы R охватывают амины, в которых R^4a обозначает водород, R^4b включает R^5a, обозначающий водород, и R^5b, обозначающий группу -CO₂R⁷ или -CON(R⁷)₂; при этом указанный заместитель имеет формулу:

(i) Первую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R⁶, который обозначает замещенный или незамещенный фенил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры:

где R¹¹ обозначает водород или заместитель, как описано выше.

(ii) Вторую разновидность групп R данного вида представляет амин, включающий R⁶, который обозначает замещенный или незамещенный алкил. Эта разновидность включает следующие не ограничивающие изобретение примеры:

.

Тем не менее, перечисленное не ограничивается приведенными выше разновидностями и примерами.

Группы R¹ выбраны из:

a) замещенного или незамещенного арила или

b) замещенного или незамещенного гетероарила.

Первая разновидность групп R¹ включает замещенную галогеном фенильную группу, не ограничивающими изобретение примерами которой являются 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 4-хлорфенил и т.п.

Группы R² включают спироциклическое кольцо, имеющее скелет структуры по изобретению. Кроме того, группы R² включают замещенные или незамещенные метиленовые фрагменты формулы -[C(R²)₂]-. В том случае, если группы R² не составляют часть (5-7)-членной спироциклической кольцевой части скелета структуры, каждая из групп R² независимо выбрана из группы, включающей:

a) водород;

b) -(CH₂)_kO(CH₂)_jR⁸;

c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

g) две группы R² могут быть взяты вместе с образованием карбонильной группы

h) и их сочетания.

R⁸, R^9a, R^9b или R¹⁰ каждый независимо обозначает водород, C₁-C₄алкил и их сочетания; R^9a и R^9b могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов; две группы R¹⁰ могут быть взяты вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов; значение индекса j составляет от 0 до 5; значение индекса n составляет от 3 до 5.

Как указано выше, значение индекса n определяет размер B-кольца. Первая разновидность скелета структур настоящего изобретения относится к B-кольцам, в которых значение n равно 3, например, соединениям, включающим 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновую кольцевую систему, не ограничивающие настоящее изобретение примеры которых включают:

спиро[1,3]диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-{2-(S)-[(2-метокси-1-метил)этиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]; и

спиро[1,3]диоксолан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-{2-(бензиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он].

Второй вариант осуществления первого аспекта изобретения относится к пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновым кольцевым системам, содержащим спиро[1,3-диоксан], не ограничивающие настоящее изобретение примеры которых включают:

спиро[1,3-диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-{2-(S)-[(α-метил)бензиламино]пиримидин-4-ил}-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он]; и

спиро[1,3]диоксан[2',6]-2-(4-фторфенил)-3-[2-(фенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он].

Соединения настоящего изобретения, которые представляют собой аналоги ингибиторов высвобождения воспалительных цитокинов, разделяют на несколько не ограничивающих настоящее изобретение категорий. Некоторые из таких категорий указанных аналогов приведены ниже.

Первая разновидность соединений Категории I, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением имеет общую структуру формулы:

и представляет собой 2',6-спиро[1,3-диоксолан]овые производные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онов, в которых группы R имеют формулу:

В таблице I ниже приводятся не ограничивающие настоящее изобретение примеры R¹, R^5b и R⁶.

Таблица I
№	R1	R5b	R6
1	4-фторфенил	метил	метил
2	4-фторфенил	метил	этил
3	4-фторфенил	метил	пропил
4	4-фторфенил	метил	винил
5	4-фторфенил	метил	циклопропил
6	4-фторфенил	метил	циклогексил
7	4-фторфенил	метил	метоксиметил
8	4-фторфенил	метил	метоксиэтил
9	4-фторфенил	метил	1-гидрокси-1-метилэтил
10	4-фторфенил	метил	-CO2H
11	4-фторфенил	метил	фенил
12	4-фторфенил	метил	4-фторфенил
13	4-фторфенил	метил	2-аминофенил
14	4-фторфенил	метил	2-метилфенил
15	4-фторфенил	метил	4-метилфенил
16	4-фторфенил	метил	4-метоксифенил
17	4-фторфенил	метил	4-(пропансульфонил)фенил
18	4-фторфенил	метил	3-бензо[1,3]диоксол-5-ил
19	4-фторфенил	метил	пиридин-2-ил
20	4-фторфенил	метил	пиридин-3-ил

Вторая разновидность соединений Категории I, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением имеет общую структуру формулы:

и представляет собой 2',6-спиро[1,3-диоксан]овые производные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онов. Вторая разновидность соединений Категории I относится к соединениям, где группы R имеют формулу:

В таблице II ниже приводятся не ограничивающие настоящее изобретение примеры R¹, R^5b и R⁶.

Таблица II
№	R1	R5b	R6
21	4-фторфенил	метил	метил
22	4-фторфенил	метил	этил
23	4-фторфенил	метил	пропил
24	4-фторфенил	метил	винил
25	4-фторфенил	метил	циклопропил
26	4-фторфенил	метил	циклогексил
27	4-фторфенил	метил	метоксиметил
28	4-фторфенил	метил	метоксиэтил
29	4-фторфенил	метил	1-гидрокси-1-метилэтил
30	4-фторфенил	метил	-CO2H
31	4-фторфенил	метил	фенил
32	4-фторфенил	метил	4-фторфенил
33	4-фторфенил	метил	2-аминофенил
34	4-фторфенил	метил	2-метилфенил
35	4-фторфенил	метил	4-метилфенил
36	4-фторфенил	метил	4-метоксифенил
37	4-фторфенил	метил	4-(пропансульфонил)фенил
38	4-фторфенил	метил	3-бензо[1,3]диоксол-5-ил
39	4-фторфенил	метил	пиридин-2-ил
40	4-фторфенил	метил	пиридин-3-ил

Реагенты и условия: (a) NaH

Реагенты и условия: (b) SOCl₂, MeOH

Реагенты и условия: (c) NaOH, CH₂Cl₂/вода, 18 час при комнатной температуре

Реагенты и условия: (d) O₃, CH₂Cl₂, ДМСО, от -78°C до комнатной температуры, 18 час.

Реагенты и условия: (e) этиленгликоль, TsOH, толуол, кипячение с обратным холодильником в течение 18 час.

Реагенты и условия: (f) H₂:Pd/C, MeOH, 4 час при комнатной температуре

Реагенты и условия: (g) NaOH, CH₂Cl₂/вода, 12 час при комнатной температуре

Реагенты и условия: (h) NaH, ДМФА, от 0°C до комнатной температуры, 3 час.

Реагенты и условия: (i) Oxone®, MeOH/ТГФ/вода, 2 час при комнатной температуре

Реагенты и условия: (j) (α)-(-)-метилбензиламин, 3 час при 100°C

ПРИМЕР 1

Спиро[1,3-диоксолан[2',6]-2-[2-(4-фторфенил)ацетил]-3-[2-(1-фенилэтиламино)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (10)

Получение 1-бензилового эфира 2-трет-бутилового эфира 4-метиленпиразолидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1): К суспензии NaH (3,81 г, 95,4 ммоль) в ДМФА (80 мл) по каплям добавляют раствор N-Cbz-N'-Boc-гидразина (12,1 г, 45,4 ммоль) в ДМФА (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 20 мин, по каплям добавляют 3-хлор-2-хлорметилпропен (5,8 мл, 50 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре до завершения реакции по данным ТСХ. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, водный слой несколько раз экстрагируют растворителем. Объединенные органичес