Фармацевтические композиции 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]гексадека-2( 11),3,5,7,9-пентаена

Фармацевтические композиции 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]гексадека-2( 11),3,5,7,9-пентаена

Реферат

Настоящее изобретение относится к лекарственным формам фармацевтического препарата на основе соединения 1, 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0^2,11.0^4,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, контролируемого высвобождения для перорального введения и к родственным соединениям, а также к способам их применения для снижения привыкания к никотину или для способствования прекращению употребления табака или снижению его употребления при одновременном уменьшении тошноты, проявляющейся в качестве нежелательного действия лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к композиции с низкой дозой лекарственного вещества немедленного высвобождения, имеющей устойчивый состав с однородным распределением лекарственного вещества и действенности.

Предшествующий уровень техники

Соединение 1, известное также как 7,8,9,10-тетрагидро-6,10-метан-6Н-пиразин[2,3-h][3]бензазепин, связывается с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами нейронов и используется при модуляции холинергической функции. Соответственно, это соединение является применимым при лечении воспалительных заболеваний кишечника (включая, но без ограничения, неспецифический язвенный колит, гангренозную приодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженной толстой кишки, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной спру, pouchitis, сужения кровеносных сосудов, тревоги, панического состояния, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, нарушений сна, расстройства нормального циркадного ритма, проявляющегося повышенной утомляемостью, бокового амиотрофического склероза (ALS), нарушения познавательной способности, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, повышенной секреции желудочного сока, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего наднуклеарного паралича, лекарственных зависимостей и привыканий (например, никотиновой зависимости или привыкания к никотину (и/или к табачным изделиям), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, черепно-мозговой травмы (TBI), обсессивно-компульсивного состояния (OCD), психоза, хореи Гентингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, слабоумия, вызванного повторными инфарктами, снижения познавательной способности, обусловленного возрастом, эпилепсии, включая эпилептический статус, старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), повышенной активности, обусловленной недостатком внимания (ADHD), и синдрома Туретта.

Соединение 1 и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой описаны в международной заявке на патент WO 99/35131, опубликованный 15 июля 1999, которая включена во всей полноте в настоящее описание в качестве ссылки.

Поскольку лекарственные формы вышеуказанного соединения немедленного высвобождения (IR), то есть лекарственные формы, предназначенные для обеспечения доступности лекарственного средства в растворенной форме при проглатывании в течение менее приблизительно 30 минут, обеспечивают терапевтически пригодные уровни лекарственного вещества в крови и головном мозге, наблюдалось, что больные часто страдают тошнотой, в особенности при достаточно высоких дозах, являющихся терапевтически необходимыми для некоторых больных. Поскольку тошнота может привести к нарушению схемы приема больным лекарственного средства, имеется потребность в получении соединения 1 в форме, уменьшающей частоту появления тошноты.

Соответственно, настоящее изобретение относится к лекарственным формам соединения 1 CR, которые уменьшают или устраняют тошноту при одновременном поддержании терапевтического уровня лекарственного вещества в крови и центральной нервной системе (ЦНС). Хотя в данной области имеются примеры, предполагающие, что лекарственные формы CR могут в некоторых случаях обеспечивать уменьшение таких побочных действий, как тошнота (например, оксикодон (J.R.Caldwell et al., J. of Rheumatology 1999, 26, 862-869), венлафаксин (R.Entsuah и R.Chitra, Psychopharmacology Bulletin, 1997, 33, 671-676) и пароксетин (R.N.Golden et al., J. Clin. Psychiatry, 2002, 63, 577-584), существуют также противоположные примеры, которые показывают, что лекарственные формы CR иногда уменьшают тошноту не лучше, чем лекарственные формы немедленного высвобождения, и поэтому в них не указывается на полезность использования лекарственной формы CR в качестве средства, уменьшающего побочные действия. Противоположные примеры включают использование морфинсульфата (T.D.Walsh et al., J. Clin. Oncology, 1992, 15, 268-272), гидроморфона (H. Hays et al., Cancer, 1994, 74, 1808-1816), тартрата дигидрокодеина (G. Xu et al., Zhongguo Yaowu Yilaixing Zazhi, 1999, 8, 52-57) и карбидопы/леводопы (G. Block et al., European Neurology, 1997, 37, 23-27). Кроме того, во многих случаях лекарственные формы CR вызывают уменьшение биодоступности по сравнению с лекарственными формами IR, что влечет за собой увеличение дозы или даже делает использование лекарственной формы CR невозможным. Следовательно, остается невозможным предсказать a priori, какие лекарственные вещества, вызывающие тошноту, будут в действительности выгодными при использовании их в виде лекарственных форм CR. Кроме того, скорость, при которой лекарственное вещество становится доступным, то есть скорость его растворения, может значительно изменяться от слегка более низкой, чем скорость лекарственной формы IR, до доставки в течение продолжительного периода времени (примерно до 24 часов). Авторы обнаружили, что лекарственные формы соединения 1 CR с определенным диапазоном скоростей доставки лекарственного вещества будут обеспечивать терапевтические уровни лекарственного вещества в крови и ЦНС при одновременном уменьшении частоты появления тошноты по сравнению с лекарственной формой IR. Авторы также обнаружили конкретные предпочтительные способы формулирования соединения 1 для достижения требуемых скоростей введения лекарственного средства. Авторы также обнаружили предпочтительные схемы введения лекарственного средства, которые обеспечивают терапевтические уровни лекарственного вещества при одновременном сохранении низких уровней вероятности появления тошноты.

Высокая действенность соединения 1 в качестве лиганда никотинового рецептора обеспечивает возможность использования низких доз для введения. Для облегчения манипулирования, изготовления и удобства для больного лекарственные средства с низкой дозой активного вещества часто получают при значительном разбавлении эксципиентами. Однако при приготовлении и хранении таких разбавленных препаратов могут иметь место нежелательные процессы. Во-первых, высокое разбавление может дать возможность эксципиентам или даже содержащимся в эксципиенте примесям вызвать значительное разложение лекарственного вещества во время хранения. Примеры свойств эксципиента, которые могут влиять на разложение лекарственного вещества, включают влагосодержание и подвижность влаги (см. J.T.Carstensen, Drug Stability: Principles and Practices, 2^nd Ed. Marcel Dekker, NY, 1995, 449-452) и кислотность эксципиента, оказывающую неблагоприятное влияние на рН местных микросред (см. K.Waterman et al., Pharm. Dev. Tech., 2002, 7 (2), 113-146). Примеры содержащихся в эксципиентах примесей, оказывающих влияние на разложение лекарственного средства, включают следовые количества металлов, пероксиды и муравьиную кислоту (см. K.Waterman et al., Pharm. Dev. Tech., 2002, 7 (1), 1-32). Хотя для толкования возможных путей разложения во внимание принимаются химическая структура и идентификация химически активных групп, предсказание a priori будет ли конкретный эксципиент образовывать приемлемо устойчивый препарат с данным лекарственным веществом остается невозможным. Кроме того, наблюдалось, что соединение 1 взаимодействует со многими обычными эксципиентами и содержащимися в эксципиентах примесями. Поэтому остается потребность в нахождении эксципиента и комбинации эксципиентов, которые могут обеспечить приемлемые составы (для таких свойств, как способность к образованию таблеток) при одновременном обеспечении подходящей устойчивости соединения 1. Авторы также обнаружили конкретные предпочтительные способы формулирования соединения 1 для достижения требуемой устойчивости. Более конкретно, авторы обнаружили конкретные составы и способы, предназначенные для достижения требуемой устойчивости таблеток с пленочным покрытием.

Второй предмет для обсуждения, иногда рассматриваемый в отношении действенных лекарственных средств, полученных при высоком разбавлении, включает изменчивость действенности вследствие сегрегации и прилипания к оборудованию во время производства. Было обнаружено, что это явление является также проблемой при получении препаратов на основе соединения 1. Один метод достижения однородного распределения лекарственного вещества в смеси, содержащей низкую дозу лекарственного вещества, о котором сообщалось недавно, включает использование эксципиента-носителя (лактозы) для образования упорядоченной смеси, содержащей тонкоизмельченное лекарственное вещество (L. Wu et al., AAPS PharmSciTech, 2000, 1 (3), статья 26). Хотя можно эффективно осуществить стадию ручной очистки щеткой для извлечения активного ингредиента, сегрегированного флюидизацией или прилипшего к металлическим поверхностям в мелкомасштабном оборудовании, стадия ручной очистки является как неэффективной, так и нежелательной в среде производственного масштаба. Процессы, осуществляемые в жидкой среде, могут свести к минимуму потерю лекарственного вещества во время производства готовой лекарственной формы; однако соединения, которые подвергаются изменениям формы (например, за счет образования полиморфных, гидратных или сольватных форм), существенно затрудняют процессы в жидкой среде с одновременным сохранением устойчивости лекарственного вещества (физической и химической). Хотя для решения указанных общих проблем использовалось много методов, предсказание того, какие конкретные методы будут эффективными для данного выбора лекарственных веществ и эксципиентов, остается невозможным. Поэтому вследствие высокого разбавления, необходимого для соединения 1, остается потребность в способе, подходящем для коммерциализации соединения 1, посредством которого может быть сохранена адекватная однородность действенности от лекарственной формы (например, таблетки) к лекарственной форме и от партии к партии. Авторы также обнаружили предпочтительные способы получения препаратов соединения 1 для достижения требуемой однородной действенности лекарственного вещества и однородного распределения лекарственного вещества.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к определенным лекарственным формам фармацевтического препарата на основе соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей контролируемого высвобождения (CR) для перорального введения нуждающемуся пациенту, при этом лекарственная форма CR содержит указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и средство для доставки соединения или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту со скоростью менее приблизительно 6 мгА/час (где мгА относится к миллиграммам активного лекарственного вещества в расчете на свободную основу), вследствие чего происходит введение по меньшей мере около 0,1 мгА соединения или его фармацевтически приемлемой соли в течение 24 часов. Для некоторых пациентов может быть выгодным введение раскрытой в данном описании лекарственной формы немедленного высвобождения (IR), содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль, после введения лекарственной формы CR последовательными дозами.

Настоящее изобретение в особенности относится к способам лечения с использованием лекарственных форм CR фармацевтического препарата на основе соединения 1, которые приводят к уменьшению тошноты, проявляющейся в качестве нежелательного действия лекарственного средства. Такие лекарственные формы CR характеризуются поступлением лекарственного вещества в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) в растворенной форме со скоростью в диапазоне от около 0,03 мгА/час до около 6 мгА/час, более предпочтительно от около 0,06 мгА/час до около 3 мгА/час и наиболее предпочтительно от около 0,10 мгА/час до около 1 мгА/час. Настоящее изобретение также относится к лекарственным формам CR, которые обеспечивают достижение уменьшения средней максимальной концентрации лекарственного вещества (С_макс.) в крови при первом введении дозы пациенту на величину от 10 до 80% от средней С_макс. относительно первоначального введения лекарственной формы немедленного высвобождения; более предпочтительно на величину от 30 до 70%. В настоящем изобретении также предлагаются лекарственные формы, которые обеспечивают увеличение времени, требуемого для достижения указанного максимального уровня концентрации в крови Т_макс. В частности, было найдено, что увеличение среднего Т_макс. на 50% по сравнению со средним временем, полученным для болюсов немедленного высвобождения, приводит к уменьшению тошноты. В настоящем изобретении также предлагается лекарственная форма, с помощью которой скорость высвобождения соединения 1, определенная методом растворения II типа фармакопеи США, составляет менее 6 мгА/час и время растворения 50 мас./мас.% указанного лекарственного вещества находится в диапазоне от 1 до 15 часов, более предпочтительно в диапазоне от 2 до 10 часов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для достижения указанных скоростей доставки лекарственного вещества. Настоящее изобретение в особенности относится к лекарственным формам соединения 1, которые включают такие средства доставки, как гидрофильные матрицы, гидрофобные матрицы, таблетки CR с покрытием и мультичастицы, трансбуккальные системы, чрескожные системы, суппозитории и депо. Из таблеток с покрытием в особенности предпочтительной лекарственной формой является система, полученная асимметричной мембранной технологией (которая раскрыта в патентах США №№5612059 и 5698220, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок).

В настоящем изобретении также предлагается такая лекарственная форма контролируемого высвобождения, которая представляет собой форму с комбинацией отсроченного и пролонгированного высвобождения, показывающую период замедления до 8 часов перед началом пролонгированного высвобождения, из которой пентаен высвобождается со скоростью не более приблизительно 0,1 мгА/час во время периода замедления и где период замедления регулируется во времени или пространстве положением в желудочно-кишечном тракте.

Задачей настоящего изобретения является также обеспечение уменьшения тошноты в том случае, когда соединение 1 вводят больным, начиная курс лечения с введения лекарственной формы CR, и затем проводя курс лечения с использованием лекарственной формы IR.

Использованный в данном описании термин «контролируемого высвобождения» (CR) относится к лекарственным формам, которые медленно высвобождают лекарственное вещество или доставляют лекарственное вещество больному с такой скоростью, чтобы по меньшей мере часть лекарственного вещества была недоступной в первый час. Система CR может высвобождать лекарственное вещество с постоянной скоростью (нулевого порядка), при равномерном уменьшении скорости (первого порядка) или даже с неровной или пульсирующей скоростью. Доставка лекарственного вещества может также включать латентный период при первоначальном высвобождении лекарственного вещества. Латентный период может иметь временный характер или может зависеть от положения лекарственного средства в организме пациента. Так, например, лекарственная форма CR может быть получена с использованием энтеросолюбильного покрытия, при этом лекарственное вещество высвобождается из нее при достижении рН кишечника после перорального введения.

Подходящая лекарственная форма соединения 1 CR может быть идентифицирована в настоящем изобретении одним или двумя из следующих методов.

(1) Первый метод включает определение поведения лекарственного вещества в лекарственной форме отбором проб и анализом крови после первоначального введения лекарственного средства пациенту (создание фармакокинетического профиля). Первоначальное введение относится к введенному пациенту лекарственному средству или в первый раз, или по меньшей мере через четыре дня после предыдущего введения любой формы соединения 1. Было обнаружено, что особое значение для уменьшения тошноты при использовании соединения 1 имеет максимальный уровень соединения 1 в крови, достигнутый после первоначального введения лекарственного средства (С_макс.), и время, требуемое для достижения такого максимума (Т_макс.). При измерении С_макс. и Т_макс. специалистами в данной области было признано существование значительной изменчивости, зависящей от доз и пациентов. Для достижения адекватного сравнения С_макс. и Т_макс. и, вследствие этого, для определения того, будет ли данная лекарственная форма обеспечивать достижение требуемого уменьшения тошноты, необходимо измерить указанные параметры для по меньшей мере 10 пациентов в опыте, осуществляемом двойным слепым методом (то есть каждый пациент получает обе лекарственные формы IR и CR), в течение по меньшей мере 7 дней между экспериментальными латентными периодами. В частности, было обнаружено, что для уменьшения тошноты является необходимым среднее уменьшение первоначальной С_макс. для достижения значения от 10 до 80% от значения, достигнутого при среднем первоначальном введении лекарственной формы IR; более предпочтительно для достижения значения от 30 до 70%. Что касается Т_макс., то увеличение среднего первоначального Т_макс. для лекарственной формы CR по сравнению с лекарственной формой IR должно составлять по меньшей мере 50% (то есть число часов для средней дозы лекарственной формы CR по сравнению со средней дозой лекарственной формы IR в 1,5 раза больше).

(2) Второй метод анализа лекарственной формы CR для определения того, будет ли происходить уменьшение тошноты, включает испытание in vitro. Авторы обнаружили, что построение графической зависимости процентного содержания растворенного соединения 1 от времени лучше всего использовать для определения времени, необходимого для растворения 50% лекарственного вещества. Данные, необходимые для построения указанной графической зависимости, получают с использованием стандартного прибора для растворения II типа (50 об/мин, 500 мл 0,01 н. соляная кислота, 37°С), используемого в USP (Фармакопея Соединенных Штатов), такого как прибор Хансона модели SR8. Анализ проб осуществляют с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой. Было обнаружено, что тошнота уменьшается, когда лекарственная форма показывает растворение 50 мас./мас.% от общей дозы в течение времени от около 1 до около 15 часов, более предпочтительно в течение времени от 2 до 10 часов.

Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственным формам немедленного высвобождения, подходящим для введения пациенту, которые являются устойчивыми лекарственными формами с однородным распределением лекарственного вещества и действенности, включающими сердцевину, содержащую соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель, по существу не содержащий редуцирующий карбогидрат. Изобретение в особенности относится к такой лекарственной форме немедленного высвобождения, где лекарственная форма IR содержит L-тартратную или цитратную соль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0^2,11.0^4,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена.

Использованное в данном описание выражение «по существу не содержащий редуцирующий карбогидрат» означает содержание редуцирующего сахара менее примерно 20 мас./мас.% (включающего, но без ограничения, лактозу). Лекарственные формы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно будут содержать менее 10 мас./мас.% редуцирующего сахара и более предпочтительно менее 5 мас./мас.%.

Лекарственная форма немедленного высвобождения согласно изобретению может дополнительно содержать средство для скольжения, средство, способствующее распадаемости лекарственной формы, и/или смазывающее вещество. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных лекарственных форм немедленного высвобождения.

Лекарственная форма немедленного высвобождения по изобретению может дополнительно включать пленочное покрытие. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных лекарственных форм немедленного высвобождения, покрытых пленкой.

Настоящее изобретение также относится к составу, подходящему для покрытия пленкой лекарственных форм соединения 1 немедленного высвобождения, в котором полимерное связующее для таких покрытий включает по существу полимер целлюлозы. В особенности предпочтительный полимер целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС). Указанное покрытие дополнительно содержит глушитель (в особенности диоксид титана), пластификатор и/или средство для скольжения, все из которых содержат менее около 20 мас./мас.% редуцирующих карбогидратов. В особенности предпочтительные составы для покрытия содержат НРМС, диоксид титана и триацетин или ПЭГ (PEG).

Настоящее изобретение также относится к способам, которые обеспечивают высокую действенность и однородность содержимого вышеуказанных смесей. Такие способы включают способ геометрического разбавления лекарственного вещества эксципиентами до осуществления таблетирования. Такие способы также включают использование при смешивании компонентов умеренного сдвигающего усилия. В предпочтительном способе смешивания используется «бункерный смеситель», однако, также применимы другие смесители, которые дают подобные сдвиги.

Раскрытые способы лечения с использованием лекарственных форм фармацевтического препарата на основе соединения 1 CR, которые приводят к уменьшению тошноты, проявляющейся в качестве нежелательного действия лекарственного средства, характеризуются обеспечением лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в растворенной форме со скоростью в диапазоне от около 0,03 мгА/час до около 8 мгА/час, более предпочтительно от около 0,06 мгА/час до около 3 мгА/час и наиболее предпочтительно от 0,10 мгА/час до около 1 мгА/час.

Настоящее изобретение в особенности относится к способу снижения привыкания к никотину или способствования прекращению употребления табака или снижению его употребления пациентом, включающему введение пациенту некоторого количества или лекарственной формы соединения 1 контролируемого высвобождения, или лекарственной формы соединения 1 немедленного высвобождения, которое является эффективным для снижения привыкания к никотину или для способствования прекращению употребления табака или снижению его употребления. Изобретение в особенности относится к такому способу, в котором лекарственная форма CR или IR содержит или L-тартратную, или цитратную соль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0^2,11.0^4,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, гангренозной приодермии, болезни Крона, синдрома раздраженной толстой кишки, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной спру, pouchitis, сужения кровеносных сосудов, тревоги, панического состояния, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, нарушений сна, расстройства нормального циркадного ритма, проявляющегося повышенной утомляемостью, бокового амиотрофического склероза (ALS), нарушения познавательной способности, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, повышенной секреции желудочного сока, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего наднуклеарного паралича, лекарственных зависимостей и привыканий; никотиновой зависимости или привыкания к никотину, табачным изделиям, алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину; головной боли, удара, черепно-мозговой травмы (ЧМТ), обсессивно-компульсивного состояния (OCD), психоза, хореи Гентингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, слабоумия, вызванного повторными инфарктами, снижения познавательной способности, обусловленного возрастом, эпилепсии, включая эпилептический статус, старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), повышенной активности, обусловленной недостатком внимания (ADHD), и синдрома Туретта, включающему введение пациенту количества или лекарственной формы соединения 1 контролируемого высвобождения или лекарственной формы соединения 1 немедленного высвобождения, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния. Изобретение в особенности относится к такому способу, в котором лекарственная форма CR или IR содержит или L-тартратную, или цитратную соль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0^2,11.0^4,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для достижения указанных скоростей введения. Настоящее изобретение в особенности относится к лекарственным формам соединения 1, которые включают такие средства введения, как гидрофильные матрицы, гидрофобные матрицы, осмотические системы, мультичастицы, лекарственные формы контролируемого высвобождения, имеющие проницаемое покрытие, суппозитории, трансбуккальные системы, чрескожные системы и имплантируемые системы. Из осмотических систем в особенности предпочтительной лекарственной формой является система, полученная асимметричной мембранной технологией (которая раскрыта в патентах США №№5612059 и 5698220, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок).

Настоящее изобретение также относится к способам введения лекарственного средства, которые приводят к уменьшению тошноты, проявляющейся в качестве нежелательного действия, когда соединение 1 вводят больным, начиная курс лечения с введения лекарственной формы CR и затем проводя курс лечения с использованием лекарственной формы IR.

Использованное в данном описании выражение лекарственная форма «немедленного высвобождения» (IR) относится к лекарственной форме, которая при пероральном введении обеспечивает по существу лекарственное вещество в форме, доступной для всасывания, в течение около одного часа.

Выражение «матричная» система относится к особой лекарственной форме CR, в которой лекарственное вещество смешано с эксципиентами, часто в прессованной или экструдированной форме с тем, чтобы высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы регулировалось комбинацией из эрозии и диффузии. Эрозионный контроль доставки лекарственного вещества включает медленное удаление материала матрицы жидкостью ЖКТ для постепенного обнажения и высвобождения лекарственного вещества из матрицы. Диффузионный контроль доставки лекарственного вещества включает диффузию растворимого лекарственного вещества через сетку матрицы эксципиентов регулируемым путем. На практике многие матричные лекарственные формы включают в некоторой степени комбинацию двух механизмов.

«Гидрофильная матрица» представляет собой матрицу лекарственной формы CR, в которой водорастворимые или водонабухаемые полимеры образуют сетку, содержащую лекарственное вещество. Скорость, с которой лекарственное вещество диффундирует к поверхности лекарственной формы, и скорость, с которой матрица устраняется, регулируют скорость, которая делает лекарственное вещество доступным для системы ЖКТ.

«Гидрофобная матрица» представляет собой матрицу лекарственной формы CR, в которой водорастворимые или только частично водорастворимые материалы замедляют скорость, с которой лекарство подвергается текучей среде системы ЖКТ, вследствие чего становится возможным регулирование скорости всасывания лекарственного вещества.

«Проницаемое покрытие» системы CR относится к различным покрытиям на таблетках или частицах, которые действуют в качестве барьеров для лекарственного вещества, высвобождающегося из таблетки, или для воды, доходящей до лекарственного вещества. Такие покрытия включают энтеросолюбильные покрытия, которые становятся проницаемыми, так как рН возрастает, когда лекарственная форма поступает в желудок. Примеры таких покрытий включают Eudragits™, выпускаемый фирмой Rohm GmbH Pharma Polymers (Darmstadt, Германия), и кислый фталат ацетата целлюлозы (CAP), выпускаемый Eastman Chemical (Kingsport, TN). Одна группа таких покрытий систем CR включает осмотические системы. Такие лекарственные формы CR включают полупроницаемую мембрану, окружающую сердцевину лекарственного вещества, оказывающую осмотическое давление, достаточное для приведения в движение воды через мембрану в систему ЖКТ. Осмотическое давление может затем вытолкнуть лекарственное вещество из сердцевины через предварительно образованные или образованные in situ отверстия или поры в покрытии. Такие системы часто включают добавление средств (осмотических средств), предназначенных для повышения осмотического давления в сердцевине. Обзор, описывающий указанные системы, найден в G.Santus and R.W.Baker, J. Control. Rel., 1995, 35, 1-21.

«Асимметричная мембранная технология» AMT описывает специфическую осмотическую систему CR, где покрытие выполнено пористым за счет процесса разделения фаз во время операции нанесения покрытия, как описано в патентах США №№5612059 и 5698220, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок.

«Чрескожные системы доставки» представляют собой приспособления для доставки лекарственного средства, предназначенные для системного обеспечения лекарственного вещества больному через кожу. Такие системы обычно включают слой материала, содержащего лекарственное вещество на подкладке с клеем, предназначенным для прикрепления материала к коже пациента.

«Трансбуккальные системы доставки» представляют собой лекарственные формы, которые обеспечивают процесс всасывания лекарственного вещества через щечную ткань (внутренняя поверхность щеки).

«Депо» представляет собой лекарственную форму лекарственного вещества контролируемого высвобождения, при этом лекарственное вещество и соответствующие эксципиенты вводят или подкожно, или внутримышечно и таким образом образуют массу (матрицу), которая обеспечивает медленное поступление лекарственного вещества в большой круг кровообращения.

Лекарственное вещество 1 для целей настоящего изобретения относится к исходному лекарственному веществу и ко всем его фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам.

Термин «мгА» относится к числу миллиграммов активного лекарственного вещества в расчете на свободную основную форму лекарственного вещества.

Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает, что вещество или композиция должны быть химически, физически и/или токсикологически совместимы с другими ингредиентами, образующими препарат, и/или с подвергнутым лечению млекопитающим.

Термин «активный ингредиент» относится к терапевтически активному соединению, а также к любым его пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам соединения и пролекарств.

Выражение «соответствующий период времени» или «подходящий период времени» относится к периоду времени, необходимому для достижения требуемого эффекта или результата. Так, например, смесь может быть перемешана до достижения эффективного распределения, которое находится в приемлемом качественном диапазоне для данного применения или использования перемешанной смеси.

Использованный в данном описании термин «стандартная доза» или «стандартная дозировка» относится к физически дискретной единице, которая содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение требуемого терапевтического действия. Стандартная доза или стандартная дозировка может быть в форме таблетки, капсулы, саше и т.д., которые в данном описании отнесены к «стандартной лекарственной форме».

Подробное описание изобретения

Методики получения соединения 1 описаны в патенте США №6410550, содержание которого включено в данное описание в качестве ссылки, и разделение его рацемических смесей описано в WO 01/62736. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции соединения 1 CR могут быть в случае необходимости введены дозами в диапазоне от около 0,1 до около 6 мгА в день, более предпочтительно от около 0,5 до 4 мгА в день и наиболее предпочтительно от около 1 до 4 мгА в день однократной дозой или дробными дозами, хотя в зависимости от массы тела пациента и его состояния неизбежны отклонения от указанных доз. В зависимости от индивидуальных реакций могут быть более адекватными уровни доз, которые меньше нижнего предела вышеуказанного диапазона, тогда как в других случаях могут быть использованы еще более высокие уровни доз, не вызывающие вредных побочных действий.

Хотя в настоящем изобретении может быть использована любая фармацевтически приемлемая форма соединения 1, предпочтительно использовать солевую форму лекарственного вещества. В особенности предпочтительной солевой формой лекарственного вещества является L-тартратная соль.

Для борьбы с тошнотой с использованием лекарственной формы соединения 1 CR скорость высвобождения лекарственного вещества должна быть такой, чтобы лекарственное вещество дозировалось в систему ЖКТ в форме, доступной для всасывания со скоростью, значительно более медленной, чем скорость всасывания лекарственной формы IR. При использовании в клинических испытаниях дробных дозировок IR было обнаружено, что если лекарственное вещество высвобождается со скоростью, соответствующей примерно 12 мгА/час (при суммарной дозе 3 мгА), частота появления тошноты у испытуемых пациентов превышала 50%. И наоборот, при скорости дозирования, соответствующей около 8 мгА/час (при суммарной дозе 2 мгА) частота появления тошноты падала до величины около 13%. Поэтому верхний предел скорости введения лекарственного средства, необходимый для уменьшения тошноты при использовании лекарственной формы CR, составляет 8 мгА/час. Принимая во внимание настоящее изобретение, можно предвидеть, что при использовании более медленных скоростей высвобождения лекарственного средства будет достигнуто еще большее уменьшение тошноты. Ожидается, что лекарственные формы CR для перорального введения могут обычно подвергаться примерно не более 18 часам всасывания лекарственного вещества в зависимости от подвижности лекарственной формы в организме пациента. Основываясь на уровнях лекарственного вещества в крови пациента, необходимых для его действенности, ожидается, что необходимая суммарная доза лекарственного вещества составляет примерно от 0,5 до 6 мгА в день. С учетом вышесказанного нижний предел скорости введения лекарственного средства составляет примерно 0,03 мгА/час. Хотя данные пределы будут несомненно обеспечивать преимущества, указанные в настоящем изобретении, авторы обнаружили, что для достижения требуемых терапевтических уровней лекарственного вещества в крови пациента с одновременным сохранением уменьшения тошноты, лекарственное средство вводится со скоростью от около 0,06 до 3 мгА/час и более предпочтительно от 0,1 до 1 мгА/час.

Для достижения требуемой скорости введения лекарственного средства был найден ряд средств, обеспечивающих получение такой системы CR. Одним таким средством является матрица. В соответствии с настоящим изобретением могут быть, в частности, получены таблетки соединения 1 с матрицей или мультичастицы соединения 1 с матрицей. В случае мультичастиц конечной лекарственной формой могут быть частицы в капсуле или саше, или другая такая форма. Указанные матричные лекарственные формы могут быть образованы с использованием традиционных методик, таких как прессование с применением таблетирующего пресса, или посредством таких процессов, как экструзия или застывание расплава. Для соединения 1 являются подходящими два типа матричных лекарственных форм: гидрофильные и гидрофобные. Гидрофильная матрица матричного состава обычно состоит из смесей водорастворимых полимеров с высокой