Способы получения кристаллов натеглинида

Способы получения кристаллов натеглинида

Реферат

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланина (его общепринятое название натеглинид и далее в описании он называется как натеглинид), который является пригодным в качестве терапевтического агента для диабета. Более конкретно, изобретение относится к промышленно выгодным способам кристаллизации натеглинида.

Известно, что натеглинид является пригодным в качестве терапевтического агента для диабета, потому что он эффективно снижает содержание глюкозы в крови при пероральном введении (Японская патентная публикация №Hei 4-15221).

Известно также, что натеглинид имеет полиморфные модификации кристаллов, из которых полезными являются кристаллы Н-типа (патент Японии №2508949).

С другой стороны, когда транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид и D-фенилаланин взаимодействовали в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, для синтеза натеглинида, и при этом в соответствии со способом, описанным в патенте Японии №2508949, из реакционной смеси осаждались кристаллы натеглинида Н-типа, синтезированные кристаллы были мелкими и при использовании фильтрующего устройства, доступного для промышленного масштаба, требовалось слишком много времени для завершения отделения их фильтрацией. Поэтому было найдено, что вышеуказанный способ является не подходящим в практике.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение способов осаждения кристаллов натеглинида, которые можно выделить в промышленном масштабе из реакционной смеси, содержащей натеглинид, полученный взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином.

С целью решения данных проблем заявитель провел интенсивные исследования и обнаружил, что кристаллы, которые могут быть отфильтрованы в промышленном масштабе, могут быть отделены путем использования в качестве реакционного растворителя смешанного растворителя, состоящего из кетонового растворителя и воды, нейтрализации реакционной смеси и затем выбора диапазона температуры кристаллизации и/или соотношения в смеси кетонового растворителя и воды. Настоящее изобретение было создано на основе данного обнаружения.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает способы получения кристаллов натеглинида, включающие стадии добавления кислоты (кислот) к реакционной смеси, содержащей натеглинид, для того, чтобы она стала кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, в присутствии щелочи; и затем доведения температуры смеси до 58-72°С и концентрации кетонового растворителя до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида.

Настоящее изобретение также предлагает кристаллы натеглинида, полученные вышеуказанным способом.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Реакционную смесь, содержащую натеглинид, которую используют для кристаллизации настоящего изобретения, получают следующим образом. Сначала D-фенилаланин растворяют в водном растворе щелочи, такой как гидроксид калия, и к раствору добавляют кетоновый растворитель(и). Затем для проведения реакции Шоттена-Баумана постепенно добавляют транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют добавлением кислоты (кислот).

Используемый в реакции D-фенилаланин получают следующим способом. Сначала DL-фенилаланин, полученный методом синтеза, подвергают, например, ацетилированию для синтеза N-ацетил-DL-фенилаланина. Затем, N-ацетил-DL-фенилаланин подвергают ферментативному разложению ацилазой с получением непровзаимодействовавшего N-ацетил-D-фенилаланина. Затем непровзаимодействовавший N-ацетил-D-фенилаланин синтетически гидролизуют с получением D-фенилаланина. Он может быть также получен вышеуказанным способом, за исключением того, что полученный ферментацией L-фенилаланин подвергают рацемизации для синтеза DL-фенилаланина.

Используемый в реакции транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты, которая является соответствующей карбоновой кислотой, например с хлористым фосфором (Непрошедшая экспертизу заявка на патент Японии № Hei-7-17899). Он может быть также получен обычным методом синтеза хлорангидрида кислоты из карбоновой кислоты, таким как реакция с тионилхлоридом.

Молярное отношение реагирующих веществ, т.е. D-фенилаланина к транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлориду, в вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана предпочтительно составляет от 0,5:1 до 2:1 и более предпочтительно от 0,9:1 до 1,5:1. Концентрация D-фенилаланина и транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида в реакции предпочтительно составляет от 2 мас.% до 15 мас.% в расчете на концентрацию D-фенилаланина, если молярное отношение каждого вещества находится в данном диапазоне.

Для предотвращения побочной реакции температура реакции предпочтительно составляет 20°С или менее и более предпочтительно 15°С или менее.

Щелочь предпочтительно представляет гидроксид калия, но может быть также использован гидроксид другого щелочного металла, например гидроксид натрия, или другое щелочное вещество. В особенности предпочтительно, чтобы рН смеси в реакции поддерживался в диапазоне от 10 до 13,9. В реакционную смесь для поддержания рН в указанном диапазоне могут быть добавлены другие щелочные химические вещества.

В качестве кетонового растворителя, используемого в вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана и в операции кристаллизации из реакционной смеси, могут быть использованы ацетон, метилэтилкетон и подобные растворители. Растворитель в реакции и при кристаллизации должен быть одним и тем же, поскольку после кристаллизации и разделения растворитель собирают. Поэтому, с точки зрения выхода реакции и обработки, наиболее предпочтительным является ацетон.

Кроме того, с точки зрения выхода реакции, отношение воды к кетоновому растворителю (массовое отношение) должно составлять от 10:1 до 0,5:1 и предпочтительно от 6:1 до 1:1. Для протекания реакции как правило важным в настоящей реакции является кетоновый(ые) растворитель(и). Однако, большое количество ацетона в реакции вызывает образование большой доли побочного продукта. Поэтому предпочтительно, чтобы количество кетонового растворителя было в реакции относительно небольшим.

Целевые кристаллы натеглинида могут быть получены кристаллизацией реакционной смеси, которую подкисляют добавлением кислот после завершения вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана. Добавленные к реакционной смеси кислоты могут быть выбраны из любых кислот, которые делают реакционную смесь кислой. Могут быть использованы хлористоводородная кислота, серная кислота и подобные кислоты, при этом предпочтительной является хлористоводородная кислота. рН кристаллизационной смеси должен быть кислым и он предпочтительно составляет 2 или менее и более предпочтительно 1,5 или менее.

Для отделения целевых кристаллов настоящего изобретения, т.е. легкофильтруемых кристаллов, концентрацию кетонового растворителя в полученной реакционной смеси необходимо регулировать. Поскольку к указанной выше реакционной смеси добавляется кислота(ы), для доведения концентрации кетонового растворителя в кристаллизационной смеси до требуемого значения кетоновый растворитель как правило необходимо добавлять в реакционную смесь. Приемлемыми являются два пути: добавление кислоты (кислот) к реакционной смеси и добавление реакционной смеси к кислоте(ам). Кроме того, приемлемо как добавление кетонового растворителя после подкисления смеси кислотой(ами), так и добавление кислоты (кислот) после добавления кетонового растворителя.

По вышеуказанным причинам отношение кетонового растворителя к воде в реакционной смеси обычно ниже отношения всего кетонового растворителя, необходимого на операции кристаллизации настоящего изобретения. Поэтому, при осуществлении настоящего изобретения концентрацию кетонового растворителя часто предпочтительно доводят добавлением дополнительного количества кетонового растворителя после нейтрализации реакционной смеси.

Кристаллы осаждаются операцией кристаллизации, причем концентрацию кетонового растворителя при необходимости доводят до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% и предпочтительно от 12 мас.% до 16 мас.% и температура кристаллизации находится в диапазоне от 58°С до 72°С. После того, как температура кристаллизации установлена при требуемом значении, может быть добавлен затравочный кристалл. Кристаллизация может быть осуществлена при перемешивании или при спокойном стоянии. Кристаллизация, осуществляемая при перемешивании, обеспечивает более легкое осуществление операций, следующих после кристаллизации.

Когда в настоящем изобретении концентрация кетонового растворителя составляет более 8 мас.% и менее 22 мас.%, осажденные кристаллы легко отфильтровываются и фильтрацию можно завершить в течение короткого периода времени в промышленном масштабе.

Кроме того, когда температура кристаллизации составляет от 58°С до 72°С, отделенные кристаллы легко отфильтровываются и фильтрацию можно завершить в течение короткого периода времени в промышленном масштабе.

Наиболее предпочтительно осуществлять реакцию таким образом, чтобы концентрация кетонового растворителя в реакционной смеси составляла от 10 мас.% до 20 мас.% и затем после нейтрализации реакционной смеси добавляют кетоновый растворитель для того, чтобы концентрация кетонового растворителя в смеси находилась в диапазоне от 12 мас.% до 16 мас.%.

Время, необходимое для кристаллизации (время созревания кристаллов), составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до около 3 часов.

При осуществлении кристаллизации при температуре и концентрации кетонового растворителя, определенных в настоящем изобретении, осаждаются кристаллы, при этом образуются пучки из множества игольчатых кристаллов, а также обычных кристаллов. Однако, кристаллы настоящего изобретения могут быть получены в форме более выросших, осажденных и легко фильтруемых кристаллов, имеющих среднюю продольную ось (средний продольный диаметр) от 1 мм до 5 мм и среднюю поперечную ось (средний поперечный диаметр) от 0,1 до 0,5 мм.

Образованные кристаллы могут быть осаждены из маточного раствора с помощью центрифуги и подобных средств с целью их отделения.

Полученные в настоящем изобретении кристаллы могут быть отфильтрованы в течение короткого периода времени, в особенности с помощью сепаратора, используемого в промышленном масштабе. Кроме того, к кристаллам после фильтрации прилипает меньшее количество маточного раствора и поэтому могут быть эффективно получены кристаллы, имеющие высокую степень очистки.

Кристаллы натеглинида, полученные вышеуказанным способом, в случае их использования в качестве основного ингредиента в фармацевтических препаратах, могут быть перекристаллизованы для их дополнительной очистки в соответствии, например, со способами патента Японии №2508949.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируют следующие примеры и сравнительные примеры, которые никоим образом не ограничивают изобретение.

Пример 1

24,36 г D-фенилаланина растворяли в 155 г воды и 93,9 г 10 мас.% водного раствора КОН. Добавляли 70,4 г ацетона и затем к раствору в течение 1,5 ч дополнительно добавляли 22,77 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида. Тем временем для поддержания рН смеси при значении от 13,7 до 14,3 к реакционной смеси добавляли 71,8 г 10 мас.% водного раствора КОН и реакционную смесь охлаждали для поддержания постоянной температуры 15°С или менее. Таким образом получали 438,2 г ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид.

Для регулирования концентрации смеси к части (202,5 г) ацилированной реакционной смеси добавляли 12,6 мл воды и 11,0 г ацетона. В течение 1,5 ч к смеси добавляли смесь, состоящую из 12,0 г 35 мас.% водного раствора HCl и 60,2 г воды. Полученную кристаллизующуюся суспензию (концентрация ацетона: 14,6 мас.%) перемешивали при 66°С в течение ночи. После осаждения суспензии перемешивание прекращали, осажденные кристаллы отделяли и исследовали под микроскопом. Кристаллы получали в форме пучков из игольчатых кристаллов. Кристаллы в форме пучков имели в среднем ширину около 0,2 мм и длину около 2 мм. При анализе полученных кристаллов на порошковом рентгеновском дифрактометре было установлено наличие дифракционных пиков: 8,1°, 13,1°, 19,6° и 19,9° (2θ) и, следовательно, было подтверждено существование кристаллов в виде кристаллов Н-типа.

Сравнительный пример 1

Ацилированную реакционную смесь, полученную методикой по примеру 1, перемешивали и кристаллизовали при 45°С в 8 мас.% ацетоне в течение ночи. Полученная суспензия не имела способности к седиментации. В результате ее наблюдения под микроскопом было установлено, что игольчатые кристаллы образовывали пучки, но каждый игольчатый кристалл был при этом мельче и степень его пучкования была меньше степени пучкования кристаллов в примере 1. Полученные кристаллы в форме пучков имели в среднем ширину около 0,02 мм и длину около 0,1 мм.

Сравнительный пример 2

В ацилированной реакционной смеси, полученной методикой по примеру 1, доводили концентрацию ацетона до 22 мас.% и перемешивали при 73°С в течение ночи. Образованная смесь была в форме масла и не кристаллизовалась.

Примеры 2-11 и сравнительные примеры 3-13

Следующие суспензии примеров 2-10 и сравнительных примеров 3-12 получились реакцией и операцией кристаллизации по примеру 1, за исключением того, что концентрацию ацетона и температуру кристаллизации изменяли. Исследовали условия для осаждения кристаллов и кристаллы изучали под микроскопом.

Пример 12

(1 оценка способности к отделению: концентрация ацетона 14%, температура кристаллизации 65°С)

38,14 кг D-фенилаланина, 40,1 кг транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида, соответствующие количества воды, 10 мас.% водный раствор КОН и ацетон использовали при соотношении, указанном в примере 1, для проведения реакции ацилирования в кристаллизаторе, имеющем емкость 2 Кл. В результате получали 728 кг ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Полученную реакционную смесь добавляли к смеси 249 л воды и 45,1 кг 35 мас.% водного раствора HCl. Затем для доведения общей концентрации ацетона до 14,4 мас.% дополнительно добавляли 62 л ацетона. Смесь перемешивали и подвергали старению при температуре от 63°С до 65°С в течение 17 часов и затем охлаждали до 30°С. В результате наблюдения полученной суспензии под микроскопом было установлено слипание игольчатых кристаллов. Общее количество суспензии, равное около 1200 л, разделяли три раза, т.е. каждый раз около 400 л, на твердое вещество и жидкость центробежным осадителем, диаметр корзины которого составлял 36 дюймов. После разделения суспензии на твердое вещество и жидкость каждый из кристаллов в осадителе промывали 150 л воды. В среднем требовалось около 16 минут до получения фильтрата после вливания промывочной воды.

В результате трех разделений получали в целом 104,9 кг влажных кристаллов. Их средняя потеря при сушке при 105°С в течение 2 часов составляла 35,9%.

Сравнительный пример 13

(2 оценка способности к разделению: концентрация ацетона 8 мас.%, температура кристаллизации 45°С)

В результате ацилирования D-фенилаланина в том же самом масштабе и с использованием оборудования по примеру 11 получали 727 кг ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Концентрацию ацетона в смеси доводили до 8 мас.%, перемешивали и подвергали старению при 45°С в течение 17 часов и затем охлаждали до 30°С. В результате наблюдения полученной суспензии под микроскопом было установлено образование игольчатых кристаллов, которые слипались с трудом.

Общее количество суспензии, равное около 1200 л, разделяли четыре раза, т.е. каждый раз около 300 л, на твердое вещество и жидкость центробежным осадителем. Каждый из полученных разделением кристаллов промывали 110 л воды. В среднем требовалось около 30 минут до получения фильтрата после вливания промывочной воды.

В результате четырех разделений получали в целом 162,3 кг влажных кристаллов. Их средняя потеря при сушке составляла 60,8%.

Все результаты примеров 2-11 и сравнительных примеров 3-13 показаны в таблице 1.

Таблица 1
	Концентрация ацетона (мас.%)	Температура кристаллизации (°С)	Осаждение	Наблюдение под микроскопом
Сравнительный пример 3	8	45	Нет	Такие же, как в Ср.Прим.1
Сравнительный пример 4	8	55	Нет	Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 2	10	70	Да	Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 5	11.5	57	Нет	Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 3	12	65	Да	Такие же, как в Прим.1
Пример 4	12	70	Да	Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 6	13	55	Нет	Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 5	13	60	Да	Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 7	13.5	73	(в форме масла)	(в форме масла)
Сравнительный пример 8	14	50	Нет	Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 6	14	72	Да	Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 9	14.5	73	(в форме масла)	(в форме масла)
Сравнительный пример 10	14.5	78	(в форме масла)	(в форме масла)
Пример 7	14.6	66	Да	Такие же, как в Прим.1
Пример 8	15	60	Да	Такие же, как в Прим.1
Пример 9	16	65	Да	Такие же, как в Прим.1
Пример 10	16	67	Да	Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 11	20	50	Нет	Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 11	20	58	Да	Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 12	22	65	(в форме масла)	(в форме масла)
Сравнительный пример 13	22	73	(в форме масла)	(в форме масла)

Из результатов вышепредставленных примеров и сравнительных примеров очевидно, что при условиях кристаллизации в способах получения кристаллов настоящего изобретения осаждаются легко фильтруемые кристаллы и из реакционной смеси могут быть эффективно выделены кристаллы натеглинида, когда их получают в промышленном масштабе.

1. Способ получения кристаллов натеглинида Н-типа, включающий стадии добавления неорганической кислоты к реакционной смеси, содержащей натеглинид, чтобы сделать ее кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, имеющем соотношение воды к кетоновому растворителю от 10:1 до 0,5:1, в присутствии щелочи; затем доведения температуры смеси до 58-72°С и концентрации кетонового растворителя до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида Н-типа.

2. Способ по п.1, где концентрацию кетонового растворителя доводят добавлением кетонового растворителя к реакционной смеси.

3. Способ по п.1, где концентрацию кетонового растворителя доводят добавлением ацетона к ацилированной реакционной смеси.

4. Способ по п.1, где все из кетоновых растворителей представляют ацетон и концентрация ацетона в реакционной смеси при кристаллизации составляет от 12 мас.% до 16 мас.%.

5. Способ по п.1, где кристаллы натеглинида Н-типа имеют среднюю продольную ось, равную от 1 мм до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 мм до 0,5 мм.

6. Способ получения кристаллов натеглинида Н-типа, включающий стадии добавления неорганической кислоты к реакционной смеси, содержащей натеглинид, чтобы сделать ее кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из ацетона и воды, имеющем соотношение воды к ацетону от 10:1 до 0,5:1, в присутствии щелочи; затем доведения температуры смеси до 58-72°С и концентрации ацетона до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида Н-типа.

7. Способ по п.6, где концентрацию ацетона доводят добавлением ацетона к ацилированной реакционной смеси.

8. Способ по п.6, где концентрация ацетона в реакционной смеси при кристаллизации составляет от 12 мас.% до 16 мас.%.

9. Способ по п.6, где кристаллы натеглинида Н-типа имеют среднюю продольную ось, равную от 1 мм до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 мм до 0,5 мм.

10. Кристаллы натеглинида Н-типа, имеющие среднюю продольную ось, равную от 1 мм до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 мм до 0,5 мм, полученные способом по п.1.