Производные 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, содержащие их фармацевтические композиции и промежуточные продукты для их получения

Производные 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, содержащие их фармацевтические композиции и промежуточные продукты для их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида или их фармацевтически приемлемым солям, применяемым в качестве лекарственных средств.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим отличной ингибирующей активностью по отношению к активированному фактору X системы свертывания крови и применяемым в качестве ингибиторов активированного фактора X системы свертывания крови, к содержащим их фармацевтическим композициям, их фармацевтическому применению и промежуточным продуктам для их получения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антикоагулянтная терапия широко применялась для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний, обусловленных ускоренным образованием кровяного сгустка, и в настоящее время в качестве противосвертывающих средств часто применяются такие лекарственные средства, как гепарин и варфарин-калий.

Однако было показано, что гепарин обладает антитромбиновой активностью и ингибирующей активностью по отношению к активированному фактору X системы свертывания крови и склонен обуславливать кровотечения.

Варфарин-калий представляет собой противосвертывающее средство, которое контролирует биосинтез витамин K-зависимого фактора свертывания, и при использовании данного лекарственного средства для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний вследствие механизма его действия сложно осуществлять контроль антикоагулянтной активности. Поэтому данное лекарственное средство очень сложно использовать в клинической практике.

В последние годы были разработаны и использовались в клинической практике избирательные ингибиторы тромбина. Однако вследствие того, что тромбин играет близкую роль в превращении фибриногена в фибрин в каскаде реакций свертывания крови и активации и агрегации тромбоцитов, с точки зрения безопасности ингибиторы тромбина также обладают сходными с гепарином проблемами, такими как склонность к кровотечению, и сообщалось, что их эффекты необязательно являются достаточными.

С другой стороны, активированный фактор X системы свертывания крови, действующий в точке объединения внешнего и внутреннего каскада реакций свертывания крови, располагается в каскаде выше тромбина, поэтому ингибирование свертывания является более эффективным по сравнению с ингибиторами тромбина, а ингибиторы активированного фактора X системы свертывания крови привлекают внимание в качестве лекарственных средств, возможно обладающих большей ингибирующей эффективностью по отношению к системе свертывания крови.

Кроме того, в связи с изменениями в европейском и американском образе жизни и увеличением числа жителей пожилого возраста в последние годы частота возникновения тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда и артериовенозная блокада, продолжает расти, и, следовательно, необходимость разработок более эффективных противосвертывающих средств для их лечения является высоко социально значимой задачей и все более и более возрастает.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения интенсивно занимались изысканием новых соединений, обладающих отличной ингибирующей активностью по отношению к активированному фактору X системы свертывания крови. В результате неожиданно было обнаружено, что обычные производные 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида обладают мощной и избирательной ингибирующей активностью по отношению к активированному фактору X системы свертывания крови, составляя тем самым основу настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим сильной и избирательной ингибирующей активностью по отношению к активированному фактору X системы свертывания крови.

То есть настоящее изобретение относится к производному 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, представленному общей формулой:

где R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (A);

(A) -COOR^A, -CONR^BR^C, 3-10-членная циклоалкильная группа, 6-10-членная арильная группа, 3-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может содержать оксогруппу, и 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может содержать оксогруппу или низшую алкильную группу;

где R^A представляет собой атом водорода, 3-10-членную циклоалкильную группу или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (i);

(i) -COOR^A1, в которой R^A1 является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -OCOR^A2, в которой R^A2 является 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -OCOOR^A3, в которой R^A3 является 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -OR^A4, в которой R^A4 является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -CONR^A5R^A6, в которой R^A5 и R^A6 независимо являются атомом водорода или низшей алкильной группой, или -NR^A5R^A6 образует циклическую аминогруппу, 3-10-членную циклоалкильную группу, 6-10-членную арильную группу, 3-10-членную гетероциклоалкильную группу и 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу;

где R^B и R^C независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (ii), или -NR^BR^C образует циклическую аминогруппу;

(ii) -COOR^B1, в которой R^B1 является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -CONR^B2R^C2, в которой R^B2 и R^C2 независимо являются атомом водорода или низшей алкильной группой, или -NR^B2R^C2 образует циклическую аминогруппу, 3-10-членную циклоалкильную группу, 6-10-членную арильную группу, 3-10-членную гетероциклоалкильную группу и 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу;

Т представляет собой атом кислорода, атом серы или сульфонильную группу; или TR¹ представляет собой -SO₂NR^B3R^C3, в которой R^B3 и R^C3 независимо являются атомом водорода или низшей алкильной группой;

R² представляет собой дизамещенную низшими алкилами аминогруппу, низшую алкильную группу, 3-10-членную циклоалкильную группу, 6-10-членную арильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы (В), 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может содержать оксогруппу, или 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (C);

(B) оксогруппа, низшая алкильная группа, замещенная галогеном низшая алкильная группа, -Y-R^D, атом галогена, нитрогруппа, аминогруппа, -COOR^Е, карбамоильная группа, сульфамоильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, монозамещенная низшим алкилом сульфамоильная группа, которая может содержать -COOR^F, и замещенная низшей алкилсульфониламиногруппой низшая алкильная группа;

где Y представляет собой атом кислорода или атом серы;

R^D представляет собой атом водорода, замещенную галогеном низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, которая может содержать -COOR^D1, в которой R^D1 является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой;

R^E представляет собой атом водорода, 3-10-членную циклоалкильную группу или низшую алкильную группу;

R^F представляет собой атом водорода, 3-10-членную циклоалкильную группу или низшую алкильную группу;

(C) низшая алкильная группа, аминогруппа и -COOR^G;

где R^G является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой;

Q представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (D);

(D) -OR^H, -COOR^I, -CONR^JR^K, 6-10-членная арильная группа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы (iii), и 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы (iv);

где R^H представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может содержать -OR^H1, в которой R^H1 является атомом водорода или низшей алкильной группой;

R^I независимо имеет то же значение, что и R^А;

R^J и R^K независимо представляют собой атом водорода, 6-10-членную арильную группу, которая может содержать карбамоильную группу, 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (v), или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (vi), или -NR^JR^K образует циклическую аминогруппу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (vii);

(v) атом галогена, низшая алкильная группа, карбамоильная группа и -COOR^J1, в которой R^J1 является атомом водорода или низшей алкильной группой;

(vi) -OR^J2, в которой R^J2 является атомом водорода или низшей алкильной группой, и 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа;

(vii) гидроксигруппа, низшая алкильная группа, замещенная гидроксигруппой низшая алкильная группа, карбамоильная группа, дизамещенная низшими алкилами аминогруппа, низшая ацильная группа и -COOR^J3, в которой R^J3 является атомом водорода или низшей алкильной группой;

(iii) атом галогена, нитрогруппа, низшая алкильная группа, -OR^L, в которой R^L является атомом водорода или низшей алкильной группой, и -COOR^M, в которой R^M является атомом водорода или низшей алкильной группой;

(iv) атом галогена, оксогруппа, низшая алкильная группа и фенильная группа; и

Z представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или -COOR^N, где R^N представляет собой замещеную галогеном низшую алкильную группу, 6-10-членную арильную группу или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (viii);

(viii) -OR^N1, в которой R^N1 является атомом водорода или низшей алкильной группой, -COOR^N2, в которой R^N2 является низшей алкильной группой, которая может содержать -COOR^N21, где R^N21 является низшей алкильной группой, -CONR^N3R^N4, в которой R^N3 и R^N4 независимо являются атомом водорода или низшей алкильной группой, или -NR^N3R^N4 образует циклическую аминогруппу, -OCOR^N5, в которой R^N5 является низшей алкильной группой, которая может содержать -OCOR^N51, где R^N51 является низшей алкильной группой, 3-10-членной гетероциклоалкильной группой и 6-10-членной арильной группой;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента производное 5-амидино-2-гидроксибензолсульфоната, представленное выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение относится к ингибитору активированного фактора X системы свертывания крови, включающему в качестве активного ингредиента производное 5-амидино-2-гидроксибензолсульфоната, представленное выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение относится к средству для профилактики или лечения заболевания, ассоциированного с активированным фактором X системы свертывания крови, включающему в качестве активного ингредиента производное 5-амидино-2-гидроксибензолсульфоната, представленное выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболевания, ассоциированного с активированным фактором X системы свертывания крови, включающему введение терапевтически эффективного количества производного 5-амидино-2-гидроксибензолсульфоната, представленного выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к применению производного 5-амидино-2-гидроксибензолсульфоната, представленного выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания, ассоциированного с активированным фактором X системы свертывания крови.

Кроме того, настоящее изобретение относится к производному 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленному общей формулой:

где R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (A);

(A) -COOR^A, -CONR^BR^C, 3-10-членная циклоалкильная группа, 6-10-членная арильная группа, 3-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может содержать оксогруппу, и 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может содержать оксогруппу или низшую алкильную группу;

где R^A представляет собой атом водорода, 3-10-членную циклоалкильную группу или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (i);

(i) -COOR^A1, в которой R^A1 является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -OCOR^A2, в которой R^A2 является 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -OCOOR^A3, в которой R^A3 является 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -OR^A4, в которой R^A4 является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -CONR^A5R^A6, в которой R^A5 и R^A6 независимо являются атомом водорода или низшей алкильной группой, или -NR^A5R^A6 образует циклическую аминогруппу, 3-10-членную циклоалкильную группу, 6-10-членную арильную группу, 3-10-членную гетероциклоалкильную группу и 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу;

где R^B и R^C независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (ii), или -NR^BR^C образует циклическую аминогруппу;

(ii) -COOR^B1, в которой R^B1 является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой, -CONR^B2R^C2, в которой R^B2 и R^C2 независимо являются атомом водорода или низшей алкильной группой, или -NR^B2R^C2 образует циклическую аминогруппу, 3-10-членную циклоалкильную группу, 6-10-членную арильную группу, 3-10-членную гетероциклоалкильную группу и 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу;

Т представляет собой атом кислорода, атом серы или сульфонильную группу; или TR¹ представляет собой -SO₂NR^B3R^C3, в которой R^B3 и R^C3 независимо являются атомом водорода или низшей алкильной группой;

R² представляет собой дизамещенную низшими алкилами аминогруппу, низшую алкильную группу, 3-10-членную циклоалкильную группу, 6-10-членную арильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы (В), 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может содержать оксогруппу, или 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (C);

(B) оксогруппа, низшая алкильная группа, замещенная галогеном низшая алкильная группа, -Y-R^D, атом галогена, нитрогруппа, аминогруппа, -COOR^Е, карбамоильная группа, сульфамоильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, монозамещенная низшим алкилом сульфамоильная группа, которая может содержать -COOR^F, и замещенная низшей алкилсульфониламиногруппой низшая алкильная группа;

где Y представляет собой атом кислорода или атом серы;

R^D представляет собой атом водорода, замещенную галогеном низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, которая может содержать -COOR^D1, в которой R^D1 является атомом водорода, 3-10-членной циклоалкильной группой или низшей алкильной группой;

R^E представляет собой атом водорода, 3-10-членную циклоалкильную группу или низшую алкильную группу;

R^F представляет собой атом водорода, 3-10-членную циклоалкильную группу или низшую алкильную группу;

(C) низшая алкильная группа, аминогруппа и -COOR^G;

где R^G представляет собой атом водорода, 3-10-членную циклоалкильную группу или низшую алкильную группу;

Q представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (D);

(D) -OR^H, -COOR^I, -CONR^JR^K, 6-10-членная арильная группа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы (iii), и 5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы (iv);

где R^H представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может содержать -OR^H1, в которой R^H1 является атомом водорода или низшей алкильной группой;

R^I независимо имеет то же самое значение, что и R^А;

R^J и R^K независимо представляют собой атом водорода, 6-10-членную арильную группу, которая может содержать карбамоильную группу, 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (v), или низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (vi), или -NR^JR^K образует циклическую аминогруппу, которая может содержать заместитель, выбранный из следующей группы (vii);

(v) атом галогена, низшая алкильная группа, карбамоильная группа и -COOR^J1, в которой R^J1 является атомом водорода или низшей алкильной группой;

(vi) -OR^J2, в которой R^J2 является атомом водорода, низшей алкильной группой или 5-10-членной ароматической гетероциклической группой;

(vii) гидроксигруппа, низшая алкильная группа, замещенная гидроксигруппой низшая алкильная группа, карбамоильная группа, дизамещенная низшими алкилами аминогруппа, низшая ацильная группа и -COOR^J3, в которой R^J3 является атомом водорода или низшей алкильной группой;

(iii) атом галогена, нитрогруппа, низшая алкильная группа, -OR^L, в которой R^L является атомом водорода или низшей алкильной группой, и -COOR^M, в которой R^M является атомом водорода или низшей алкильной группой; и

(iv) атом галогена, оксогруппа, низшая алкильная группа и фенильная группа;

или его соли.

В настоящем изобретении термин «низшая алкильная группа» означает содержащую от 1 до 6 атомов углерода алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, гексильная группа и тому подобное. Термин «низшая алкилсульфонильная группа» означает содержащую определенную выше низшую алкильную группу сульфонильную группу, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, изопропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа, изобутансульфонильная группа, втор-бутансульфонильная группа, пентансульфонильная группа, изопентансульфонильная группа, неопентансульфонильная группа, гексансульфонильная группа и тому подобное. Термин «монозамещенная низшим алкилом сульфамоильная группа» означает моноалкилсульфамоильную группу, где алкильный заместитель является тем же, что и определенная выше низшая алкильная группа. Термин «дизамещенная низшими алкилами аминогруппа» означает аминогруппу, замещенную двумя одинаковыми или разными определенными выше низшими алкильными группами. Термин «замещенная низшей алкилсульфониламиногруппой низшая алкильная группа» означает определенную выше алкильную группу, содержащую аминогруппу, N-замещенную определенной выше низшей алкилсульфонильной группой. Термин «замещенная гидроксигруппой низшая алкильная группа» означает содержащую от 2 до 6 атомов углерода алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенную гидроксигруппой. Термин «низшая ацильная группа» означает содержащую от 2 до 6 атомов углерода алкоксикарбонильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, гексаноильная группа и тому подобное. Термин «низшая алкиленовая группа» означает содержащую от 1 до 6 атомов углерода алкиленовую группу с неразветвленной или разветвленной цепью, такую как метиленовая группа, этиленовая группа, триметиленовая группа, пропиленовая группа и тому подобное.

Термин «3-10-членная циклоалкильная группа» означает 3-7-членную моноциклическую алифатическую алкильную группу, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа или циклогептильная группа, или конденсированную с бензольным кольцом циклопентильную или циклогексильную группу. Термин «6-10-членная арильная группа» означает фенильную группу, нафтильную группу, или фенильную группу, конденсированную с циклопентановым кольцом или циклогексановым кольцом.

Термин «3-10-членная гетероциклоалкильная группа» означает 3-7-членную моноциклическую гетероалкильную группу, содержащую в составе кольца 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы, или бициклическую гетероалкильную группу, которая является конденсированной с бензолом 5- или 6-членной определенной выше моноциклической гетероалкильной группой, а в качестве примеров подобных групп могут быть представлены, например, одновалентная группа, полученная из морфолина, тиоморфолина, пирролидина, имидазолина, оксазолина, пиперидина, пиперазина, тетрагидрофурана, азиридина, азетидина, индолина, изоиндолина, хромана, изохромана и тому подобное. В качестве примеров содержащей оксогруппу гетероциклоалкильной группы могут быть представлены, например, одновалентная группа, полученная из 2-оксазолидона и тому подобное.

Термин «5-10-членная ароматическая гетероциклическая группа» означает 5-6-членную моноциклическую ароматическую группу, содержащую в составе кольца 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы, или бициклическую гетероалкильную группу, которая является конденсированной с бензолом или пиридином 5- или 6-членной определенной выше моноциклической ароматической группой, а в качестве примеров подобных групп могут быть представлены, например, одновалентная группа, полученная из пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиррола, тиофена, оксазола, тиазола, имидазола, пиразола, оксадиазола, тиодиазола, тетразола, индола, индолизина, бензофурана, бензотиофена, хинолина, изохинолина, фталазина, нафтиридина, хиноксалина, хиназолина, цинолина и тому подобное. В качестве примеров содержащей оксогруппу ароматической гетероциклической группы могут быть представлены, например, одновалентная группа, полученная из 1,3,4-оксадиазол-2-она и тому подобное.

Термин «циклическая аминогруппа» означает 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в составе кольца 1 гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода или атома серы и отличный от атома азота в месте связывания, такую как 1-пирролодинильная группа, пиперидиногруппа, морфолиногруппа, тиоморфолиногруппа, 1-пиперазинильная группа и тому подобное.

Термин «атом галогена» означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Термин «замещенная галогеном низшая алкильная группа» означает определенную выше алкильную группу, замещенную 1-3 определенными выше атомами галогена, такую как трифторметильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа и тому подобное.

Термин «гидроксизащитная группа» означает обычно применяемую в органическом синтезе гидроксизащитную группу, описанную в PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W.GREENE, PETER G.WUTS by JOHN WILEY&SONS, INC, такую как бензильная группа, метоксиметильная группа, ацетильная группа и тому подобное.

Например, представленные выше общей формулой (I) соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодействия производного 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленного выше общей формулой (II), или его соли, со спиртом в присутствии хлороводорода (здесь и далее обозначаемый как способ 1), с последующим обеспечением взаимодействия полученного соединения с аммиаком или его солью, или с гидроксиламином или его солью (здесь и далее обозначаемый как способ 2), выполняя, по необходимости, подлежащим образом 1-4 способа, выбранных из группы, состоящей из (1) гидролиза полученной сложноэфирной группы (здесь и далее обозначаемый как способ 3), (2) сложноэфирного обмена или этерификации полученного соединения с применением спирта, представленного общей формулой:

где R^A имеет то же значение, что и определено выше, или этерификации полученного соединения с применением соединения, представленного общей формулой:

где X¹ представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа и тому подобное; и R^A имеет то же значение, что и определено выше (здесь и далее обозначаемый как способ 4), (3) введение защитной группы в фенольную гидроксигруппу (здесь и далее обозначаемый как способ 5) и (4) N-ацилирование полученного соединения с применением соединения, представленного общей формулой:

где X² представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, 4-нитрофеноксигруппа и тому подобное; и R^N имеет то же значение, что и определено выше, и подвергая, по необходимости, снятию защитной группы фенольной гидроксигруппы или O-дезацилированию обычным способом.

В вышеуказанном способе получения подробное описание получения производного 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, представленного выше общей формулой (I), из производного 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленного выше общей формулой (II), является следующим.

Способ 1

Соответствующий имидат может быть получен путем взаимодействия производного 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленного выше общей формулой (II), со спиртом, таким как метанол или этанол, в присутствии галогенводорода, такого как хлороводрод или бромоводород, обычно при температуре от -20°C до комнатной температуры. В качестве примеров применяемых растворителей могут быть представлены метанол, этанол, смесь данного спирта с тетрагидрофураном, дихлорметаном или N,N-диметилформамидом и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного материала и растворителя время реакции обычно составляет от 1 часа до 3 суток.

Способ 2

Соответствующее амидиносоединение может быть получено путем взаимодействия имидата с аммиаком или солью аммония, такой как карбонат аммония, хлорид аммония или ацетат аммония, или гидроксиламином или его солью, в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, обычно при температуре от 0°C до комнатной температуры. В качестве примеров применяемых растворителей могут быть представлены метанол, этанол, тетрагидрофуран, дихлорметаном и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного материала и растворителя время реакции обычно составляет от 1 часа до 3 суток.

Способ 3

В случае соединений, имеющих сложноэфирную группу в амидинопроизводных, полученных по способу 2, соответствующая карбоновая кислота может быть получена путем гидролиза такого соединения с применением кислоты, такой как хлористо-водородная кислота или серная кислота, обычно при температуре от комнатной до температуры дефлегмации, или основания, такого как гидроксид натрия, обычно при температуре от 0°C до температуры дефлегмации. В качестве примеров применяемых растворителей могут быть представлены вода, ацетонитрил, тетрагидрофуран, спирты, их смесь и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного материала и растворителя время реакции обычно составляет от 1 часа до 2 суток.

Способ 4

Соответствующий сложный эфир может быть получен путем 1) сложноэфирного обмена или этерификации содержащего сложноэфирную группу или карбоксигруппу амидинопроизводного, полученного по способу 2 или 3, с применением спирта, представленного выше общей формулой (III), в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота, обычно при температуре от 0°C до температуры дефлегмации, путем 2) этерификации содержащего карбоксигруппу амидинопроизводного, полученного по способу 2 или 3, с применением спирта, представленного выше общей формулой (III), в присутствии конденсирующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид, обычно при температуре от 0°C до температуры дефлегмации, или путем 3) этерификации содержащего карбоксигруппу амидинопроизводного, полученного в способе 2 или 3, с применением соединения, представленного выше общей формулой (IV), в присутствии основания, такого как карбонат калия или триметиламин, или карбоната серебра, обычно при температуре от 0°C до температуры дефлегмации. В качестве примера применяемого растворителя может быть представлен апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного материала и растворителя время реакции обычно составляет от 1 часа до 2 суток.

Способ 5

Соответствующее О-защищенное соединение может быть получено путем подходящей защиты фенольной гидроксигруппы содержащего амидиногруппу соединения, полученного по способам 2-4, в соответствии со способом, описанным в PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W.GREENE, PETER G.WUTS by JOHN WILEY&SONS, INC.

Способ 6

Соответствующий карбамат может быть получен путем взаимодействия содержащего амидиногруппу соединения, полученного по способам 2-5, с соединением, представленным выше общей формулой (V), в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, обычно при температуре от 0°C до комнатной температуры. В качестве примера применяемого растворителя может быть представлен N,N-диметилформамид и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного материала и растворителя время реакции обычно составляет от 1 часа до 2 суток.

Удаление гидроксизащитной группы обычно может быть выполнено в соответствии со способом, описанным в PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE, PETER G.WUTS by JOHN WILEY&SONS, INC.

Из соединений по настоящему изобретению, представленных выше общей формулой (I), соединение, представленное общей формулой:

где Q, R¹, R² и Т имеют те же значения, что и определено выше, также могут быть получены путем взаимодействия производного 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленного выше общей формулой (II), или его соли, с гидроксиламином или его солью в присутствии или в отсутствие основания (здесь и далее обозначаемый как способ 9), и подвергая, при необходимости, полученное соединение сложноэфирному обмену или этерификации с применением спирта, представленного выше общей формулой (III), или этерификации с применением соединения, представленного выше общей формулой (IV) (здесь и далее обозначаемый как способ 10). В том случае, если применяемые в качестве исходных материалов производные 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленные выше общей формулой (II), содержат карбоксигруппу, выполнение способа 9 является предпочтительным после преобразования производного в неорганическую соль соответствующей карбоновой кислоты (например, соль натрия, соль калия) (здесь и далее обозначаемый как способ 8). В том случае, если применяемые в качестве исходных материалов производные 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленные выше общей формулой (II), содержат сложноэфирную группу, осуществление способа 9 является предпочтительным после гидролиза сложноэфирной группы (здесь и далее обозначаемый как способ 7) и способа 8.

В вышеуказанном способе получения подробное описание получения производного 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, представленного выше общей формулой (Ia), из производного 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленного выше общей формулой (II), является следующим.

Способ 7

Соответствующая карбоновая кислота может быть получена путем гидролиза соответствующего производного 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, содержащего сложноэфирную группу, с применением кислоты, такой как хлористо-водородная кислота или серная кислота, обычно при температуре от комнатной до температуры дефлегмации, или с применением основания, такого как гидроксид натрия, обычно при температуре от 0°C до температуры дефлегмации. В качестве примеров применяемых растворителей могут быть представлены вода, ацетонитрил, тетрагидрофуран, спирты, их смесь и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного материала и растворителя время реакции обычно составляет от 1 часов до 2 суток.

Способ 8

Соответствующее производное 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, содержащее карбоксигруппу, может быть преобразовано в соответствующую неорганическую соль карбоновой кислоты путем обработки основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в присутствии различных растворителей или без растворителя, обычно при температуре от -20°C до комнатной температуры. В качестве примеров применяемых растворителей могут быть представлены вода, этанол, тетрагидрофуран, их смесь и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного материала и растворителя время реакции обычно составляет от 1 часа до 2 суток.

Способ 9

Соответствующий амидоксим может быть получен путем взаимодействия производного 5-циано-2-гидроксибензолсульфонамида, представленного выше общей формулой (II) и полученного в соответствии с способами 7 и 8, при необходимости, с гидроксиламином или его солью в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, обычно при температуре от 50°C до температуры дефлегмации. В качестве примеров применяемых растворителей могут быть представлены вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран, толуол, их смесь и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного материала и растворителя время реакции обычно составляет от 1 часа до 3 суток.

Способ 10

Соответствующий сложный эфир может быть получен путем 1) сложноэфирного обмена или этерификации содержащего сложноэфирную группу амидоксима, полученного в способе 9, с применением спирта, представленного выше общей формулой (III), в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота, обычно при температуре от 0°C до температуры дефлегмации, путем 2) этерификации содержащего карбоксигруппу амидоксима, полученного в способе 9, с применением спирта, представленного выше общей формулой (III), в присутствии конденсирующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид, обычно при температуре от 0°C до температуры дефлегмации, или путем 3) этерификации содержащего карбоксигруппу амидинопроизводного, полученного в способе 9, с применением соединения, представленного выше общей формулой (IV), в присутствии основания, такого как карбонат калия или триметиламин, или карбоната серебра, обычно при температуре от 0°C до температуры дефлегмации. В качестве примера применяемого растворителя может быть представлен апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран и тому подобное. В зависимости от видов и объемов применяемого исходного матер