Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным замещенного триазолдиамина и их применению в качестве селективных ингибиторов одной или двух разновидностей киназ. В частности, настоящее изобретение относится к производным замещенного 1,2,4-триазол-3,5-диамина и их применению в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ, а также к способу лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.

Предпосылки изобретения

В заявке на патент WO 99/21845 описаны (i) производные 4-аминотиазола нижеследующей формулы, предназначенные для применения в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ:

где:

R₁ означает замещенную или незамещенную группу, представляющую C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил); C_1-6 алкенил; C_1-6 алкинил; C_1-6 алкоксил; C_1-6 спирт; карбоциклический или гетероциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический, конденсированный или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); карбонил (например, карбоксил, сложный эфир, альдегид или кетон); простой эфир; (C_1-6 алкил)карбонил; (C_1-6 алкил)арил; (C_1-6 алкил)циклоалкил; (C_1-6 алкил)(C_1-6 алкоксил); арил(C_1-6 алкоксил); простой тиоэфир (например, арил-S-арил, циклоалкил-S-арил, циклоалкил-S-циклоалкил или диалкилсульфид); тиол и сульфонил; и R₂ означает замещенную или незамещенную, карбоциклическую или гетероциклическую, моноциклическую, конденсированную или неконденсированную полициклическую кольцевую структуру; где каждый необязательный заместитель для R₁ и R₂ независимо представляет галоген (например, хлор, йод, бром или фтор); кислород (=О); галогеналкил (например, трифторметил); C_1-6 алкил; C_1-6 алкенил; C_1-6 алкинил; гидроксил; C_1-6 алкоксил; карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический, конденсированный или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); аминогруппу (первичную, вторичную или третичную); нитро; тиол; простой тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил, тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; кетон; альдегид или сложный эфир; (ii) фармацевтически приемлемые соли соединений вышеуказанной формулы и (iii) пролекарства и фармацевтически активные метаболиты соединений вышеуказанной формулы или их фармацевтически приемлемые соли; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

В заявке на патент WO 01/09106 описаны диамино-1,2,4-триазолкарбоновая кислота и ее производные формулы (I), предназначенные для применения в качестве ингибиторов GSK-3 (протеинкиназы):

где:

R³CZ-часть может быть присоединена к атому азота в положении 1 или в положении 2;

R¹ означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу; R² означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу, либо R¹ и R² с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть не замещено или замещено; R³ означает алкил, арил, аралкил, арил(Q)алкил, где Q означает О или S, аралкенил, алициклическую группу, гетероарил, гетероаралкил, арилкарбонилалкил, алициклилалкил, диарилалкил или NR⁶R⁷; R⁴ означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу; R⁵ означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу, либо R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть не замещено или замещено; R⁶ означает водород, арил или алициклическую группу; R⁷ означает водород, арил или алициклическую группу, и Z означает кислород или серу. R¹ может представлять водород, незамещенный или замещенный фенил, причем заместители для фенильной группы независимо выбирают из одной-трех групп, включающих C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆)алкил, арил, арилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано и нитро. R¹ предпочтительно означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, такими как метил, метокси или хлор. R² может представлять водород, незамещенный или замещенный фенил, причем заместители для фенильной группы независимо выбирают из одной-трех групп, включающих C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆)алкил, арил, арилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано и нитро. R² предпочтительно означает водород. R³ может представлять незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный нафтил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный тиенилметил, незамещенный или замещенный фенилтиометил, незамещенный или замещенный нафтилметил, незамещенный или замещенный фурилэтенил, незамещенный или замещенный циклогексил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный индолилметил, незамещенный или замещенный фенилкарбонилэтил, незамещенный или замещенный циклопентенилметил, незамещенный или замещенный фенилпропил, незамещенный или замещенный дифенилэтил, причем заместители для арильных групп R³ выбирают из -О(СН₂)_nО-, где n равно 1-3, или из одной-трех групп, включающих галоген, арил, перфтор(C₁-C₆)алкил, нитро, арилкарбонил, арилокси, C₁-C₆ ацил; или R³ представляет NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо означают водород, незамещенный или замещенный арил, незамещенную или замещенную C₁-C₆ алициклическую группу, причем заместители для групп R⁶ и R⁷ независимо выбирают из одной-трех групп, включающих галоген, арил, арилокси, алкил, нитро и алкокси. R³ предпочтительно означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, бром, фенил, трифторметил, нитро, бензоил, фенокси, ацетил или 3,4-ОСН₂O-; нафтил; бензил, который может быть не замещен иили замещен одной-тремя группами, включающими фенил или фтор; 2-тиенилметил; фенилтиометил 2-нафтил-метил; циклогексил; 3-пиридил; 3-индолилметил; фенилкарбонилэтил; циклопент-2-енилметил; фенилпропил; 2,2-дифенилэтил; 2-фурилэтенил; или NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо означают водород, фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, фенил, фенокси, метил, бром, нитро или метокси; циклогексил или 1-нафтил. В удобном случае R⁴ может представлять водород. В удобном случае R⁵ может представлять водород. В удобном случае R⁶ может представлять незамещенный или замещенный арил, незамещенную или замещенную алициклическую группу. R⁶ предпочтительно означает циклогексил, нафтил или фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, бром, фенил, метил, фенокси, нитро или метокси. R⁷ может представлять водород.

В патенте США № 5750545 описаны производные триазола формулы (I) и формулы (III), предназначенные для применения в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения иммунных заболеваний:

где:

Х означает атом кислорода или атом серы; W означает -NR⁴R⁵ или -SR⁶; R¹ означает атом водорода, низший алкил, -NR¹⁰R¹¹, -N=R¹³, или группу формулы (II)

где:

Y означает атом водорода, низший алкил, низший алкокси, галоген, циано, нитро, низший алкил, замещенный галогеном, -NR¹⁴R¹⁵, тетразолил, необязательно замещенный фенил, гидрокси или карбоксил, L означает прямую (непосредственную) связь, атом кислорода, атом серы, алкилен, винилен или этинилен и n является целым числом от 1 до 3 при условии, что, когда n равно 2 или 3, Y может иметь одинаковые или разные значения; R² и R³ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода или низший алкил; R⁴ и R⁵ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, циклоалкил, фенил или -(СН₂)_mCOOR¹⁶, где R¹⁶ означает атом водорода или низший алкил, m является целым числом от 1 до 6, R⁶ означает низший алкил, R¹⁰ и R¹¹ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный фенил, низший алкилкарбонил или -COCOOR¹⁷, где R¹⁷ означает низший алкил, R¹³ означает необязательно замещенный метилен, R¹⁴ и R¹⁵ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, низший алкил, -COCOOR¹⁷ или -CSNHR¹⁸, где R¹⁸ означает низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.

Объектом настоящего изобретения являются производные замещенного триазолдиамина и их применение в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ. В частности, объектом настоящего изобретения являются производные замещенного 1,2,4-триазол-3,5-диамина, их применение в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ и способ лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где:

R₁ выбирают из группы, включающей C_1-8 алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил {причем гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей:

C_1-8 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -CO₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил);

C_1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -SO₂-(C_1-8)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил) и гетероарил)},

циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей C_1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-8 алкокси и амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил)}};

R₂ выбирают из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил и гидрокси(C_1-8)алкил;

Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO₂-; и

R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂H, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)},

циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-8)алкил, C_1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -С(О)(C_1-8)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)};

и его фармацевтически приемлемым солям.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений по данному изобретению, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов.

Подробное описание изобретения

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R₁ предпочтительно выбирают из группы, включающей C_1-4 алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей:

C_1-4 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂H, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил);

C_1-4 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -SO₂-(C_1-4)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил) и гетероарил)},

циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей C_1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-4 алкокси и амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил)}}.

Более предпочтительно R₁ выбирают из группы, включающей C_1-4 алкил и арил {причем арил замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей:

C_1-4 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано,

(галоген)_1-3, гидрокси и нитро),

C_1-4 алкокси,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -SO₂-(C_1-4)алкил);

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил) и гетероарил)},

гетероциклил (причем гетероциклил необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил и оксо) и гетероарил}.

Наиболее предпочтительно R₁ выбирают из группы, включающей C_1-4 алкил и фенил (причем фенил замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей:

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -SO₂-(C_1-4)алкил);

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей пиперидинил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил) и пиридинил)}, и

пиперазинил (необязательно замещенный 1-2 заместителями, представляющими C_1-4 алкил), имидазолидинил, изотиазолидинил (причем имидазолидинил и изотиазолидинил необязательно замещены 1-2 оксозаместителями), имидазолил и триазолил}.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R₂ предпочтительно выбирают из группы, включающей водород,

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил и гидрокси(C_1-4)алкил.

Более предпочтительно R₂ выбирают из группы, включающей водород и C_1-4 алкил.

Наиболее предпочтительно R₂ представляет водород.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой Х предпочтительно выбирают из группы, включающей -С(О)-, -C(S)- и -SO₂-.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R₃ предпочтительно выбирают из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-4)алкил, (галоген)_1-3 (C_1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-4)алкил, гидрокси(C_1-4)алкокси и нитро)},

циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-4)алкил,

C_1-4 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -С(О)(C_1-4)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-4)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-4)алкил, (галоген)_1-3(C_1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-4)алкил, гидрокси(C_1-4)алкокси и нитро)}.

Более предпочтительно R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-4)алкил, (галоген)_1-3(C_1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-4)алкил, гидрокси(C_1-4)алкокси и нитро)},

циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-4)алкил,

C_1-4 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -С(О)-(C_1-4)алкил),

арил и гетероарил} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и арил (причем арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-4)алкил, (галоген)_1-3(C_1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-4)алкил, гидрокси(C_1-4)алкокси и нитро)}.

Наиболее предпочтительно R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, фенил и тиенил (причем фенил и тиенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, гидрокси и нитро)},

циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензо[b]тиенил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил {причем циклогексил и фенил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклогексил и фенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро),

-СН(ОН)(C_1-4)алкил,

C_1-4 алкокси,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил),

тиенил и тиазолил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, тиенил и тиазолил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро),

C_1-4 алкокси,

-С(О)(C_1-4)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -С(О)(C_1-4)алкил),

пирролил и пиридинил;

и тиадиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей C_1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей:

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-4 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил),

циано, галоген, гидрокси и нитро} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и фенил (причем фенил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, гидрокси и нитро)}.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ia):

где:

R₄ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};

C_1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -SO₂-(C_1-8)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил) и гетероарил)},

циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-8 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, галоген, гидрокси и нитро; и гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями)};

R₂ выбирают из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил и гидрокси(C_1-8)алкил;

Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO₂-; и

R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)},

циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-8)алкил,

C_1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, -С(О)(C_1-8)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)};

и его фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ib):

где:

R₄ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};

C_1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н,