Соли валсартана, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения солей

Соли валсартана, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым солям антагониста AT₁-рецептора, представляющего собой (S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-N-пентаноил-N-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил-метил]амин(валсартан) формулы

Действующее вещество валсартан представляет собой свободную кислоту, которая описана, в частности, в ЕР 0443983, прежде всего в примере 16; она имеет два кислотных атома водорода: (I) атом водорода (атом Н) карбоксильной группы и (II) атом водорода тетразольного кольца. Следовательно, один кислотный атом Н (прежде всего, атом Н карбоксильной группы) или оба кислотных атома Н могут быть замещены одновалентным или имеющим более высокую валентность, например, двухвалентным, катионом. Возможно также образование смешанных солей.

В ЕР 0443983 не описаны какие-либо конкретные соли валсартана. В заявке не содержится также никаких сведений о специфических свойствах солей. В то же время в ряде стран действующее вещество валсартан применяют в качестве антигипертензивного агента, поступающего в продажу под товарным знаком DIOVAN.

Валсартан в форме свободной кислоты имеет температуру плавления в закрытом тигле 80-95°С, а в открытом тигле 105-110°С, и энтальпию плавления 12 кДж/моль. Оптическое вращение составляет [α]²⁰ _D=(-70±2)° для концентрации с=1% (в метаноле).

Плотность кристаллического валсартана и гидратов солей определяли с помощью гелиевого пикнометра (типа Ассирус 1330 фирмы Micromeritics, Норкросс, штат Джоржия, США). Плотность кристаллического валсартана в форме свободной кислоты составляет 1,20±0,02.

Диаграмма дифракции рентгеновских лучей представляет собой в основном очень широкое диффузное отражение рентгеновских лучей; поэтому по данным рентгеновского анализа свободная кислота находится практически в аморфной форме. Данные о температуре плавления наряду с измеренной величиной энтальпии плавления, составляющей 12 кДж/моль, неопровержимо доказывают наличие значительных остаточных структур в виде частиц или структурных доменов в валсартане, находящемся в форме свободной кислоты.

Существует необходимость в создании более стабильных, например кристаллических, форм валсартана, которые легче подвергать процессам сушки или измельчения после заключительной стадии процесса химического получения, а также обрабатывать на стадии приготовления фармацевтических композиций. Было предпринято много тщетных попыток создания улучшенных форм путем получения солей, при этом формы в идеале должны были быть максимально близкими к кристаллическим, а также обладать физической и химической стабильностью. Требуемыми улучшенными свойствами обладают только соли по изобретению, их сольваты и полиморфные формы.

Оказалось, что получение солей валсартана, обладающих требуемыми предпочтительными свойствами, представляет собой трудную задачу. В большинстве случаев получают, например, аморфные соли, обладающие низкой стабильностью (такие как твердые пены, воски или масла). На основе обширных исследований было установлено, что наибольшим преимуществом по сравнению с валсартаном в форме свободной кислоты обладают соли валсартана по настоящему изобретению.

Объектами настоящего изобретения являются соли валсартана, которые выбирают из группы, включающей однонатриевую соль, однокалиевую соль, двукалиевую соль, магниевую соль, кальциевую соль, бисдиэтиламмонийную соль, бисдипропиламмонийную соль, бисдибутиламмонийную соль, моно-L-аргининовую соль, бис-L-аргининовую соль, моно-L-лизиновую соль, бис-L-лизиновую соль, а также смеси солей, или соответственно их аморфные формы, сольваты, прежде всего гидраты, а также их полиморфные формы, соответствующий способ получения и применения и фармацевтические композиции, содержащие такие соли.

Объектами настоящего изобретения являются соли валсартана, которые выбирают из группы, включающей однонатриевую соль, однокалиевую соль, двукалиевую соль, магниевую соль, кальциевую соль, бисдиэтиламмонийную соль, бисдипропиламмонийную соль, бисдибутиламмонийную соль, моно-L-аргининовую соль, бис-L-аргининовую соль, моно-L-лизиновую соль, бис-L-лизиновую соль, или соответственно их аморфные формы, сольваты, прежде всего гидраты, а также их полиморфные формы.

Смеси солей представляют собой (I) формы простых солей, содержащих различные катионы, выбранные из указанной выше группы, или (II) смеси таких форм простых солей, существующих, например, в форме конгломератов.

Предпочтительные соли выбирают, например, из группы, включающей

однонатриевую соль в аморфной форме,

двукалиевую соль валсартана в аморфной или кристаллической форме, прежде всего, в форме ее гидрата,

однокалиевую соль валсартана в аморфной форме,

двукалиевую соль валсартана в аморфной или кристаллической форме, прежде всего в форме ее гидрата,

кальциевую соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме ее гидрата, наиболее предпочтительно в форме тетрагидрата,

магниевую соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме ее гидрата, наиболее предпочтительно в форме гексагидрата,

смешанную кальциевую/магниевую соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме ее гидрата,

бисдиэтиламмонийную соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме ее гидрата,

бисдипропиламмонийную соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме ее гидрата,

бисдибутиламмонийную соль валсартана в кристаллической форме, прежде всего в форме ее гидрата, наиболее предпочтительно в форме ее полугидрата,

моно-L-аргининовую соль валсартана в аморфной форме,

бис-L-аргининовую соль валсартана в аморфной форме,

моно-L-лизиновую соль валсартана в аморфной форме,

бис-L-лизиновую соль валсартана в аморфной форме.

Соли по изобретению предпочтительно находятся в выделенной и практически очищенной форме, например, имеющей степень чистоты >95%, предпочтительно >98%, наиболее предпочтительно >99%. Степень энантиомерной чистоты солей по изобретению составляет >98%, предпочтительно >99%.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что соли по изобретению или их аморфные формы, сольваты, такие как гидраты солей, а также соответствующие полиморфные формы, обладают более предпочтительными свойствами по сравнению со свободной кислотой. В заданных условиях кристаллические соли и гидраты кристаллических солей имеют определенную температуру плавления, которая связана с определенной эндотермической энтальпией плавления. Кристаллические соли по изобретению являются стабильными и по сравнению с валсартаном обладают также более высокими характеристиками при хранении и распределении лекарственных средств. Аморфные или частично аморфные соли имеют ограниченную стабильность, т.е., находясь в твердой форме, они имеют ограниченный диапазон стабильности. Для их стабилизации требуются определенные условия, которые можно достигать, например, путем приготовления галеновых композиций.

Кроме того, как кристаллические, так и аморфные соли по изобретению обладают высокой степенью диссоциации в воде и, следовательно, существенно более высокой растворимостью в воде. Эти свойства являются предпочтительными, поскольку, с одной стороны, процесс растворения происходит более быстро, а, с другой стороны, для таких растворов требуется меньшее количество воды. Кроме того, в случае использования твердых дозируемых форм более высокая растворимость в воде в определенных условиях может приводить также к более высокой биологической доступности солей или гидратов солей. Улучшение свойств, прежде всего, благоприятно сказывается на пациентах. Кроме того, было установлено, что определенные соли по изобретению, прежде всего, соли щелочноземельных металлов, обладают исключительно высокой физической стабильностью. Для различных величин относительной влажности при комнатной температуре, а также при слегка повышенных температурах, гидраты солей по изобретению практически не абсорбируют воду или не теряют воду в широком диапазоне величин относительной влажности в течение нескольких часов, например, четырех часов. Так, например, температура плавления солей по настоящему изобретению не изменяется при хранении в условиях различной относительной влажности.

Улучшение физико-химических свойств определенных солей или гидратов определенных солей имеет большое значение как для их получения в качестве обладающих фармацевтической активностью субстанций, так и для приготовления, хранения и применения галеновых композиций. Таким образом, благодаря более высокому постоянству физических параметров можно обеспечивать еще более высокое качество композиций. Высокая стабильность солей или гидратов солей позволяет также получать экономические преимущества благодаря тому, что процесс обработки состоит из более простых стадий. Высокая степень кристалличности определенных гидратов солей дает возможность применять различные аналитические методы, прежде всего различные рентгеноскопические методы, с помощью которых можно осуществлять точный и простой анализ выхода указанных продуктов. Этот фактор имеет большое значение для обеспечения качества действующего вещества и его галеновых форм в процессе приготовления, хранения и введения пациентам. Кроме того, можно избегать применения сложных мер предосторожности для стабилизации действующего вещества в галеновых композициях.

Таким образом, изобретение относится к кристаллическим, а также частично кристаллическим и аморфным солям валсартана.

Изобретение относится также к сольватам, таким как гидраты, а также к полиморфным формам солей по изобретению.

Сольваты, а также гидраты солей по изобретению могут представлять собой, например, полу-, моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гексасольваты или гидраты соответственно. В кристаллическую решетку могут быть включены применяемые для кристаллизации растворители, такие как спирты, прежде всего метанол, этанол, альдегиды, кетоны, прежде всего ацетон, сложные эфиры, например, этилацетат. Степень сольватации или гидратации при кристаллизации и на последующих стадиях процесса, получаемая с использованием конкретного растворителя или воды, или непосредственное образование свободной кислоты, как правило, являются непредсказуемыми и зависят от комбинации условий, в которых осуществляют процесс, и от различных взаимодействий между валсартаном и конкретным растворителем, прежде всего водой. Соответствующую стабильность образовавшихся кристаллических или аморфных твердых продуктов в форме солей, сольватов и гидратов, а также соответствующих сольватов солей или гидратов солей необходимо определять экспериментальным путем. Таким образом, нельзя ограничиваться только составом химической композиции и стехиометрическим соотношением молекул в образовавшемся твердом продукте, поскольку при таких условиях можно получать как различные кристаллические твердые, так и различные аморфные субстанции.

В качестве соответствующих гидратов могут быть предпочтительными описанные гидраты солей, поскольку молекулы воды в кристаллической структуре связаны большими внутримолекулярными силами и поэтому представляют собой необходимый элемент при формировании структуры таких кристаллов, часть которых обладает очень высокой стабильностью. Однако молекулы воды присутствуют также в определенных кристаллических решетках, которые связаны сравнительно слабыми межмолекулярными силами. Такие молекулы в большей или меньшей степени интегрируются в образующуюся кристаллическую структуру, однако оказывают слабое энергетическое действие. Содержание воды в аморфных твердых веществах, таких как кристаллические гидраты, как правило, можно точно определять, однако оно в значительной степени зависит от сушки и условий окружающей среды. В отличие от этого в случае стабильных гидратов существуют точные стехиометрические соотношения между фармацевтическим действующим веществом и водой. Во многих случаях эти соотношения не полностью совпадают со стехиометрическими величинами, как правило, они меньше теоретических значений вследствие наличия определенных дефектов в кристалле. Соотношение количества органических молекул и молекул воды в том случае, если вода является более слабо связанной, может варьироваться в значительных пределах, например, могут образовываться ди-, три- или тетрагидраты. С другой стороны, в аморфных твердых субстанциях содержание воды в структуре молекулы не является стехиометрическим; это соотношение может оказаться стехиометрическим только случайным образом.

В некоторых случаях оказывается невозможным определить точное стехиометрическое содержание молекул воды, поскольку образуются слоистые структуры, например, в случае солей щелочных металлов, прежде всего калиевой соли, так что нельзя определить точное количество включенных молекул воды.

Для кристаллических твердых субстанций, имеющих идентичный химический состав, существование различных образующихся кристаллических решеток обозначают общим понятием полиморфизм.

Следует иметь в виду, что любые встречающиеся выше и ниже в настоящем описании упоминания солей относятся также к соответствующим сольватам, таким как гидраты, и к полиморфным модификациям, а также к аморфным формам, если это является необходимым и целесообразным.

Наиболее предпочтительными являются тетрагидрат кальциевой соли валсартана и гексагидрат магниевой соли валсартана.

На диаграммах дифракции рентгеновских лучей на порошках этих двух гидратов солей присутствует большое количество дискретных отражений рентгеновских лучей и практически нет признаков наличия некристаллических или аморфных фракций. Таким образом, степень кристаллизации указанных имеющих определенный уровень гидратации солей является неожиданно высокой. Из определенных гидратов солей можно также выращивать относительно большие кристаллы, которые с точки зрения кристаллографии представляют собой монокристаллы. Для таких монокристаллов можно определить структуру твердой субстанции. Это осуществляют на основе компьютеризированного анализа интенсивностей отражения, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра.

Такой метод определения структуры кристалла позволяет в обычных условиях, таких как высокая физическая, химическая и энантиомерная чистота тестируемых кристаллов, осуществлять точное определение структуры на молекулярном или атомном уровне, а именно симметричность и размер элементарных ячеек, положения атомов и температурные коэффициенты, а с учетом оцененного объема ячеек измеренная оптическая плотность фотографического изображения в рентгеновских лучах позволяет оценить молекулярную массу. В то же время определение структуры на основе фотографий в рентгеновских лучах дает сведения о качестве продукта.

Уникальные свойства этих двух гидратов солей обусловлены их кристаллической структурой, которая при образовании этих солей формируется в результате объединения четырех или шести молекул воды с молекулой валсартана. В результате образуются практически идеальные трехмерные кристаллические решетки. Указанные две соли имеют растворимость в воде, в несколько раз превышающую растворимость валсартана в форме свободной кислоты, что является наиболее неожиданным, принимая во внимание высокие температуры плавления и энтальпии плавления, которые в восемь или в пять раз превышают соответствующие величины, характерные для свободной кислоты. Чрезвычайно высокое качество кристаллических решеток указанных двух гидратов солей является основой химической и физической стабильности этих двух соединений.

В качестве гидрата соли следует особо отметить тетрагидрат кальциевой соли валсартана. В закрытом контейнере для образцов (закрытом тигле) при скорости нагрева Т_r=10 К·мин^-1 он имеет температуру плавления 205±1,5°С и энтальпию плавления 98±4 кДж·моль^-1. При повышенных температурах тетрагидрат кальциевой соли валсартана не обладает стабильностью как в отношении содержания гидратированной воды, так и в отношении структуры молекулы. Указанная температура плавления представляет собой температуру плавления гидрата, которую можно измерять только в закрытом контейнере для образцов. Для этой цели использовали золотые контейнеры, имеющие толщину стенки 0,2 мм; после внесения в них образцов гидрата соли массой от 2 до 4 мг их запечатывали с помощью холодной сварки. Указанные золотые контейнеры имели внутренний свободный объем приблизительно 22 мкл. Количество образца необходимо соответствующим образом адаптировать к объему герметичного контейнера для того, чтобы в процессе измерения температуры плавления не могло происходить значительной дегидратации гидратов солей. Парциальное давление воды при 205°С составляет приблизительно 18 бар, поэтому при измерении температуры плавления в открытом контейнере с помощью ДСК (Дифференциальный Сканирующий Калориметр) происходит превращение в безводное соединение. Если экстраполировать данные, измеренные при нескольких скоростях нагрева (Т_r=10, 20, 40 К·мин^-1), на бесконечно большую скорость нагрева, то получают температуру плавления 213±2°С и энтальпию плавления 124±5 кДж·моль^-1. Как высокая температура плавления, так и величина энтальпии плавления, характеризуют чрезвычайно высокую стабильность кристаллической решетки тетрагидрата кальциевой соли валсартана. Эти две термодинамические характеристики свидетельствуют о более предпочтительных физических свойствах рассматриваемого продукта по сравнению со свободной кислотой, для которой две соответствующие величины составляют: температура плавления в закрытом тигле 90°С, энтальпия плавления 12 кДж·моль^-1. Указанные термодинамические данные наряду с рентгеноскопическими данными доказывают высокую стабильность такой кристаллической решетки. Это является причиной высокой физической и химической стабильности тетрагидрата кальциевой соли валсартана.

Измерение инфракрасного спектра абсорбции тетрагидрата кальциевой соли валсартана, включенного в спрессованную таблетку, содержащую бромид калия, позволило выявить наличие перечисленных ниже полос, имеющих значительную интенсивность (данные приведены в виде обратных значений длин волн, т.е. в виде волновых чисел (см^-1)): 3750-3000 (st); 3400-2500 (st); 1800-1520 (st); 1500-1380 (st); 1380-1310 (m); 1290-1220 (w); 1220-1190 (w); 1190-1160 (w); 1160-1120 (w); 1120-1050 (w); 1030-990 (m); 989-960 (w), 950-920 (w); 780-715 (m); 710-470 (m). Интенсивности полос абсорбции обозначены следующим образом: (w) = слабая, (m) = средняя и (st) = сильная интенсивность. Измерения инфракрасного спектра осуществляли с помощью ATR-ИК-спектроскопии (Attenuated Total Reflection-Infrared Spectroscopy) с использованием устройства типа Spektrum BX фирмы Perkin-Elmer Corp., Беконсфилд, графство Бакингемшир, Великобритания.

Тетрагидрат кальциевой соли валсартана имеет следующие полосы абсорбции (данные приведены в виде обратных значений длин волн, т.е. в виде волновых чисел (см^-1)):

3594 (w); 3306 (w); 3054 (w); 2953 (w); 2870 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1336 (w); 1319 (w); 1274 (w); 1241 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1149 (w); 1137 (w); 1106 (w); 1099 (w); 1012 (m); 1002 (w); 974 (w); 966 (w); 955 (w); 941 (w); 863 (w); 855 (w); 844 (w); 824 (w); 791 (w); 784 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m).

Интенсивности полос абсорбции обозначены следующим образом: (w) = слабая, (m) = средняя и (st) = сильная интенсивность.

Наиболее интенсивные полосы абсорбции, полученные с помощью ATR-ИК-спектроскопии, характеризуются следующими значениями (данные приведены в виде обратных значений длин волн, т.е. в виде волновых чисел (см^-1)): 3306 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1319 (w); 1274 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1137 (w); 1012 (m); 1002 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m).

Погрешность для всех полос абсорбции, измеренных с помощью ATR-ИК, составляет ±2 см^-1.

Теоретическое содержание воды для тетрагидрата кальциевой соли валсартана составляет 13,2%. С использованием термошкалы TGS-2 (фирма Perkin-Elmer Corp., Норвалк, штат Коннектикут, США) было установлено, что содержание воды составляет 12,9%. На основе этого была выведена общая формула (С₂₄Н₂₇N₅O₃)^2-Са²⁺·(3,9±0,1)Н₂О.

Потерю массы, т.е. уменьшение содержания воды в тетрагидрате в безводной атмосфере N₂ в зависимости от времени, измеряли термогравиметрическим методом при скорости нагрева 10 К·мин^-1. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Температура [°С]	Потеря массы (или потеря воды) в %
25	0
50	0
75	0,5
100	3,5
125	10,2
150	12,4
175	12,8
200	12,9
225	12,9
250	13,0
275	13,2

В таблице 2 представлены данные, характеризующие растворимость тетрагидрата кальциевой соли валсартана в смесях вода-этанол при 22°С.

Таблица 2
Концентрация этанола в воде (об.%)	Растворимость тетрагидрата кальциевой соли валсартана в г/л раствора при 22°С
0	9 (рН 7,4)
10	9
30	14
50	46

В таблице 3 представлено сравнение растворимостей в дистиллированной воде двух имеющих наибольшее значение солей по изобретению и свободной кислоты.

Таблица 3
Соединение	Растворимость в г/л раствора при 22°С
Валсартан	0,17
Тетрагидрат кальциевой соли валсартана	9
Гексагидрат магниевой соли валсартана	59

Определение других характеристик тетрагидрата кальциевой соли валсартана осуществляют на основе расстояний между плоскостями кристаллической решетки, которые измеряют с помощью диаграммы дифракции рентгеновских лучей на порошке. Диаграмму дифракции рентгеновских лучей на порошке получали с помощью камеры Гинье (типа FR 552 фирмы Enraf Nonius, Дельфт, Нидерланды) на рентгеновской пленке в проходящих лучах с использованием Cu-Ка₁-источника излучения при комнатной температуре. Анализ снимков для вычисления расстояний между плоскостями кристаллической решетки осуществляли как визуально, так и с помощью устройства типа Line-Scanner (фирма Johansson Täby, S), при этом одновременно определяли интенсивности отражения.

Предпочтительно определение характеристик терагидрата кальциевой соли валсартана производят путем измерения расстояний d между плоскостями кристаллической решетки на основе диаграмм дифракции рентгеновских лучей, ниже приведены средние значения и указаны соответствующие пределы погрешности.

d в [Å]: 16,1±0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2, 8,03±0,1, 7,71±0,1, 7,03±0,1, 6,50±0,1, 6,33±0,1, 6,20±0,05, 5,87±0,05, 5,74±0,05, 5,67±0,05, 5,20±0,05, 5,05±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05, 4,55±0,05, 4,33±0,05, 4,15±0,05, 4,12±0,05, 3,95±0,05, 3,91±0,05, 3,87±0,05, 3,35±0,05.

Ниже приведены расстояния между плоскостями кристаллической решетки для наиболее интенсивных отражений на диаграмме дифракции рентгеновских лучей:

d в [Å]: 16,1±0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2, 7,03±0,1, 6,50±0,1, 5,87±0,05, 5,74±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05, 4,33±0,05, 4,15±0,05, 4,12±0,05, 3,95±0,05.

Предпочтительный метод проверки указанных выше средних значений расстояний между плоскостями кристаллической решетки и интенсивностей, измеренных на диаграммах дифракции рентгеновских лучей, которые были получены с помощью камеры Гинье для данной субстанции, заключается в вычислении указанных расстояний и соответствующих интенсивностей на основе исчерпывающих данных о структуре монокристалла. Такое определение структуры позволяет получать параметры элементарной ячейки и положения атомов, что позволяет производить обработку диаграммы дифракции рентгеновских лучей для твердой субстанции с помощью компьютерных методов расчета (программа CaRine Crystallography, Universitè de Compiègne, Франция). В таблице 4 представлено сравнение указанных данных, а именно расстояний между плоскостями кристаллической решетки и интенсивностей, представляющих наибольшее значение полос для тетрагидрата кальциевой соли валсартана, измеренных с помощью камеры Гинье и рассчитанных для монокристалла.

Таблица 4
Измеренное	Рассчитанное	Измеренное	Рассчитанное
d в [Å]	Интенсивность	d в [Å]	Интенсивность	d в [Å]	Интенсивность	d в [Å]	Интенсивность
16,10	очень сильная	16,02	очень сильная	5,67	очень слабая	5,658	очень слабая
9,89	сильная	9,88	очень сильная	5,20	очень слабая	5,199	очень слабая
9,38	средняя	9,37	средняя	5,05	очень слабая	5,040	очень слабая
8,03	слабая	8,02	средняя	4,95	средняя	4,943	слабая
7,71	слабая	7,70	слабая	4,73	слабая	4,724	слабая
7,03	средняя	7,01	средняя	4,55	слабая	4,539	слабая
6,50	средняя	6,49	средняя	4,33	слабая	4,338	слабая
6,33	слабая	6,33	слабая	4,15	сильная	4,150	сильная
6,20	очень слабая	6,19	очень слабая	4,12	слабая	4,114	слабая
5,87	средняя	5,862	средняя	3,95	средняя	3,941	средняя
5,74	средняя	5,738	средняя	3,35	слабая	3,349	слабая

Изобретение относится к кристаллическому тетрагидрату кальциевой соли (S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-N-пентаноил-N-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]амина, т.е. кристаллическому твердому веществу, которое полностью характеризуется экспериментальными данными и параметрами, полученными на основе рентгенографического анализе монокристалла и диаграмм дифракции рентгеновских лучей на порошке. Подробное изложение теории, лежащей в основе методов анализа дифракции рентгеновских лучей на отдельном кристалле, и метода обработки полученных в результате исследования кристаллической структуры данных и параметров приведено в работе Stout и Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N.Y. глава 3 (1968).

В таблице 5 представлены данные и параметры, полученные при исследовании с помощью рентгеновских лучей структуры монокристалла тетрагидрата кальциевой соли валсартана.

Элементарная ячейка характеризуется шестью параметрами, а именно постоянными a, b и с кристаллической решетки и углами с оптической осью, т.е. α, β и γ. Эти параметры определяют объем элементарной ячейки V_c. Подробное описание указанных параметров кристаллической решетки приведено в главе 3 работы Stout и Jensen (см. выше). Данные, полученные для тетрагидрата кальциевой соли валсартана на основе измерений, проведенных для монокристалла, прежде всего атомные координаты, изотропические тепловые параметры, координаты атомов водорода, а также соответствующие изотропические тепловые параметры, свидетельствуют о том, что существует элементарная ячейка моноклинного типа, содержащая четыре единицы формулы Са²⁺ валсартан^2- ·4Н₂О, которая образуется из двух независимых с кристаллографической точки зрения единиц, каждая из которых находится в двух положениях.

Для рассматриваемой ацентрической пространственной группы P2₁, которая была установлена на основе определения структуры монокристалла с помощью рентгеноскопического анализа, рацематы не существуют. Это доказывает энантиомерную чистоту S-конфигурации кристаллического тетрагидрата кальциевой соли (S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-N-пентаноил-N-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]амина.

Важной характеристикой качества чистого действующего вещества как с точки зрения физико-химических процессов, таких как сушка, просеивание, измельчение, так и процессов приготовления галеновых композиций, которые осуществляют с использованием фармацевтических эксципиентов, а именно, процессов смешения, грануляции, сушки распылением, таблетирования, является зависимость поглощения воды или потери воды рассматриваемого действующего вещества от температуры и относительной влажности окружающей среды. Очевидно, что при приготовлении определенных композиций свободная и связанная вода вносится вместе с эксципиентами и/или ее добавляют в обрабатываемую массу в соответствии с условиями соответствующего процесса приготовления композиции. Вследствие этого фармацевтическое действующее вещество подвергается действию свободной воды в течение довольно продолжительных периодов времени, активность которого зависит от температуры (парциальное давление паров).

Точные данные, касающиеся данного вопроса, получают с помощью изотермических измерений, которые проводят в течение предварительно определенных интервалов времени и предварительно определенной относительной влажности на основе динамической сорбции паров (устройство типа DVS-1 фирмы Surface Measurement Systems LTD, Марлоу, графство Бакингемшир, Великобритания). В таблице 6 приведены данные о изменении массы, т.е. об абсорбции или потере воды в течение 4 ч в зависимости от относительной влажности при 25°С для образца тетрагидрата кальциевой соли валсартана массой 9,5 мг. Данные приведены для следующих циклов изменения относительной влажности: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0% относительной влажности:

Таблица 6
Относительная влажность в %	Абсорбция или потеря воды в %	Относительная влажность в %	Абсорбция или потеря воды в %
40	0,04	10	0,00
50	0,04	0	-0,01
60	0,03	10	0,00
70	0,02	20	0,00
80	0,02	30	0,00
90	0,00	40	0,00
80	0,02	50	0,00
70	0,02	60	0,01
60	0,02	70	0,00
50	0,02	80	-0,01
40	0,02	90	-0,02
30	0,01	0	-0,02
20	0,01	(исходное значение)	0,00

Погрешность измерений указанным сорбционным методом, основанным на термогравиметрии, составляет приблизительно 0,1%. Следовательно можно считать, что в рассматриваемых условиях, которые являются реальными с точки зрения приготовления фармацевтических галеновых форм, для тетрагидрата кальциевой соли валсартана не наблюдается заметной абсорбции или потери воды. Совершенно неожиданным является тот факт, что тетрагидрат, содержащий в кристаллической структуре приблизительно 13% связанной воды, является полностью невосприимчивым к воде даже в условиях очень большой относительной влажности. Это свойство имеет решающее значение на заключительных стадиях химического синтеза, а также для осуществления всех стадий процесса приготовления галеновых композиций для различных дозируемых форм. Такая очень высокая стабильность является также чрезвычайно благоприятной для пациентов, поскольку обеспечивает постоянную биологическую доступность действующего вещества.

Скорости растворения кальциевой соли валсартана при рН 1, 4,5 и 6,8 превосходят соответствующие значения для валсартана.

Очень высокую стабильность кальциевой соли валсартана, прежде всего его тетрагидрата, в отношении воды можно проиллюстрировать также с помощью тестов по оценке стабильности. Результаты этих тестов свидетельствуют о том, что содержание воды в тетрагидрате кальциевой соли валсартана остается постоянным при хранении в течение четырех недель при 40°С и 75%-ной относительной влажности как открытом контейнере, так и в запечатанной ампуле.

Благодаря тому, что кальциевая соль, прежде всего ее тетрагидрат, обладает лучшими кристаллическими свойствами, указанную соль можно непосредственно подвергать прессованию, получая соответствующие композиции в форме таблетки.

Кроме того, можно обеспечивать улучшенный профиль растворения таблетки. При исследовании профиля растворения было установлено, что из филмтаблетки высвобождение 100% кальциевой соли, прежде всего ее тетрагидрата, происходит в течение 15 мин.

Среди кристаллических твердых соединений нового типа предпочтительным является гидрат магниевой соли валсартана, прежде всего гексагидрат. Термическая характеристика этого гидрата соли в области температуры плавления свидетельствует об определенной химической и физической нестабильности. Следовательно, результаты исследований термических характеристик зависят от условий, при которых проводят измерения. В закрытом золотом контейнере для образцов, имеющем внутренний объем приблизительно 22 мкл, для образца массой 2-4 мг при скорости нагрева Т_r=10 К·мин^-1, температура плавления гексагидрата магниевой соли валсартана составляет 132±1,5°С, а энтальпия плавления составляет 56±3 кДж·моль^-1. Энтальпия плавления, которая приблизительно в 5 раз превышает соответствующую величину для валсартана в форме свободной кислоты, а также более высокая температура плавления гексагидрата магниевой соли валсартана свидетельствуют о стабильности кристаллической решетки нового типа при температуре, близкой к комнатной.

Оптическое вращение для гексагидрата магниевой соли валсартана в 1%-ном растворе в метаноле при 20°С составляет [α]²⁰ _D=-14°.

Измерение инфракрасного спектра абсорбции гексагидрата магниевой соли валсартана, включенного в спрессованную таблетку, содержащую бромид калия, позволило выявить наличие перечисленных ниже полос, имеющих значительную интенсивность (данные приведены в виде обратных значений длин волн, т.е. в виде волновых чисел (см^-1)): 3800-3000 (st); 3000-2500 (st); 1800-1500 (st); 1500-1440 (m); 1440-1300 (m); 1280-1240 (w); 1240-1190 (w); 1190-1150 (w); 1120-1070 (w); 1050-990 (w); 990-960 (w); 960-920 (w); 920-700 (m); 700-590 (w); 590-550 (w).

Интенсивности полос абсорбции обозначены следующим образом: (w) = слабая, (m) = средняя и (st) = сильная интенсивность.

Измерения инфракрасного спектра осуществляли с помощью ATR-ИК-спектроскопии (Attenuated Total Reflection-Infrared Spectroscopy) с использованием устройства типа Spektrum BX фирмы Perkin-Elmer Corp., Беконсфилд, Бакингемшир, Великобритания.

Гексагидрат магниевой соли валсартана имеет следующие полосы абсорбции (данные приведены в виде обратных значений длин волн, т.е. в виде волновых чисел (см^-1)): 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 2871 (w); 2357 (w); 1684 (w); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1374 (m); 1339 (w); 1319 (w); 1300 (w); 1288 (w); 1271 (w) 1255 (w); 1223 (w); 1210 (w); 1175 (m); 1140 (w); 1106 (w); 1047 (w); 1024 (w); 1015 (w); 1005 (w); 989 (w); 975 (w); 955 (w); 941 (w); 888 (w); 856 (w); 836 (m); 820 (w); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st).

Интенсивности полос абсорбции обозначены следующим образом: (w) = слабая, (m) = средняя и (st) = сильная интенсивность.

Наиболее интенсивные полосы абсорбции, полученные с помощью ATR-ИК-спектроскопии, характеризуются следующими значениями (данные приведены в виде обратных значений длин волн, т.е. в виде волновых чисел (см^-1)): 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1271 (w); 1175 (m); 1015 (w); 975 (w); 836 (m); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st).

Погрешность для всех полос абсорбции, измеренных с помощью ATR-ИК, составляет ±2 см^-1.

Теоретическое содержание воды в гексагидрате магниевой соли валсартана составляет 19,1%. С помощью объединенного устройства, основанного на термогравиметрическом методе и ИК-спектроскопии с фурье-преобразованием (TG-FTIR, устройство типа IFS 28, выпускается фирмами Netzsch Gerätebau GmbH, Зельб, Bayern and Bruker Optik GmbH, Карлсруэ), которое с помощью инфракрасной спектроскопии позволяет одновременно измерять потерю массы и идентифицировать теряемый при этом компонент (высвобождение воды), было установлено, что содержание воды составляет 18,5%, что хорошо согласуется с теоретическим значением. Для гексагидрата это соответствует молярному соотношению 5,8±0,2 моля Н₂О на моль магниевой соли.

В таблице 7 приведены данные о потере воды гексагидратом магниевой соли валсартана в зависимости от температуры, полученные в атмосфере N₂ с помощью устройства для термогравиметрического термического анализа при скорости нагрева 10 К·мин^-1. На основе измерений TG-FTIR-методом установлено, что потеря массы обусловлена только высвобождением воды.

Таблица 7
Температура [°C]	Потеря массы или высвобождение воды в %
25	0
50	1,2
75