Ретиноидные соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения обструктивного заболевания воздушных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства

Ретиноидные соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения обструктивного заболевания воздушных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим ретиноидным соединениям и способам их синтеза. Настоящее изобретение также относится к способам применения этих гетероциклических ретиноидных соединений и к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I)

или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или гидратам,

где n означает целое число от 0 до 2;

А представляет собой арил или гетероарил;

В представляет собой О, S или NR⁶;

R⁶ представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой -OR⁷, -SR⁷ или -NR⁸R⁹;

R⁷ представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино кольцевую систему;

Z представляет собой -C(R¹⁰¹)₂O, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C≡C-, -CR¹⁰³-, -C(O)O- или -C(O)NR¹⁰-;

каждый из R¹⁰, R¹⁰¹, R¹⁰² и R¹⁰³ независимо представляет собой водород или алкил;

R¹ и R² независимо представляют собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил и

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, (C₁-C₈)алкил или арилалкил.

Ретиноиды являются структурными аналогами витамина А и включают как природные, так и синтетические соединения. Ретиноидные соединения, такие как все изомерные транс-ретиноевые кислоты (ATRA, сокр. от англ. «all trans-retinoic acid), 9-цис-ретиноевая кислота, транс-3,4-дидегидроретиноевая кислота, 4-оксоретиноевая кислота, 13-цис-ретиноевая кислота и ретинол являются плейотропными регуляторными соединениями, которые оказывают воздействие на большое число подверженных воспалению, иммунокомпетентных и структурных клеток.

Например, ретиноиды являются модуляторами пролиферации эпителиальных клеток, морфогенеза в легком и дифференцировки с участием ряда нуклеарных рецепторов гормонов, которые принадлежат к подсемейству стероидных/тиреоидных рецепторов. Ретиноидные рецепторы подразделяют на рецепторы ретиноевой кислоты (RAR - от англ. retinoic acid receptor) и ретиноидные Х рецепторы (RXR - от англ. retinoid X receptor), которые состоят из трех отдельных подтипов (α, β и γ).

ATRA является природным лигандом рецепторов ретиноевой кислоты и связывается, со схожим сродством, с α-, β- и γ-подтипами. Для ряда синтетических α-, β- и γ-ретиноидных агонистов рецепторов RAR определены количественные характеристики зависимости структура - активность, которые позволяют объяснить основные электронные и структурные характеристики, обеспечивающие селективность связывания для каждого подтипа рецепторов RAR (Douget et al. Quant. Struct. Act. Relat, 1999, v.18, p.107).

ATRA не присоединяется к рецептору RXR, по отношению к которому 9-цис-ретиноевая кислота является природным лигандом. Ряд синтетических α-, β- и γ-ретиноидных агонистов рецепторов RXR и RAR известны из предшествующего уровня техники (см., например, патент США №5962508 (Billoni et al.); заявку WO 01/30326, опубликованную 03.05.2001 (Belloni et al.), патент США №5986131 (Klaus et al.) и заявку WO 92/06948, опубликованную 30.04.1992 (Bernardon et al.)). Другие патенты, касающиеся ретиноидов, включают патент США №5716624 (Bernadon) и патент США №6046220 (Bernadon).

В тканях, отличных от тканей легких, ретиноиды обычно проявляют противовоспалительное действие, могут видоизменять последовательность дифференцировки эпителиальных клеток, а также могут ингибировать матриксное продуцирование стромальных клеток. Эти биологические эффекты ретиноидов привели к разработке многих средств для местного применения в случае дерматологических заболеваний, таких как псориаз, акне и гипертрофированные рубцы на коже. Ретиноиды также использовали при лечении возрастных повреждений кожи и повреждений кожи, вызванных воздействием света, для заживления ран, появившихся вследствие, например, хирургического вмешательства или ожога (Mustoe et al., 1987, Science, v.237, p.1333; Sprugel et al., J. Pathol., 1987, v.129, p.601; Boyd, Am. J. Med., 1989, v.86, p.568), а также в качестве противовоспалительных агентов для лечения артритов. Другие виды медицинского применения ретиноидов включают регулирование острой промиелоцитной лейкемии, аденокарциномы и чешуйчатой клеточной карциномы, а также фиброза печени. Ретиноиды также широко используют для лечения предраковых повреждений эпителия и злокачественных новообразований (карцином) эпителиальной природы (Bollag et al., патент США №5248071; Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Cancer", в сб.: The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630). Однако многие известные ретиноиды не обладают селективностью и вследствие этого вызывают вредные плейотропные эффекты, которые при использовании в терапевтически эффективных количествах могут вызвать смерть пациента. Таким образом, применение ретиноидов в случае заболеваний иных, чем рак, ограничено токсическими побочными эффектами. Общий обзор ретиноидов можно найти в Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Chapters 63-64, 9^th edition, 1996, McGraw-Hill.

Термин «хроническое обструктивное заболевание легких» (ХОЗЛ) относится к большой группе заболеваний легких, которые мешают нормальному дыханию. Приблизительно 11% населения США страдают от хронических обструктивных заболеваний легких, и имеющиеся данные позволяют заключить, что заболеваемость хроническими обструктивными заболеваниями легких возрастает. В настоящее время ХОЗЛ является четвертой из основных причин смертности в США.

ХОЗЛ представляет собой заболевание, при котором легкие подвергаются обструкции вследствие наличия по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, включающей астму, эмфизему и хронический бронхит. Термин ХОЗЛ был введен вследствие того, что эти заболевания часто протекают одновременно и в конкретном случае может быть сложно установить, какое заболевание стало причиной обструкции легких (1987, Merck Manual). Клинически ХОЗЛ диагностируется по пониженному экспираторному потоку из легких, который не изменяется в течение нескольких месяцев, а в случае хронического бронхита сохраняется таким в течение двух или более лет подряд. Наиболее тяжелые проявления ХОЗЛ обычно включают симптомы, характерные для эмфиземы.

Эмфизема представляет собой заболевание, при котором разрушаются газообменные структуры легкого (например, альвеолы), что приводит к недостаточному поступлению кислорода, которое может стать причиной потери трудоспособности и смерти. Анатомически эмфизему определяют по неменяющейся гипертрофии дыхательных путей в направлении к периферии терминальных бронхиол (например, дыхательных трубок), эмфизему характеризует пониженная эластичность легкого, уменьшенная поверхность альвеол и пониженный газообмен, а также разрушение альвеол, что приводит к затруднению дыхания. Таким образом, характерные физиологические изменения при эмфиземе представляют собой пониженный газообмен и экспираторный газовый поток.

Курение сигарет является наиболее типичной причиной эмфиземы, хотя другие токсины - продукты загрязнения окружающей среды - также могут вносить свой вклад в разрушение альвеол. Вредные вещества, присутствующие в этих агрессивных агентах, могут активировать деструктивные процессы, которые включают, например, высвобождение избыточного количества протеаз, подавляющих обычные защитные механизмы, поскольку ингибиторы протеаз присутствуют в легких. Нарушение равновесия между протеазами и ингибиторами протеаз, присутствующими в легких, может привести к деструкции эластинового матрикса, снижению эластичности, повреждению ткани и постоянному снижению деятельности легкого. Скорость разрушения легкого может быть снижена посредством понижения содержания токсинов в легком (т.е. если бросить курить). Однако поврежденные альвеолярные структуры не восстанавливаются, и деятельность легкого не восстанавливается. Описаны по меньшей мере четыре вида эмфиземы, в соответствии с их расположением в боковых долях: панлобарная эмфизема, центрилобулярная эмфизема, периферическая лобулярная эмфизема и парарубцовая эмфизема.

Основным симптомом эмфиземы является хроническая одышка. Другие важные симптомы эмфиземы включают, но не ограничиваются указанным, хронический кашель, появление окраски кожных покровов, вызванной недостатком кислорода, одышку при минимальной физической нагрузке и свистящее дыхание. Дополнительные симптомы, которые могут быть связаны с эмфиземой, включают, но не ограничиваются указанным, ухудшение зрения, головокружение, временное прекращение дыхания, опухание, утомление, бессонницу и потерю памяти. Эмфизему обычно диагностируют при медицинском осмотре, если звуки при дыхании более тихие или необычные, а также если обнаруживается свистящее дыхание и продолжительное выдыхание. В случае эмфиземы для подтверждения диагноза могут быть использованы тестирование функциональной деятельности легких, установление пониженного содержания кислорода в крови и рентгенография грудной клетки.

Из предшествующего уровня техники не известны какие-либо существующие эффективные методы восстановления клинических показателей, характерных для эмфиземы. В некоторых случаях лекарственные средства, такие как бронходилаторные препараты, β-агонисты, теофеллин, антихолинергические средства, диуретики и кортикостероиды, которые вводят в легкие с помощью ингалятора или распылителя, могут улучшить дыхание, ослабленное из-за эмфиземы. Лечение кислородом часто используют в таких ситуациях, когда функция легких так сильно нарушена, что необходимое количество кислорода не может быть абсорбировано из воздуха. Терапия, направленная на восстановление нормального состояния легкого, может быть использована для лечения пациентов с тяжелой эмфиземой. В этом случае поврежденные участки легкого удаляют, что позволяет нормально функционирующей части легкого увеличиваться в объеме более полно и позволяет получить преимущество за счет возросшей степени аэрирования. В заключение, трансплантация легкого является еще одной хирургической альтернативой, доступной индивидуумам с эмфиземой, которые таким образом могут повысить качество жизни, но при этом продолжительность жизни увеличить незначительно.

Альвеолы формируются в процессе развития посредством разделения мешочков, которые составляют газообменные элементы недоразвившегося легкого. Истинные механизмы, управляющие образованием перегородок и их расположением у приматов, до сих пор не известны. Ретиноиды, такие как ATRA, которые являются многофункциональными модуляторами поведения клеток, видоизменяющими как межклеточный матриксный метаболизм, так и нормальную дифференцировку клеток эпителия, играют важную регуляторную роль у млекопитающих, таких как крысы. Например, ATRA является модулятором важных аспектов дифференцировки клеток легкого, посредством связывания со специфическими рецепторами ретиноевой кислоты, которые экспрессируются с селективными временными и пространственными характеристиками. Координированная активация различных подтипов рецепторов ретиноевой кислоты связана с ветвлением легкого, процессом формирования альвеол/мешочков и генной активацией тропоэластина у новорожденных крыс.

При формировании альвеол из мешочков в фибробластной мезенхиме, окружающей стенки альвеол, увеличиваются гранулы, в которых аккумулирована ретиноевая кислота (Liu et al., Am. J. Physiol. 1993, v.265, L430; McGowan et al., Am. J. Physiol., 1995, v.269, L463), и экспрессия рецепторов ретиноевой кислоты в легком достигает максимума (Ong et al., Proc. Natl. Acad. of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer et al., Pediatr. Pulm., 1994, 17, 234). Депонирование нового эластинового матрикса и формирование перегородок проходит параллельно истощению таких гранул, в которых аккумулирована ретиноевая кислота. Как было показано, постнатальное введение ретиноевой кислоты повышает количество альвеол у крыс, что подтверждает концепцию, согласно которой увеличение количества ATRA и других ретиноидов может индуцировать образование альвеол (Massaro et al., Am, J. PhysioL, 270, L305, 1996). Лечение новорожденных крысят дексаметозоном, глюкокортикостероидом, препятствует формированию перегородок и снижает экспрессию некоторых подтипов рецепторов ретиноевой кислоты. Как было показано, дополнительные количества ATRA предотвращают ингибирование дексаметозоном формирования альвеол. Кроме того, ATRA препятствует снижению экспрессии рецепторов ретиноевой кислоты под действием дексаметазона и воздействию дексаметазона на последующее формирование стенок альвеол в развивающемся легком крысы.

Как сообщалось, ATRA индуцирует образование новых альвеол и способствует восстановлению эластичности легкого до приблизительно нормальных значений на моделях эмфиземы у животных (Massaro et al., Nature Med., 1997, v.3, p.675; "Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; патент США №5998486 (Massaro et al.)). Однако механизм действия ATRA в этих исследованиях остается неопределенным, хотя Массаро (Massaro) сообщает о том, что ATRA способствует генерированию новых альвеол. Более важно, что при использовании ATRA наблюдается некоторая токсичность, с ней связаны некоторые нежелательные эффекты.

Таким образом, крайне необходимы новые ретиноидные агонисты, которые могут быть полезны для лечения дерматологических расстройств, нарушений деятельности легкого, таких как ХОЗЛ, эмфизема и рак, без проблемы токсичности, присущей использованию ATRA или других ретиноидов.

Настоящее изобретение обеспечивает получение новых гетероциклических ретиноидных соединений, создание новых способов лечения или профилактики нарушений или расстройств деятельности легкого, таких как хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, рак и дерматологические расстройства, получение фармацевтических композиций, пригодных для лечения и профилактики таких заболеваний или нарушений, и способы доставки композиций новых гетероциклических ретиноидных соединений в легкое млекопитающего, страдающего от таких заболеваний или нарушений.

Настоящее изобретение предоставляет возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения или предупреждения некоторых хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей, в частности хронического обструктивного легочного заболевания, включающего хронические бронхиты, эмфизему и астму у млекопитающих, в особенности у людей, которые курят сигареты. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к лечению или предупреждению панлобарной эмфиземы, центрилобулярной эмфиземы или периферической лобулярной эмфиземы у млекопитающих с использованием нетоксичных и терапевтически эффективных доз соединений согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для лечения или предупреждения рака или дерматологических нарушений или расстройств. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтических композиций соединений, являющихся предметом изобретения, для лечения или предупреждения хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей, рака или дерматологических нарушений или расстройств. Кроме того, настоящее изобретение позволяет применять электрогидродинамические устройства для получения аэрозоля и распылители для доставки композиций, включающих соединения согласно настоящему изобретению, в легкое млекопитающего, страдающего от таких заболеваний или подверженного риску заболеть хроническим обструктивным заболеванием дыхательных путей или раком.

Настоящее изобретение также позволяет осуществить системное применение, также как и локальное применение соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, а также сочетание этих видов применения. По отдельности или вместе эти виды применения могут быть реализованы посредством перорального, мукозального или парентерального способов введения. Как указывалось выше, средства доставки соединений согласно настоящему изобретению непосредственно в легкое с помощью распылителя, ингалятора или других известных устройств для доставки определяются изобретением. Способ лечения хронических обструктивных нарушений дыхательных путей, рака или дерматологических нарушений посредством комбинирования соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, и одного или более дополнительного способа лечения также обеспечивается данным изобретением.

При использовании в тексте заявки термин «соединение согласно настоящему изобретению» означает соединение общей формулы (I), включая, но не ограничиваясь указанным, конкретные соединения, подпадающие под формулы, приведенные в тексте заявки. Соединения согласно настоящему изобретению идентифицируются в тексте заявки по их химической структурной формуле и/или химическому наименованию. В том случае, когда для соединения приводятся как химическая структурная формула, так и химическое наименование, и химическая структура не соответствует химическому наименованию, определяющей для идентификации соединения является химическая структурная формула. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и/или одну или более двойных связей и, таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры положения двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. В соответствии с изобретением химическая структура описывается в тексте заявки, и, таким образом, соединения согласно настоящему изобретению включают все соответствующие энантиомеры и стереомеры соединения, то есть стереоизомерно чистую форму (например, чистый геометрический изомер, чистый энантиомер или чистый диастереомер), и смеси энантиомеров или стереоизомеров. Смеси энантиомеров или стереоизомеров могут быть разделены на составляющие их компоненты - энантиомеры с использованием либо методики разделения, либо методики стереоспецифического синтеза, которые известны специалисту в данной области техники.

«Ацил» означает радикал -C(O)R, в котором R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, в которых алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилалкил являются такими, как определено в тексте заявки. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь указанным, такие группы, как формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и подобные им группы.

«Ациламино» означает радикал -NR'C(O)R, в котором R' представляет собой водород или алкил, а R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, где алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилалкил являются такими, как определено в тексте заявки. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь указанным, такие группы, как формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино, бензилкарбониламино и подобные им группы.

«Алкокси» означает радикал -OR, в котором R представляет собой алкильную группу, как она определена в тексте заявки, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и подобные им группы.

«Алкоксикарбонил» означает радикал -С(O)-алкокси, где алкоксигруппа является такой, как определено в тексте заявки.

«Алкил» означает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до восьми атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до восьми атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил и подобные им группы.

«Алкиламино» означает радикал -NHR, где R представляет собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, которые определены в тексте заявки. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь указанным, такие группы, как метиламино, этиламино, изопропиламино, циклогексиламино и подобные им группы.

«Алкилен» означает линейный насыщенный дивалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до десяти атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и подобные им группы.

«Алкилсульфонил» означает радикал -S(О)₂R, в котором R представляет собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены в тексте заявки, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и подобные им группы.

«Алкилсульфинил» означает радикал -S(О)R, в котором R представляет собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены в тексте заявки, например метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и подобные им группы.

«Алкилтио» означает радикал -SR, в котором R представляет собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены в тексте заявки, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и подобные им группы.

«Арил» означает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, предпочтительно фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, заместители предпочтительно выбирают из группы, состоящей из ацила, алкила, ациламино, алкоксикарбонила, алкиламино, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилтио, алкокси, амино, карбамоила, циано, диалкиламино, этилендиокси, галогена, галогеналкила, гетероалкила, гидроксила, гидроксиалкила, метилендиокси, нитро и тио, более предпочтительно из гидрокси, алкокси, алкила, галогеналкила или галогена, даже более предпочтительно из галогена. Более конкретно, термин «арил» включает, но не ограничивается указанным, фенил, хлорфенил, фторфенил, метоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

«Арилалкил» относится к радикалу алкил, определенному в тексте заявки, в таком алкиле один из атомов водорода замещен арильной группой. Типичные примеры групп арилалкил включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные им группы.

«Арилокси» означает группу -О-арил, где группа арил определена в тексте заявки.

«Арилалкилокси» означает группу -О-арилалкил, где группа арилалкил определена в тексте заявки.

«Карбамоил» означает радикал -C(О)N(R)₂, в котором каждая из групп R независимо представляет собой водород или алкил, как он определен в тексте заявки.

«Карбокси» означает радикал -С(О)ОН.

«Циано» означает радикал -CN.

«Циклоалкил» означает насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода в кольце, например циклопропил, циклобутил, циклогексил, 4-метилциклогексил и подобные им радикалы.

«Циклоалкилалкил» означает радикал -R^aR^b, в котором R^a представляет собой группу алкилен, a R^b представляет собой группу циклоалкил, как они определены в тексте заявки, например циклогексилметил и подобные ему радикалы.

«Диалкиламино» означает радикал -NRR', в котором R и R' независимо представляют собой группы алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены в тексте заявки. Типичные примеры включают, но не ограничиваются указанным, диметиламино, метилэтиламино, ди-(1-метилэтил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино, (циклогексилметил)(метил)амино, (циклогексилметил)(этил)амино и подобные группы.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор.

«Галогеналкил» означает группу алкил, замещенную одним или более атомами галогена, одинаковыми или разными, например, -CH₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и подобные им группы.

«Гетероалкил» означает радикал алкил, который определен в тексте заявки, в этом радикале один или более атомов водорода заменен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n означает 0, 1 или 2), при этом предполагается, что присоединение радикала гетероалкил происходит через атом углерода, в этом заместителе R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил и в том случае, когда n равно 0, R^d представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а в том случае, когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, алкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают, но не ограничиваются указанным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и подобные им группы.

«Гетероарил» означает моноциклический или бициклический радикал, включающий от 5 до 12 атомов в кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, О или S, причем остальные атомы в кольце представляют собой С, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала располагается в ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, гетероалкила, галогена, гидрокси, алкокси, нитро, циано, циклоалкила, циклоалкилалкила, -COR (где R представляет собой алкил или необязательно замещенный фенил, -(CR'R'')_n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, а R представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил) или -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо означают водород или алкил и R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо). Более конкретно, термин «гетероарил» включает, но не ограничивается указанным, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил и их производные.

«Гетероциклоамино» означает насыщенную моновалентную циклическую группу, содержащую от 4 до 8 атомов в кольце, в которой по меньшей мере один из атомов представляет собой атом N и которая необязательно содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N, О или S(O)_n (где n равно 0, 1 или 2), причем остальные атомы в кольце представляют собой атомы С. Кольцо - гетероциклил может быть необязательно независимо замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, гетероалкила, ацила, галогена, нитро, карбокси, циано, цианоалкила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино. Более конкретно, термин «гетероциклил» включает, но не ограничивается указанным, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид и их производные.

«Гидроксиалкил» означает радикал алкил, как он определен в тексте заявки, замещенный одной или более гидроксигруппой, при условии, что один и тот же атом углерода замещен не более чем одной гидроксигруппой. Типичные примеры включают, но не ограничиваются указанным, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. В соответствии с этим, в тексте заявки термин «гидроксиалкил» используется для обозначения подгруппы гетероалкильных групп.

Термин «отщепляемая группа» имеет значение, традиционно присущее ему в синтетической органической химии, то есть означает атом или группу, которые могут быть замещены нуклеофилом, и включает галоген (такой как хлор, бром и иод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино и подобные им группы.

Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает наполнитель, который пригоден для изготовления фармацевтической композиции, в целом безопасной, нетоксичной и такой, которая не является непригодной ни в биологическом, ни в каком-либо другом отношении, этот термин включает наполнитель, который пригоден для ветеринарного использования, также как и для использования в целях изготовления лекарственных средств, предназначенных для людей. Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель», в том значении, в котором он используется в настоящем описании и в формуле изобретения, включает как один, так и более чем один такой наполнитель.

«Фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) соли - продукты присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными им кислотами, или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорасульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные им кислоты, или (2) соли, образованные в том случае, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, замещается либо ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо образует координационное соединение с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобными им основаниями.

Термины «про-лекарство» и «пролекарство» в тексте настоящей заявки взаимозаменяемы и относятся к любому соединению, которое может высвобождать активное исходное лекарство, соответствующее структурной формуле (I), in vivo в том случае, когда такое пролекарство введено млекопитающему. Пролекарства соединений, соответствующих структурной формуле (I), получают модификацией одной или более функциональной группы, присутствующей в соединении структурной формулы (I), таким образом, что модифицирующий фрагмент может быть отщеплен in vivo с высвобождением при этом исходного соединения. Пролекарства включают соединения структурной формулы (I), в которых группа гидрокси, амино или сульфгидрил, входящая в соединение структурной формулы (I), связана с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo с высвобождением при этом свободных гидроксила, амино или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются указанным, сложные эфиры (например, производные - ацетат, формиат и бензоат), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидроксигрупп соединений структурной формулы (I) и подобные им производные.

«Защитная группа» относится к группировке атомов, которая в случае присоединения к реакционноспособной группе молекулы маскирует, снижает реакционную способность или препятствует проявлению такой реакционной способности. Примеры защитных групп можно найти в Т.W. Green and Р.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2^nd ed., 1991), а также в Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы для аминогрупп включают, не ограничиваясь указанным, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и подобные им группы. Типичные защитные группы для гидроксигруппы включают, но не ограничиваются указанным, такие группы, при использовании которых гидроксигруппу либо ацилируют, либо алкилируют, а именно такие группы, как бензиловая, тритиловая группа простого эфира, а также группы алкиловых простых эфиров, тетрагидропираниловых простых эфиров, триалкилсилиловых простых эфиров и аллиловых простых эфиров.

При использовании в тексте заявки термин «млекопитающее» включает человека. Термины «человек» и «пациент» в тексте заявки взаимозаменяемы.

Термин «лечение» хронического обструктивного заболевания легкого, эмфиземы, рака или дерматологического нарушения или расстройства включает предупреждение заболевания (то есть позволяет не развиться у млекопитающего по меньшей мере одному клиническому симптому заболевания, к появлению или проявлению которого предрасполагает заболевание, но который пока еще не развился или не проявился как симптом заболевания), подавление развития заболевания (то есть приостановление или задержку развития заболевания или по меньшей мере одного клинического симптома) или ослабление заболевания (то есть регрессию заболевания или по меньшей мере одного клинического симптома). Для профилактики или предупреждения введение осуществляют до начала проявления заболевания, нарушения или расстройства.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания достаточно для того, чтобы произвести такое лечение заболевания. «Терапевтически эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и степени выраженности его симптомов, а также возраста, массы и т.п. млекопитающего, которое подвергают лечению.

Далее будут подробно описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения. В то время как изобретение будет проиллюстрировано описанием предпочтительных вариантов осуществления, необходимо понимать, что объем изобретения не должен быть ограничен этими предпочтительными вариантами осуществления изобретения. Наоборот, предполагается, что в объем изобретения входят альтернативы, модификации и эквиваленты, соответствующие сущности изобретения, которая определяется представленной формулой изобретения.

Настоящее изобретение направлено на получение новых соединений и применение этих новых соединений для эффективного лечения хронического обструктивного заболевания легкого, такого как эмфизема, рак и дерматологические нарушения или расстройства. Настоящее изобретение направлено н