Способ лечения диабета

Способ лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа у больных, не принимавших ранее препаратов (не получавших лечения), использующему препарат с низкой (малой) дозой, который включает метформин и глибурид. Препарат с низкой дозой, по крайней мере, практически эквивалентен по своей эффективности при лечении диабета 2 типа в сравнении с препаратами, содержащими более высокие дозы метформина и/или глибурида, но дает значительно меньше побочных эффектов.

Предпосылки создания изобретения

Бигуанидный антигипергликемический агент метформин, описанный в Патенте США 3174901, в настоящее время выпускается в США в форме его солянокислой соли (GlucophageT), Bristol-Myers Squibb Company.

Диагностика и лечение сахарного диабета 2 типа очень быстро меняется. В настоящее время общепринятым является, что важен гликемический контроль (контроль содержания глюкозы в крови). Целью лечения диабета в настоящее время является достижение и поддержание гликемии как можно более близкой к нормальной с целью предупреждения длительных микрососудистых и артериальных осложнений, вызываемых повышенным содержанием глюкозы в крови. Диагностика диабета претерпела значительные изменения, как явствует из новых установок ADA по диагностике и классификации. Выбор пероральных терапевтических средств для лечения сахарного диабета 2 типа до недавнего времени был очень ограничен. До 1995 года основу пероральных диабетических агентов в США составляли сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины действуют на один механизм гипергликемии, уменьшая секрецию инсулина бета клеткой. С 1995 года к «антидиабетическому оснащению» для лечения гипергликемии добавляются три новых класса агентов. Метформин, бигуанид, действует на дополнительные механизмы гипергликемии, ингибируя продуцирование глюкозы в печени и повышая периферическое поглощение глюкозы и тем самым снижая устойчивость к инсулину; тиазолидиндионы, такие как троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон, понижают периферическую резистентность (сосудов) к инсулину; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол, помогают регулировать движение глюкозы после приема пищи за счет снижения всасывания углевода из продуктов питания. Все эти агенты показаны для монотерапии, а некоторые из них показаны для совместного применения обычно после того, как обнаружено, что монотерапия является недостаточной.

В 1995 году метформином дополнили сульфонилмочевину при лечении больных, у которых не удалось достичь гликемического контроля с помощью монотерапии с помощью сульфонилмочевины, и было обнаружено, что два агента оказывают значительное действие на гликемический контроль или снижение уровня гемоглобин-Alc. Различные механизмы действия в случае целевой гипергликемии являются положительным фактором и делают совместное применение привлекательным и рациональным. Рецептурные данные показывают, что около 60% метформина используется в комбинации с сульфонилмочевиной.

Примеры комбинированных препаратов (комбинаций) метформина и сульфонилмочевины - глибурида (также называемого глибенкламидом) описаны в следующих ссылках:

(1) В Международной заявке WO 97/17975, опубликованной 22 мая 1997 г. (Barelli et al., Institute Gentili S.P.A.), и Патенте США 5922769, выданном Barelli et al.) (далее Barelli et al.), описана комбинация глибенкламида и метформина в весовом соотношении 1:100, так что суточная доза составляет 15 мг глибенкламида и 1500 мг метформина, для лечения от начальной стадии до наиболее тяжелых случаев диабета, в частности в случаях вторичной недостаточности комбинации глибенкламид-метформин HCl в весовом соотношении выше 1:100.

(2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide (Лечение больных NIDDM в случае вторичной недостаточности глибурида: сравнение дополнения глибурида метформином или NPH инсулином на ночь), Diabete and Metabolisme, 1991, 17, 232-234, описывают применение комбинации 1,5 г/сутки метформина и 15 мг/сутки глибурида для лечения больных NIDDM с приобретенной недостаточностью лечения 15 мг/день глибурида.

(3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes (Двойное слепое исследование метформина при лечении некетотического диабета) The Medical Journal of Australia, August 11, 1979, 154-156, описывает лечение больных диабетом, которые уже получали 10-20 мг/день глибенкламида с 500 мг метформина дважды в день. Higginbotham et al. делают вывод, «что у выбранных больных диабетом, состояние некоторых недостаточно контролируется с помощью сульфонилмочевины, значительного улучшения диабетического контроля можно добиться добавлением малой дозы метформина 500 мг дважды в день».

(4) Патентная заявка США 09/353141, поданная 14 июля 1999 г. (на основе Европейской заявки 98401781.4, поданной 15 июля 1998 г.), описывает препараты, содержащие метформин и глибурид, в которых глибурид имеет особенный размер частиц, как описано ниже.

Ссылки, в которых описаны комбинации метформина и глипизида, включают следующие:

(1) Лечение комбинацией глипизид/метформин уменьшает связывание липопротеина низкой плотности с артериальными протеогликанами при NIDDM, Edwards et al., Diabetes, (46, Suppl. 1, 45A, 1997).

(2) Комбинация глипизид/метформин нормализует глюкозу и повышает чувствительность к инсулину при умеренно контролируемой гиперинсулинемии. Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201A, 1996).

(3) Влияние лечения с помощью комбинации глипизид/метформин на окисляемость LDL при NIDDM, Crouse et al., Circulation, (94, No. 8, Suppl. 1508, 1996).

(4) Чувствительность к инсулину повышается после монотерапии с помощью глипизида и комбинации с метформином, Cefalu et al., Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).

(5) Комбинированное лечение больных NIDDM с помощью метформина/сульфонилмочевины в случае гликемического контроля от посредственного до плохого, Reaven et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No. 5, 1020-26,1992).

(6) Лечение комбинацией глипизид/метформин при NIDDM, Hollenbeck et al., Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990).

(7) Лечение пероральной антидиабетической комбинацией сульфонилмочевин с метформином, Haupt et al., Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989).

(8) Изменение липемической картины у больных диабетом после лечения комбинацией глипизида и метформина, Ferlito et al., PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975.

(9) Результаты, полученные с помощью комбинации глипизида и диметилбигуанида в 40 случаях диабета, Parodi et al., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.

Другие комбинации метформина и другого антидиабетического агента описаны в следующих работах (ссылках):

(1) Патент США 5631224, принадлежащий Efendic et al., описывает комбинацию метформина с GLP-1 (7-36) амидом или GLP-1 (7-37) или его фрагментом.

(2) Международная заявка WO 98/57634 (SKB) описывает способ лечения диабета с применением комбинации тиазолидиндиона и метформина. Тиазолидиндион может представлять собой троглитазон, циглитазон, пиоглитазон или энглитазон и может применяться в дозировках 2-12 мг в сутки, тогда как метформин может применяться в суточных дозах «до 3000 мг в сутки, в виде разовых доз 500 мг (например, 2-3 раза в сутки) или 850 мг (2 раза в сутки), в одном примере дозировка метформина составляет 500 мг до 5 раз в сутки».

(3) В Патенте США 5965584 (Takeda) описана комбинация тиазолидендионового энхансера (усилителя) чувствительности к инсулину (такого как пиоглитазон) и метформина.

Ни одна из вышеописанных работ (ссылок) не предполагает применения диабетических комбинаций, содержащих метформин, в качестве препарата первого ряда для лечения не получавших ранее лекарства больных.

Несколько комбинаций метформина и глибурида (глибенкламида) постоянного состава выпускаются в настоящее время за пределами США. Они включают (1) комбинации 400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида (Bi-Euglucon фирмы Boehringer в Аргентине и Bi-Euglucon М в Италии; Glibomet фирмы Guidotti/Menarini в Доминиканской Республике и в Италии; Normell фирмы HMR в Греции и Suguan-M фирмы Hoechst в Италии; Glucored фирмы Sun Pharma в Индии; Benclamet фирмы Monsanto (Searle) в Индии; Glibomet фирмы Guidotti в Ливане; Glibomet фирмы Berlin Chemie/Menarini в Словацкой Республике и Bi-Euglucon фирмы Roche в Уругвае); (2) комбинации 500 мг метформина/5 мг глибенкламида (Glucored фирмы Sun Pharma в Индии; Benclamet фирмы Monsanto (Searle) в Индии; Duotrol фирмы USV в Индии; и Bi-Euglucon M5 фирмы Lakeside (Roche) в Мексике); (3) комбинации 500 мг метформина/2,5 мг глибенкламида (Glucomide фирмы Molteni в Италии; Bi-Euglucon М фирмы Lakeside (Roche) в Мексике и Dublex фирмы Szabo в Уругвае); и (4) 1 г метформина/5 мг глибенкламида (Sil-Norborad фирмы Silanes в Мексике).

Пояснение к GlucophageT (метформин фирмы Bristol Myers Squibb) в Справочнике врача за 1999 год в разделе «Показания и применение» указывает, что Glucophage (глюкофаг) можно применять совместно с сульфонилмочевиной. Далее в разделе «Дозировка и применение» «Сопутствующая пероральная терапия с помощью глюкофага и сульфонилмочевины» указано, что «Если больные не реагируют на терапию с помощью максимальной дозы глюкофага (монотерапия) за время до четырех недель, следует рассмотреть возможность постепенного добавления перорально сульфонилмочевины при продолжении приема максимальной дозы глюкофага... При совместной (сопутствующей) терапии с помощью глюкофага и сульфонилмочевины заданный контроль содержания глюкозы в крови может быть достигнут за счет корректировки дозы каждого лекарственного вещества. Однако следует постараться (приложить усилия), чтобы определить максимально эффективную дозу каждого лекарственного вещества для достижения этой цели». Рекомендуемая схема применения глюкофага: начальная доза 500 мг дважды в день или 850 мг один раз в день при инкременте повышения дозы 500 мг еженедельно или 850 мг каждые две недели вплоть до общего количества 2000 мг в день.

Вкладыши в упаковках би-эуглюкона М (Bi-Euglucon М) и сугуана М (Suguan M) в Италии (400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида) указывают, что эти комбинации лекарственных веществ применяются в случаях первичной или приобретенной резистентности к сульфонилмочевинам [т.е. в качестве препарата второго или третьего ряда] и что применяется дозировка 1/2 таблетки в день с постепенным увеличением дозы на 1/2 таблетки в соответствии с гликемическими изменениями до 4 таблеток в день.

Вкладыши в упаковках глибомета (Glibomet 400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида) и глюкомида (Glycomide, 500 мг метформина/2,5 мг глибенкламида) в Италии указывают, что эти комбинации лекарственных веществ применяются для лечения диабета 2 типа, нерегулируемого или не способного регулироваться только с помощью диеты или с помощью диеты и сульфонилмочевины [т.е. терапия первого или второго ряда].

Во вкладыше в упаковке глибомета (Glibomet) в Италии указана суточная доза от 2 таблеток, т.е. 800 мг метформина и 5 мг глибенкламида, вплоть до 2 грамм метформина. Вкладыш в упаковке глюкомида (Glycomide) в Италии указывает дневную дозу от 2 капсул, т.е. 1000 мг метформина, вплоть до 2 грамм метформина и 5 мг глибенкламида.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению создан способ лечения диабета, главным образом, диабета типа 2, у больного, не принимавшего ранее лекарственных препаратов, который включает стадию введения больному человеку, не принимавшему ранее лекарственных препаратов, в качестве терапии первого ряда терапевтически эффективного фармацевтического препарата с низкой (малой) дозой, который содержит комбинацию метформина и глибурида. Вышеуказанная комбинация предпочтительно обеспечивает, по меньшей мере, практически эквивалентную эффективность при лечении диабета у больных, не принимавших ранее лекарственных препаратов, в сравнении с комбинациями метформина и глибурида, применяемых в более высоких дозах, предписываемых в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, но со значительно меньшими побочными эффектами.

В одном аспекте способа по изобретению суточная доза принимаемого метформина составляет менее 800 мг.

Следует понимать, что препарат с низкой дозой, применяемый согласно способу по изобретению, включает начальную «низкую дозу» активных компонентов лекарственного препарата, которая ниже начальной дозы такого лекарственного вещества, обычно прописываемая в общепринятой медицинской практике в терапии первого ряда при лечении диабета. То есть вышеуказанный фармацевтический препарат с низкой дозой содержит малую дозу метформина, как определено ниже в данном описании, или низкую дозу метформина и низкую дозу глибурида, как описано ниже в данном описании.

Согласно данному изобретению эффективность терапии первого ряда при лечении диабета у больных, не принимавших ранее препаратов, достигается применением фармацевтического препарата с низкой дозой, при этом начальная суточная доза метформина составляет лишь около одной пятой начальной суточной дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета (т.е. начальная суточная доза составляет лишь 160 мг метформина в день), вплоть до суточной поддерживающей дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого или второго ряда при лечении диабета (т.е. вплоть до 2000 мг метформина в день). Предпочтительно максимальная суточная поддерживающая доза метформина составляет около двух третей суточной поддерживающей дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

При осуществлении способа по изобретению начальная суточная доза метформина составляет лишь около 25-60% начальной суточной дозы метформина, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. начальная суточная доза метформина составляет 160-500 мг, предпочтительно 250-500 мг). Если необходимо, начальную суточную дозу можно довести вплоть до суточной поддерживающей дозы 40-60% от величины поддерживающей дозы, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. ежедневная поддерживающая доза 320-2000 мг, предпочтительно 320-1200 мг).

По способу согласно изобретению фармацевтический препарат с низкой дозой предпочтительно применяют в терапии первого ряда с такой суточной дозой, чтобы обеспечить менее 800 мг метформина в день, предпочтительно не более примерно 750 мг метформина в день, более предпочтительно не более примерно 600 мг метформина в день, и с начальной дозой около 160-500 мг в день, предпочтительно 250-500 мг в день, в виде разовой (однократной) или разделенных доз один-четыре таблетки в день.

Глибурид применяют в виде начальной суточной дозы, составляющей лишь около одной пятой начальной суточной дозы, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. минимальная начальная суточная доза составляет лишь 0,5 мг). Если необходимо, начальную дозу можно довести до величины суточной поддерживающей дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого или второго ряда при лечении диабета (т.е. максимум до 15 мг глибурида в день). Предпочтительно максимальная суточная доза глибурида составляет две трети суточной поддерживающей дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. максимум до 2,5-10 мг глибурида в день).

Глибурид предпочтительно принимают с начальной суточной дозой, составляющей лишь около 20-60% начальной суточной дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета (то есть минимальная начальной доза составляет лишь 0,5-3,5 мг, более предпочтительно 1,25 мг или 2,5 мг). Дозу глибурида можно довести до суточной поддерживающей дозы, составляющей около 40-100%, предпочтительно около 40-60% суточной поддерживающей дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета (т.е. максимальной суточной дозы 2-1,5 мг, предпочтительно максимальной суточной дозы 2,5-10 мг).

Вышеуказанную суточную дозу глибурида можно применять в виде однократной или раздельных доз, один-четыре раза в день.

Метформин и глибурид можно готовить в виде единой таблетки, которую можно применять в виде однократной или многократных (разделенных) доз, 1-4 раза в день.

Термин «комбинация (комбинированный препарат) с низкой дозой», «препарат с низкой дозой» или «фармацевтический препарат с низкой дозой», используемые в данном описании, в наиболее предпочтительном препарате относится к препарату, который включает в качестве начальной суточной дозы 250 мг метформина и 1,25 мг глибурида или 500 мг метформина и 2,5 мг глибурида.

До настоящего времени комбинированные препараты метформина и глибурида обычно, за малым исключением, применялись в качестве препаратов (для терапии) второго ряда при лечении диабета 2 типа. Суточные дозы, принятые в обычной медицинской практике для такой терапии второго ряда, использующей постоянного состава комбинированные препараты метформина и глибурида составляют 3-4 таблетки, каждая из которых содержит 400-500 мг метформина и 2-2,5 мг глибурида или около 1200-2000 мг метформина и 6-10 мг глибурида ежедневно.

Как указано выше относительно глибомета (Glibomet) и глюкомида (Glucomide) (комбинированные препараты метформина и глибурида постоянного состава), выпускаемых в Италии, эти комбинации можно применять в качестве терапии первого ряда (больные, не принимавшие ранее лекарственных препаратов) при суточной дозе от 800-1000 мг до 2 грамм метформина и 5 мг глибенкламида (глибурида).

Вышеуказанные дозы могут охватываться понятием (термином) «дозы, предписанные в обычной медицинской практике в качестве терапии первого или второго ряда для лечения диабета». В некоторых рефракторных (резистентных) случаях диабета может быть показано до 15 мг глибурида.

Как указано выше относительно би-эуглюкона М (Bi-Euglucon M) фирмы Boehringer и сугуана М (Suguan М) фирмы Hoechst (комбинированные препараты метформина и глибенкламида постоянного состава), выпускаемых в Италии, эти комбинированные препараты применяются в качестве терапии второго ряда в виде суточных доз, начиная с 1/2 таблетки, то есть 200 мг метформина и 1,25 мг глибенкламида. Начальные или стартовые малые (низкие) дозы применяют для того, чтобы определить, может ли больной переносить лекарственные препараты. Кроме того, по-видимому, неизвестны соответствующие клинические исследования по терапии первого ряда, которые подтверждают использование этих начальных доз. Эти начальные дозы постепенно повышают - по 1/2 таблетки за раз - до 4 таблеток в день до достижения эффективной дозы. Следовательно, начальная или стартовая доза 1/2 таблетки, или 200 мг метформина и 1,25 мг глибенкламида не рассматривается в данном описании как «дозы, как предписываемые в обычной медицинской практике для лечения диабета».

Неожиданно было обнаружено, что применение комбинации метформина и глибурида по данному изобретению имеет следующие преимущества. Метформин в малой дозе является сенсибилизатором инсулина и ослабляет устойчивость к инсулину в печени, мышцах и поджелудочной железе. Комбинированный с пониженной дозой препарат метформин-глибурид ведет себя в поджелудочной железе как сенсибилизатор глюкозы; он понижает токсичность глюкозы в поджелудочной железе и усиливает функцию поджелудочной железы.

Кроме того, согласно данному изобретению предлагается способ лечения диабета, главным образом диабета 2 типа у не получавшего лечения больного (человека), который включает стадию введения не принимавшему лекарственных препаратов больному, нуждающемуся в лечении, в качестве терапии первого ряда с начальной малой дозой фармацевтического препарата, который содержит комбинацию метформина и глибурида.

Этот с начальной низкой дозой комбинированный препарат предпочтительно обеспечивает, по меньшей мере, практически эквивалентную эффективность при лечении диабета у ранее не принимавших препаратов больных в сравнении с комбинированными препаратами метформина и глибурида, применяемыми в дозах (включая начальные дозы), предписываемых в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, но со значительно меньшими побочными эффектами.

Начальная суточная доза метформина составляет лишь 20% начальной суточной дозы метформина, применяемой в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, предпочтительно начальная суточная доза составляет около 160-500 мг, более предпочтительно начальная суточная доза составляет 250 мг или 500 мг.

Начальная суточная доза глибурида составляет лишь 20% начальной суточной дозы глибурида, применяемой в обычной медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, предпочтительно начальная суточная доза составляет около 0,625-5 мг, более предпочтительно начальная суточная доза составляет 1,25 мг или 2,5 мг.

Кроме того, согласно данному изобретению представляется способ понижения содержания глюкозы в плазме натощак, понижения устойчивости к инсулину, понижения гемоглобина Alc, повышения уровня инсулина после еды и/или понижения амплитуды изменения содержания глюкозы после еды у человека, больного диабетом, который включает стадию введения в качестве терапии первого ряда больным, не принимавшим ранее препаратов, фармацевтического препарата с низкой дозой, который содержит комбинацию метформина и глибурида.

При осуществлении способа по изобретению с применением предпочтительного с начальной низкой дозой фармацевтического препарата, содержащего метформин и глибурид, для лечения больных диабетом, не принимавших ранее препаратов, эффективность при лечении больных, не принимавших ранее препаратов, по меньшей мере, эквивалентна, а частота побочных эффектов (вредное воздействие на желудочно-кишечный тракт и гипогликемия) неожиданно и значительно ниже в сравнении с больными, получающими более высокие суточные дозы метформина и глибурида (т.е. начальные дозы, предписываемые в общепринятой медицинской практике для лечения диабета). То есть, хотя эффективность при лечении диабета у больных, не принимавших ранее препаратов, определяемая по понижению уровня гемоглобина А_lc (HbA_1c) по сравнению с базовой линией во времени, понижению содержания глюкозы в плазме натощак (FPG), повышению уровня инсулина после еды и по понижению амплитуды изменения содержания глюкозы после еды (PPG), практически эквивалентна у вышеуказанных больных при применении фармацевтического препарата с низкой дозой, применяемого по данному описанию, и фармацевтического препарата со значительно более высокими дозами, частота гипогликемии и желудочно-кишечных побочных эффектов у больных, не принимавших ранее препаратов, пролеченных со значительно более высокими суточными дозами, заметно выше, чем у больных, пролеченных фармацевтическим препаратом с низкой дозой.

Наиболее предпочтительные дозы для применения по данному описанию составляют 250 мг метформина/1,25 мг глибурида и 500 мг метформина/2,5 мг глибурида.

Фармацевтический препарат метформина и глибурида с низкой дозой применяется в качестве первичной (начальной) терапии, которая является дополнением к диете и физической нагрузке с целью улучшения гликемического контроля у больных сахарным диабетом типа 2.

ADA рекомендует в качестве цели (задачи) лечения HbA_lc<7% (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S31, 1998) понизить риск осложнений сахарного диабета типа 2, включая сердечно-сосудистое заболевание и микрососудистые осложнения.

Доза предпочтительной комбинации метформин-глибурид должна быть индивидуализирована, исходя как из эффективности, так и переносимости. Ее предпочтительно дают во время еды, и следует начинать с малой дозы, постепенно ее повышая. В идеальном случае реакцию на терапию следует оценивать с помощью HbA_lc (гликозилированный гемоглобин), который является лучшим индикатором длительного гликемического контроля, чем FPG только. Целью терапии (терапевтической целью, задачей) всех больных диабетом 2 типа должно быть улучшение гликемического контроля, включая уровни FPG, содержания глюкозы в плазме после еды и HbA_lc до нормального или как можно близкого к нормальному уровня. Больных проверяют («титруют») до достижения ADA-цели - HbA_lc<7%, следуя рекомендациям ADA по изменению (увеличению) дозы вплоть до максимальной рекомендуемой дозы (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S31, 1998).

В качестве первичной терапии наиболее предпочтительной является начальная (стартовая) доза комбинированного препарата метформин-глибурид 250/1,25 мг один раз в день во время еды. Для больных, у которых базовая (фон) линия HbA_lc>9% или уровень глюкозы натощак >200 мг/дл, рекомендуемая начальная доза 250/1,25 мг дважды в день, предпочтительно во время завтрака и ужина. Увеличение дозы предпочтительно делать с инкрементом 250/1,25 мг каждые две недели вплоть до минимальной эффективной дозы, необходимой для достижения адекватного гликемического контроля. Для больных, требующих дополнительного гликемического контроля, дозу 250/1,25 мг может быть заменена на 500/2,5 мг.

Предпочтительная рецептура метформин-глибурид с низкой дозой представлена ниже.

Таблица 1
Характер продукта	Количество ингредиента, мг на таблетку 250/1,25 или 500/2,5 или 500/5,0
Инредиент
Метформин гидрохлорид	250,0 или 500,0
Глибурид	1,25 или 2,5 или 5,0
Натрий-кросс кармеллоза	3,0-15,0
Микрокристаллическая целлюлоза	15,0-60,0
Поливинилпирролидон	3,0-20
Стеарат магния	0,3-7,5
Пленочное покрытие*	4,5-12,0
* Применяется выпускаемая промышленно композиция для пленочного покрытия, такая как Opadry (Colorcon, UK).

Особенно предпочтительны следующие рецептуры метформин-глибурид с низкой дозой:

Таблица 2
Характер продукта	Количество ингредиента, мг на таблетку
250/1,25	500/2,5	500/5,0
Инредиент
Метформин гидрохлорид*	251,25	502,50	502,50
Глибурид	1,25	2,5	5,0
Натрий-кросскармеллоза	7,0	14	14
Микрокристаллическая целлюлоза	28,25	56,50	54,0
Поливинилпирролидон	10,0	20	20
Стеарат магния	2,25	4,50	4,50
Пленочное покрытие**	6,0	12,0	12,0
* Содержит 99,5 вес.% метформин Hcl и 0,5 вес.% стеарата Mg** Применяется промышленная композиция для пленочного покрытия, такая как Opadry (Colorcon, UK).

Фармацевтический препарат с низкой дозой, содержащий комбинацию метформин-глибурид, готовят предпочтительно по методикам, описанным в Заявке на Патент США №09/353141, поданной 14 июля 1999 года, которая испрашивает приоритет у Европейской заявки №98401781.4, поданной 15 июля 1998 года, причем эта заявка на Патент США вводится в данное описание в качестве ссылки.

Предпочтительный фармацевтический препарат с низкой дозой, применяемый в способе по изобретению в виде твердой пероральной формы, такой как таблетка, предпочтительно содержит комбинацию метформин-глибурид, описанную в Заявке на Патент США №09/353141, поданной 14 июля 1999 года, и в качестве таковой содержит глибурид, биодоступность которого сопоставима с биодоступностью глибурида, достигаемой при раздельном приеме метформина и глибурида. Это достигается (выполняется) за счет использования глибурида с заданным гранулометрическим составом. То есть препарат метформин-глибурид содержит комбинацию метформина и глибурида, в которой размер частиц глибурида таков, что максимум 10% частиц меньше 2 мкм и максимум 10% частиц больше 60 мкм. Предпочтительный размер частиц глибурида таков, что максимум 10% частиц менее 3 мкм и максимум 10% частиц больше 40 мкм. Такой конкретный интервал размера частиц глибурида (гранулометрический состав) можно получить просеиванием или измельчением в воздухоструйной мельнице.

Во втором варианте изобретения твердая пероральная лекарственная форма с низкой дозой содержит комбинацию метформина и глибурида, в которой размер частиц глибурида таков, что максимум 25% частиц менее 11 мкм и максимум 25% частиц больше 46 мкм.

Предпочтительно 50% частиц менее 23 мкм.

Наиболее предпочтительной является комбинация метформина и глибурида, в которой гранулометрический состав глибурида таков, что размер частиц около 25% нижней (подгрохотной) фракции не более 6 мкм, размер частиц около 50% нижней фракции составляет 7-10 мкм и размер частиц около 75% нижней фракции не превышает 23 мкм.

Подробное описание изобретения

Термин «диабет», употребляемый в данном описании, относится к диабету 2 типа (или Типа II) или к инсулинозависимому сахарному диабету (NIDDM).

Термин «метформин», употребляемый в данном описании, относится к метформину или к его фармацевтически приемлемой соли, такой как солянокислая соль (гидрохлорид), метформина фумарат (2:1) и метформина (2:1) сукцинат, как описано в Патентной заявке США 09/262526, поданной 4 марта 1999 года; гидробромид, п-хлорфеноксиацетат или эмбонат и другие известные соли метформина и моно- и двухосновных карбоновых кислот, включая соли, описанные в Патенте США 3174901, все эти соли в целом называются «метформин». Предпочтительно, чтобы метформин, применяемый по данному изобретению, представлял собой солянокислую соль метформина (гидрохлорид, а именно соль «метформин гидрохлорид», выпускаемая под названием GlucophageT (торговая марка Компании «Bristol-Myers Squibb).

Выражение «значительно ослабленное (пониженное, меньшее) побочное действие», употребляемое в данном описании, относится к менее частой встречаемости (меньшей распространенности) случаев гипогликемии и неприятных желудочно-кишечных состояний, включая диарею, тошноту/рвоту и/или боли в животе, наблюдаемой при приеме фармацевтического препарата с низкой дозой у не получавших ранее препаратов больных по сравнению с больными, принимавшими те же самые активные компоненты, что и в фармацевтическом препарате по изобретению, но в более высоких дозах.

Выражение «по меньшей мере, практически (в значительной степени) эквивалентная эффективность», при лечении диабета 2 типа, употребляемое в данном описании, относится к эффективности, с какой фармацевтический препарат с низкой (пониженной, малой) дозой при лечении не получавших ранее препаратов больных снижает и/или поддерживает уровень гемоглобина А_lc (гликозилированный гемоглобин) при 7% или менее, снижает резистентность к инсулину (повышая уровень инсулина после приема пищи) и/или понижает амплитуду изменения (увеличения) содержания глюкозы после еды (PPG) по сравнению с больными, принимавшими те же самые активные компоненты, что и в фармацевтическом препарате по изобретению, но в более высоких дозах.

Выражение «амплитуда изменения содержания после приема пищи (после еды)», применяемое в данном описании, относится к разнице между содержанием глюкозы после еды (PPG) и натощак (FPG).

Фармацевтический препарат с низкой дозой, содержащий метформин в комбинации с глибуридом, можно вводить перорально в той же самой лекарственной форме или в виде раздельных пероральных лекарственных форм или с помощью инъекции.

Полагают, что применение метформина в комбинации с глибуридом дает более высокие антигипергликемические результаты, чем те, которых можно было бы достичь при применении каждого из этих лекарственных веществ по отдельности, и более высокие, чем общий аддитивный антигипергликемический эффект, вызываемый этими лекарственными веществами.

Метформин применяют в весовом соотношении с глибуридом в интервале примерно от 1000:1 до 10:1, предпочтительно примерно от 400:1 до 50:1, более предпочтительно около 200:1-100:1.

При осуществлении способа по данному изобретению применяют фармацевтическую рецептуру (препарат) или композицию с низкой дозой, содержащую метформин и глибурид в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем. Фармацевтический препарат с низкой дозой можно приготовить, применяя подходящие твердые или жидкие носители или разбавители и фармацевтические добавки, соответствующие заданному способу применения (введения). Фармацевтический препарат с низкой (малой) дозой можно вводить млекопитающим, включая человека, обезьян, собак и т.д. перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул или порошков, или его можно вводить парентерально в форме инъецируемых препаратов. Доза для больных, не принимавших ранее препаратов, такая как описано выше, и может вводиться в виде однократной дозы или многократных (раздельных) доз 1-4 раза в день.

Вышеуказанные лекарственные формы могут также включать необходимый физиологически приемлемый носитель, эксципиент, смазку, буфер, антибактериальное вещество, наполнитель (такой как маннит), антиоксиданты (аскорбиновую кислоту или бисульфит натрия) и т.п.

Вводимую дозу следует тщательно корректировать в соответствии с возрастом, весом и состоянием больного, а также со способом введения, лекарственной формой и желаемым результатом.

Комбинированный препарат метформина или его соли и глибурида можно готовить по отдельности или, если возможно, в виде единого препарата, используя соответствующую технологию.

Различные рецептуры (препараты) по изобретению могут, при необходимости, включать один или более наполнитель или эксципиент в количестве примерно 0-90 вес.% и предпочтительно около 1-80 вес.%, такой как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция и/или производные целлюлозы, такие как древесная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза.

Помимо или вместо наполнителей может присутствовать одно или более связующих в количестве около 0-35% и предпочтительно около 0,5-30% от веса композиции. Примеры таких связующих, которые пригодны для применения по данному изобретению, включают поливинилпирролидон (молекулярная масса в пределах примерно 5000-80000, предпочтительно примерно до 40000), лактозу, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, сахара, аравийскую камедь и т.п., а также тонкоизмельченные порошки (менее 500 микрон), связующие - воски, такие как пальмовый воск (воск карнаубы), парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск.

Если композиция должна быть в виде таблетки, она содержит одну или более смазку для таблетирования в количестве около 0,2-8% и предпочтительно около 0,5-2% от веса композиции, такую как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк, пальмовый воск (воск карнаубы) и т.п. Другие подходящие ингредиенты, которые, при необходимости, могут присутствовать, включают консерванты, стабилизаторы, антиадгезивы или кремниевые улучшители текучести или вещества, способствующие проглатыванию, такие как диоксид кремния марки Syloid, a также красители FD and С.

Таблетки также могут включать слой покрытия, который может составлять от 0 до примерно 15% от веса композиции таблетки. Слой покрытия, который расположен над внешней твердой фазой, содержащей частицы внутренней твердой фазы, заключенные в ней, может представлять собой любой обычный состав для покрытия и может включать одно или более пленкообразующее или связующее, такое как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и/или гидрофобный полимер, такой как нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полимеры β-пинена, глицериновые эфиры древесных смол и т.п., и один или более пластификатор, такой как триэтилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло и т.п. В состав как сердцевины таблетки, так и покрытия могут входить алюминиевые лаки для придания цвета.

Пленкообразователи применяют из системы растворителей, состоящей из одного или более растворителей, включая воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон или этилметикетон, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан.

Если используют краситель, то его применяют вместе с композициями пленкообразователя, пластификатора и растворителя.

Конечная лекарственная форма представляет собой либо прессованную таблетку, либо твердую желатиновую капсулу, предпочтительно таблетку. Таблетка, при необходимости, может иметь пленочное покрытие. Общее количество лекарственного вещества на стандартную дозу должно быть таким, чтобы размер лекарственной формы был удобен для больных.

Фармацевтический препарат в виде таблетки можно получать по способу