Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе

Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новому замещенному производному бензола или его соли, которые применимы в качестве фармацевтического агента, в частности в качестве ингибитора активированного фактора Х коагуляции крови, и также к фармацевтическому агенту с таким же действием.

Предпосылки к созданию изобретения

В связи с изменением стиля жизни Европы и Америки и увеличением популяций пожилых людей в последние годы число пациентов с тромбоэмболическими заболеваниями, включая инфаркт миокарда, церебральный тромбоз и периферический артериальный тромбоз, растет из года в год и социальная значимость их лечения возрастает все больше и больше. Наряду с фибринолитической терапией и антитромбоцитарной терапией, антикоагулирующая терапия является частью медицинской терапии в профилактике и лечении тромбоза (Sogo Rinsho, 41; 2141-2145, 1989). В частности, безопасность, которая должна противостоять продолжительному введению, и точная и правильная экспрессия антикоагулирующей активности являются существенными в профилактике тромбоза. Варфарин калия часто используют в мире в качестве единственного орального антикоагулянта, но это лекарство чрезвычайно трудно применять клинически, потому что трудно контролировать антикоагулирующую способность из-за характерных особенностей механизма его действия (J.Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992 и N. Eng. J. Med., 324(26), 1865-1875, 1991), поэтому большое внимание направлено на разработку более полезных и легко применимых антикоагулянтов.

Тромбин контролирует превращение фибриногена в фибрин, что является конечной стадией коагуляции, и также глубоко вовлекается в активацию и агрегацию тромбоцитов ("T-PA and Pro-UK", издано S.Matsuo, опубликовано Gakusai, Kikaku pp. 5-40 "Blood Coagulation", 1986), а его ингибитор является главным объектом исследований антикоагулянтов как цель разработки фармацевтических средств. Однако ингибиторы тромбина, которые можно было бы вводить орально, до сир пор не поступали на рынок из-за их низкой биодоступности при оральном введении и проблем, связанных с их безопасностью (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985).

Активированный фактор Х коагуляции крови является ключевым ферментом, который локализуется в точке соединения каскада главных и альтернативных реакций коагуляции и локализуется выше по ходу каскада по отношению к тромбину, поэтому существует вероятность того, что ингибирование этого фактора является более эффективным, чем ингибирование тромбина, и что такой ингибитор может ингибировать эту систему коагуляции специфическим образом (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980).

В качестве соединений, обладающих ингибирующим действием на активированный фактор Х коагуляции крови, известны производные амидинонафтил-алкилбензола или их соли (Japanese Patent Laid-Open № 208946/1993; Thrombosis Haemostasis, 71(3), 314-319, 1994, и Thrombosis Haemostasis, 72(3), 393-396, 1994).

В WO 96/16940 упоминается, что амидинонафтил-производное, представленное следующей формулой, или его соль является соединением, обладающим ингибирующим действием на активированный фактор Х коагуляции крови:

(символы формулы смотри в указанной публикации).

В WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 и WO 00/39118 соединения фенилендиамина, представленные следующей формулой, и т.п. упоминаются как ингибитор фактора Ха:

(символы формулы смотри в указанных публикациях).

Далее, в WO 99/32477 в качестве антикоагулянта упоминается широкий диапазон соединений, представленных следующей формулой:

(символы формулы смотри в указанной публикации).

В антикоагулирующей терапии ингибитор активированного фактора Х коагуляции крови, как предполагается, должен ингибировать систему коагуляции эффективно и специфически по сравнению с ингибитором тромбина. Соответственно, есть насущная потребность создания селективного ингибитора активированного фактора Х коагуляции крови, который имеет химическую структуру, отличающуюся от указанных выше известных соединений, и который пригоден для орального введения и к тому же обладает превосходным действием.

Описание изобретения

В результате разнообразных исследований обнаружено, что замещенное производное бензола, представленное следующей формулой (I), или его соль, имеющие характерные особенности химической структуры, заключающиеся в том, что кольцо бензола или гетерокольцо (кольцо А) связано с кольцом бензола посредством амидной связи (Х¹), и т.п., указанное кольцо бензола дополнительно связано с кольцом пиперидина или с кольцом бензола (кольцо В) посредством амидной связи (Х²), и т.п., центральное кольцо бензола всегда имеет -OR⁴ (-OH, -O-SO₃H или -О- остаток сахара) и R¹ всегда имеет заместитель иной, чем атом водорода (атом галогена, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, или низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена), обладает превосходным ингибирующим действием на активированный фактор Х коагуляции крови и, в частности, имеет превосходную активность при оральном введении, посредством чего и было создано данное изобретение.

Таким образом, данное изобретение относится к замещенному производному бензола, представленному следующей формулой (I), или его соли и также к фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента, особенно к ингибитору активированного фактора Х коагуляции крови:

Символы в указанной формуле имеют следующие значения:

Х¹: -C(=O)-NR⁵-, -NR⁵-C(=O)-, -СН₂-NR⁵- или -NR⁵-СН₂-;

Х²: -C(=O)-NR⁶-, -NR⁶-C(=O)-, -СН₂-NR⁶- или -NR⁶-СН₂-;

R¹: атом галогена, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, или низшая алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена;

R² и R³: одинаковые или разные и каждый из которых означает атом водорода, атом галогена, CN, -NH-SO₂-(низший алкил), -NH-CO-(низший алкил), -CO-(низший алкил), -CO-(низшую алкоксигруппу), -СО-NH₂, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, или низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или -S-(низший алкил);

R⁴: атом водорода, -SO₃Н- или остаток сахара;

кольцо А: кольцо бензола или пяти- или шестичленное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, которые выбраны из группы, состоящей из N, S и О;

кольцо В: кольцо пиперидина, где атом азота замещен R⁷, когда R⁴ означает атом водорода или -SO₃Н-, либо когда R⁴ означает остаток сахара, это кольцо пиперидина, где атом азота

замещен R⁷, или кольцо бензола, замещенное

R⁵ и R⁶: одинаковые или разные и каждый означает атом водорода или низший алкил;

R⁷ и R⁸ каждый означает атом водорода, низший алкил, -SO₂-(низший алкил) или пяти- или шестичленное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, которые выбраны из группы, состоящей из N, S и О,

при условии, что, когда Х² означает -NR⁶-C(=O)- и R⁴ означает атом водорода, кольцо А означает пяти- или шестичленное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, которые выбраны из группы, состоящей из N, S и О.

Соединение (I) по данному изобретению имеет структуру, отличающуюся от раскрытой в Japanese Patent Laid-Open № 208946/1993 и в WO 96/16940 в том отношении, что кольцо А означает кольцо бензола или гетерокольцо, не имеющее амидинонафтилгруппы, и часть молекулы X² означает -C(=0)-NR⁶-, -NR⁶-C(=O)-, -CH₂-NR⁶- или -NR⁶-CH₂-, не имеющую простой эфирной связи и т.д.

Далее, соединение (I) по данному изобретению имеет структуру, отличающуюся от WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 и WO 00/39118 в том отношении, что R⁴ всегда имеет атом водорода, -SO₃H или остаток сахара, кольцо B имеет кольцо пиперидина, в котором атом азота замещен R⁷, или кольцо бензола, замещенное группой

и т.п.

Кроме того, соединение (I) по данному изобретению имеет структуру, отличающуюся от соединений, конкретно описанных в WO 99/32477, в том отношении, что кольцо В не имеет кольца триазола, R⁴ всегда имеет атом водорода, -SO₃H или остаток сахара и т.п.

Здесь далее соединение (I) по данному изобретению будет пояснено подробно.

Термин "низший" в определении формулы в описании означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, если не указано иначе. Поэтому примерами "низшего алкила" являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Из них предпочтительны те, которые имеют 1-3 атома углерода, и особенно предпочтительны метил и этил. "Низшая алкоксигруппа" означает "-O-(низший алкил)" и, более конкретно, ее примерами могут быть метокси, этокси, пропокси и изопропокси, хотя они не являются ограничительными. Метокси и этокси предпочтительны.

Примерами "атома галогена" являются атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Особенно предпочтительны атом хлора и атом брома.

"Низший алкил, который может быть замещен атомом галогена" или "низшая алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена" означают указанный "низший алкил" или "низшую алкоксигруппу", где от 1 до 6 атомов углерода замещено "атомами галогена", и их примерами являются трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, хлорметокси и т.д., хотя они не являются ограничительными. Фторметил и фторметокси особенно предпочтительны.

"Остаток сахара" означает сахарный остаток моносахарида. Например, остатками сахара является то, что остается после удаления одной гидроксильной группы, особенно при положении 1, из сахара, такого как глюкоза, манноза, галактоза, арабиноза, ксилоза, рибоза, N-ацетилглюкозамин, глюкуроновая кислота, маннуроновая кислота и т.д., хотя они не являются ограничительными, но включены также остатки сахара, где указанная гидроксильная группа замещена низшей алкоксигруппой, или тому подобное. Предпочтителен остаток сахара от глюкуроновой кислоты.

Что касается "пяти- или шестичленного гетерокольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из N, S и O", его примерами являются пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, имидазолин, оксазол, изотиазол, пиразол, изоксазол, триазол и тетразол, хотя они не являются ограничительными. Указанное гетерокольцо не ограничивается ненасыщенным кольцом, но включает насыщенное кольцо, такое как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин и морфолин. Может быть также включено гетерокольцо, конденсированное с кольцом бензола, такое как хинолин, изохинолин, хиноксалин и бензимидазол. Особенно предпочтительно кольцо пиридина. Когда указанным гетерокольцом является фуран или тиофен и R¹ означает 2-хлор или 2-метил, X¹ находится при положении, ином, чем 5, фурана или тиофена.

X¹ означает -C(=O)-NR⁵-, -NR⁵-C(=O)-, -CH₂-NR⁵- или -NR⁵-CH₂- и более предпочтительны -C(=O)-NR⁵- или -NR⁵-C (=О)-, X² означает -C(=O)-NR⁶-, -NR⁶-C(=O)-, -CH₂-NR⁶- или -NR⁶-CH₂- и более предпочтительны -NR⁶-C(=O)- или -NR⁶-CH₂-.

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода или низший алкил и более предпочтительным является атом водорода. Когда оба R⁷ и R⁸ означают низшие алкилы, особенно предпочтительно, когда они - изопропилы, хотя, когда они являются гетерокольцами, то они предпочтительно кольца пиридина.

Предпочтительно, чтобы кольцо А было кольцом бензола или кольцом пиридина.

Когда R⁴ означает атом водорода или -SO₃H, кольцо B означает кольцо пиперидина, где атом азота замещен R⁷, например

Когда R⁴ означает остаток сахара, кольцо В означает кольцо пиперидина, где атом азота замещен R⁷, или кольцо бензола; замещенное

(кольцо бензола, замещенное группой 1,4-диазепан-1-ил, где атом азота замещен R⁸), например

Особенно предпочтительными соединениями среди соединений по данному изобретению являются:

4'-бром-2'-[(5-хлор-2-пиридил)карбамоил]-6'-β-D-галактопиранозилокси-1-изопропилпиперидин-4-карбоксанилид,

2'-(2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозилокси)-4'-бром-6'-[(5-хлор-2-пиридил)карбамоил]-1-изопропилпиперидин-4-карбоксанилид,

4'-бром-2'-[(5-хлор-2-пиридил)карбамоил]-6'-β-D-глюкопиранозилокси-1-изопропилпиперидин-4-карбоксанилид,

5-хлор-3-[(5-хлор-2-пиридил)карбамоил]-2-[(1-изопропилпиперидин-4-карбонил)амино]фенил-β-D-глюкопиранозид уроновая кислота,

5-бром-3-[(5-хлор-2-пиридил)карбамоил]-2-[(1-изопропилпиперидин-4-карбонил)амино]фенил-β-D-глюкопиранозид уроновая кислота,

4'-хлор-2'-[(5-хлор-2-пиридил)карбамоил]-6'-гидрокси-1-изопропилпиперидин-4-карбоксанилид,

4'-бром-2'-[(5-хлор-2-пиридил)карбамоил]-6'-гидрокси-1-изопропилпиперидин-4-карбоксанилид,

2'-[(5-бром-2-пиридил)карбамоил]-4'-хлор-6'-гидрокси-1-

изопропилпиперидин-4-карбоксанилид,

5-хлор-N-(5-хлор-2-пиридил)-3-гидрокси-2-{[(1-изопропил-4-

пиперидил)метил]амино}бензамид,

N-(5-бром-2-пиридил)-5-хлор-3-гидрокси-2-{[(1-изопропил-4-

пиперидил)метил]амино}бензамид,

3-[(4-метоксибензоил)амино]-2-{[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоил]амино}фенил-β-D-глюкопиранозид,

3-[(4-метоксибензоил)амино]-2-{[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензоил]амино}фенил-β-D-глюкопиранозид уроновая кислота, и т.д.

Соединение по данному изобретению включает различные стереоизомеры, такие как геометрические изомеры, таутомеры и оптические изомеры, либо как их смеси, либо в их изолированных формах.

Соединение по данному изобретению может быть в форме аддитивной соли с кислотой. Дополнительно оно может образовывать соль с основанием в зависимости от типа заместителя. Конкретными примерами такой соли являются аддитивные соли с минеральной кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота, или с аминокислотой кислотного характера, такой как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, и соли с неорганическим основанием, таким как основания натрия, калия, магния, кальция и алюминия, с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин и этаноламин, с аминокислотой основного характера, такой как лизин и орнитин, и с солью аммония.

Дополнительно в объем данного изобретения включены гидраты, фармацевтически приемлемые различные сольваты и полиморфы соединения по данному изобретению. Кроме того, само собой разумеется, что данное изобретение не ограничивается соединениями, указанными в следующих примерах, но включает все замещенные производные бензола, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли.

Более того, соединение по данному изобретению включает все так называемые пролекарства, т.е. соединения, которые могут быть превращены в соединение, представленное формулой (I), или в его соль, путем метаболизма in vivo. Примерами группы, которая образует пролекарства соединения по данному изобретению, являются те, которые упомянуты в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), и те, которые упомянуты в "Ïyakuhin no Kaihatsu" (Development of Pharmaceuticals), опубликованной Hirokawa Shoten в 1990, Vol.7, "Molecular Design", страницы 163-198. В частности, в качестве пролекарства соединения по данному изобретению может быть такое пролекарство, когда пролекарство, имеющее гидроксильную группу, подвергается метаболизму in vivo с образованием гликозида, представленного формулой (I), и такое пролекарство также входит в объем данного изобретения.

Кроме того, данное изобретение, конечно, включает гликозид, представленный формулой (I), который образуется в результате метаболизма in vivo.

Способы получения

Типичные способы получения соединения по данному изобретению будут пояснены далее ниже.

В случае соединения по данному изобретению (I), где R⁴ означает атом водорода, оно может быть получено следующим способом:

В формулах кольцо А, Х¹, Х², R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения; Q и W являются такими, что, когда Q означает NH₂ или -NH-(низший алкил), W означает уходящую группу -СООН, -СНО или -СН₂-, тогда как, когда Q означает уходящую группу -СООН, -СНО или -СН₂-, W означает NH₂ или -NH-(низший алкил); Р¹ означает атом водорода, низший алкил или защитную группу для амина; Р² означает атом водорода или защитную группу для фенола; и примерами уходящей группы являются атом водорода, -O-SO₂-алкил и -O-SO₂-арил.

Стадия А

Для синтеза соединения (Ia) используют взаимодействие соединения (II) с соединением (IV), где происходит реакция конденсации карбоновой кислоты с амином, альдегида с амином или соединения, имеющего уходящую -СН₂-группу, с амином.

В случае взаимодействия карбоновой кислоты с амином данная реакция предпочтительно соответствует обычной реакции ацилирования в присутствии агента конденсации для формирования амидной связи.

Примерами конденсирующего агента, который предпочтителен для использования, являются N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(N,N-диметиламино)пропил]карбодиимид, карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид (DPPA) и диэтилфосфорил-цианид.

Возможно также, что карбоновую кислоту превращают в активные производные соответствующей карбоновой кислоты и затем конденсируют с амином.

Примерами активного производного карбоновой кислоты являются активный сложный эфир, полученный взаимодействием соединения фенольного типа, такого как п-нитрофенол, или типа N-гидроксиамина, такого как 1-гидроксисукцинимид и 1-гидроксибензотриазол, моноалкиловый сложный эфир карбоновой кислоты, смешанный кислотный ангидрид, полученный взаимодействием с органической кислотой, и смешанный кислотный ангидрид типа фосфорной кислоты, полученный взаимодействием с дифенилфосфорилхлоридом и N-метилморфолином; азид кислоты, полученный взаимодействием сложного эфира с гидразином и алкилнитритом; галогенангидриды кислот, такие как хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты, и ангидрид кислоты симметричного типа. Обычно указанную реакцию проводят в растворителе с охлаждением или при комнатной температуре, хотя в некоторых случаях она может быть проведена в безводных условиях в зависимости от типа реакции ацилирования.

Примерами применимого растворителя являются инертные растворители, которые не принимают участия в реакции, такие как диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, простой эфир, дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, диметоксиметан, диметоксиэтан, этилацетат, бензин, ацетонитрил, диметилсульфоксид, этанол, метанол и вода и смесь таких растворителей, и предпочтителен подходящий подбор в зависимости от применяемого способа.

Кроме того, в зависимости от применяемого способа существуют некоторые случаи, когда реакция протекает гладко в присутствии основания или при использовании такого основания в качестве растворителя, где основанием является N-метилморфолин, триэтиламин, триметиламин, пиридин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий, амид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия или тому подобное.

Помимо указанных выше, могут быть использованы любые реакции, формирующие амидную связь.

В случае взаимодействия альдегида и амина, реакция может быть проведена обычно согласно реакции восстановительного аминирования в присутствии восстановителя.

В качестве подходящего восстановителя могут быть использованы боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, комплекс боран-триметиламин и тому подобное. Дополнительно, каталитическое гидрирование может быть проведено при атмосферном давлении или при пониженном давлении в присутствии катализатора, такого как палладий-углерод и оксид платины. Реакцию проводят при охлаждении или при нагревании в спирте или в растворителе, который не принимает участия в реакции. В дополнение, в зависимости от применяемого способа, существуют некоторые случаи, когда реакция гладко протекает в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, толуолсульфоновая кислота и серная кислота, или при использовании такой кислоты в качестве растворителя.

В случае взаимодействия соединения, содержащего уходящую СН₂-группу, и амина реакция может быть проведена согласно обычной реакции N-алкилирования.

Реакцию проводят при охлаждении или при нагревании в растворителе, который не принимает участия в реакции. В дополнение, в зависимости от применяемого способа существуют некоторые случаи, когда реакция гладко протекает в присутствии основания, как описано выше, или при использовании такого основания в качестве растворителя.

Стадия В

Для синтеза соединения (Ia) используют взаимодействие соединения (III) и соединения (V), где происходит реакция карбоновой кислоты с амином, альдегида с амином или соединения, имеющего уходящую -СН₂-группу, с амином. Эту реакцию проводят таким же образом, как на стадии А.

Когда Р¹ в соединении (Ia) по данному изобретению является защитной группой для амина и защитную группу не отщепляют во время стадий А и В, отщепление с использованием способа, подходящего для отщепления защитной группы Р¹, например отщепление кислотой, такой как трифторуксусная, или отщепление восстановительным присоединением каталитического водорода, проводят тогда, когда это возможно, чтобы получить соединение (I) по данному изобретению, где R¹ означает атом водорода. Далее, когда Р² соединения (Ia) по данному изобретению является защитной группой для фенола и защитную группу не отщепляют во время стадий А и В, отщепление с использованием способа, подходящего для отщепления защитной группы Р², такого как отщепление восстановительным присоединением каталитического водорода, отщепление пентаметилбензолом и трифторуксусной кислотой или отщепление гидролизом с использованием основания, такого как гидроксид натрия, проводят тогда, когда это возможно, чтобы получить соединение (I) по данному изобретению, где R⁴ означает атом водорода.

Что касается защитной группы для амина, приводимой в качестве примера для Р¹, нет конкретного ограничения до тех пор, пока она является группой, которую обычно используют для защиты амина, и ее примерами являются низший алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, ацил, низший алкил, аралкил и сульфонил или тому подобное.

Что касается защитной группы для фенола, приводимой в качестве примера для Р², нет конкретного ограничения до тех пор, пока она является группой, которую обычно используют для защиты фенола, и ее примерами являются необязательно замещенный низший алкил, аралкил, три(низший алкил)силил, низший алкилкарбонил, низший алкилоксикарбонил и сульфонил. «Аралкил» означает группу, где атом водорода указанного алкила замещен арилом, и его конкретными примерами являются бензил и фенилэтил. Конкретными примерами «ацила» являются формил, ацетил, пропионил и бутирил.

Далее способ, который показан следующими схемами реакции, представлен в качестве примера особенно эффективного способа:

В формулах кольцо А, Р¹, Р², R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ имеют указанные выше значения.

Это реакция, где амидную связь получают путем взаимодействия соединения (VI) с амином (IVa) или соединения (VII) с амином (Va), чтобы получить соединение (Ib) или соединение (Ic), и ее проводят в указанном выше растворителе, который не принимает участия в реакции, при комнатной температуре или при нагревании. В дополнение, в зависимости от применяемого способа есть некоторые случаи, когда реакция протекает гладко в присутствии основания или при использовании такого основания в качестве растворителя, где основанием является N-метилморфолин, триэтиламин, триметиламин, пиридин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий, амид натрия или тому подобное.

Когда используют соединение (I) по данному изобретению, где R⁴ означает атом водорода, и превращают его в сульфоновую кислоту, используя комплекс триметиламин-триоксид серы или тому подобное, возможно получить соединение (I) по данному изобретению, где R⁴ означает -SO₃H.

Соединение (I) по данному изобретению, где R⁴ означает остаток сахара, может быть получено следующим способом с использованием соединения, где R⁴ означает атом водорода, или соединения, которое может быть синтезировано известным способом, описанным в патентных публикациях, цитированных в разделе «Предпосылки к созданию изобретения».

В формулах кольцо А, кольцо В, R¹, R², R³, Х¹ и Х² имеют указанные выше значения; Y означает уходящую группу и R⁹ означает остаток сахара, который может быть защищенным.

Стадия С

Это реакция, где содержащую донор сахара и фенол комбинацию соединения (Id) и соединения (VIII) приводят во взаимодействие предпочтительно в присутствии активатора, чтобы синтезировать соединение (Ie), имеющее остаток сахара, который может иметь защитную группу. Эта реакция может следовать общим способам получения гликозидов. Примерами способа являются те, которые описаны в Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi. vol. 50, № 5 (1992), стр. 378-390 и в "Jikken Kagaku Koza", vol. 26, 'Yuki Gosei' VIII, страницы 267-354, опубликовано в 1992 Maruzen.

Примерами донора сахара являются производные сахара, имеющие уходящую группу в положении 1 сахара. Примерами уходящей группы являются галоген, тиоалкил, тиогертероарил, ацилокси, трихлорацетимидат, диарил-фосфат, имидат диариофосфина, тетраметилфосфорамидат и диалкил-фосфит.

Примерами используемого агента конденсации являются карбонат серебра, трифторметансульфонат серебра, перхлорат серебра, оксид серебра, гидроксид натрия, карбонат калия, метоксид натрия, гидрид натрия, диазабициклоундецен, триметилсилил-трифлат, трифторид бора, метилтрифлат, тетрафторид кремния, хлорид олова, п-толуолсульфоновая кислота и ее соль, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, бромид меди, бромид ртути и N-бромсукцинимид.

Возможно также использовать донор сахара, имеющий, например, гидроксильную группу в положении 1, тогда применяют такой активатор, как трифенилфосфин, диэтил-азодикарбоксилат и т.п.

Обычно указанную реакцию проводят в растворителе в условиях от охлаждения до нагревания. В зависимости от типа реакции получения гликозида существуют некоторые случаи, когда реакцию следует проводить в безводных условиях.

Что касается растворителя, может быть использован инертный растворитель, который не принимает участия в реакции, такой как диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, простой эфир, дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, диметоксиметан, диметоксиэтан, этилацетат, бензин, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, метанол, этанол и т.п. и смесь таких растворителей, и предпочтительно подходяще выбирать их в зависимости от применяемого способа.

Дополнительно, помимо указанных реакций, здесь может быть использована любая реакция, если только это реакция, которая формирует гликозидную связь.

Когда в соединении (Ie) по данному изобретению R⁹ означает остаток сахара, который может иметь защитную группу, и когда указанную защитную группу не отщепляют на стадии С, возможно также получать соединение по данному изобретению, где R⁹ означает остаток сахара, не имеющий защитной группы, путем отщепления с использованием способа, который подходит для отщепления указанной защитной группы, такого как отщепление гидролизом с использованием основания, такого как карбонат натрия, или отщепление восстановлением, такое как введение каталитического восстановления.

Не существует конкретного ограничения для защитной группы, пока эта группа является такой, которую обычно используют для защиты гидроксильной группы, карбоксильной группы и т.п., и ее конкретными примерами являются необязательно замещенный низший алкил, аралкил, три(низший алкил)силил и ацил. «Аралкил» означает группу, где атом водорода указанного низшего алкила замещен арилом, и его конкретными примерами являются бензил и т.п. Конкретными примерами «ацила» являются ацетил, пропионил, изопропионил и бензоил.

Между прочим, исходные соединения для соединений по данному изобретению могут быть получены следующим представленным в качестве примера способом.

В формулах кольцо R³, Х², Р¹, Р², Q и W имеют те же значения, как уже было указано, U означает -COOH, -COOP³, -NH₂, NH-(низший алкил), -NH-P⁴, -NH(P⁴)-(низший алкил), -NO₂, -CHO, - СН₂OH, -(низший алкил) или уходящую СН₂-группу, и Р³ и Р⁴ означают защитные группы для карбоксила и амина, соответственно.

Для синтеза соединения (IIa) проводят взаимодействие соединения (IX) с соединением (V), при этом происходит реакция конденсации карбоновой кислоты с амином, альдегида с амином или соединения, имеющего уходящую СН₂-группу, с амином. Эту реакцию проводят таким же образом, как в указанной выше стадии А. Когда U означает -NO₂ в соединении (IIa), соединение, где U означает -NH₂, может быть получено путем восстановительной реакции; когда U означает -СООН или -СООР³, соединение, где U означает -СНО, может быть получено путем восстановительной реакции; когда U означает -СН₂ОН или -(низший алкил), соединение, где U означает -СНО или -СООН, может быть получено путем окислительной реакции, и когда U означает СООР³, -NH-P⁴ или -N(P⁴)-(низший алкил), соединение, где U означает -СООН, -NH₂ или -NH-(низший алкил), может быть получено посредством способа, подходящего для отщепления каждой из защитных групп, таким как, например, отщепление гидролизом с использованием основания, такого как гидроксид натрия, или кислоты, такой как хлороводородная кислота, отщепление восстановлением, таким как каталитическое введение водорода, или отщепление с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота.

В формулах кольцо А, R¹, R², R³, Х¹, Р², Q, W и U имеют указанные выше значения.

Для синтеза соединения (IIIa) проводят взаимодействие соединения (IX) с соединением (IV), при этом происходит реакция конденсации карбоновой кислоты с амином, альдегида с амином или соединения, имеющего уходящую СН₂-группу, с амином. Эту реакцию проводят таким же образом, как в указанной выше стадии А. Когда U означает -NO₂ в соединении (IIIa), соединение, где U означает -NH₂, может быть получено путем восстановительной реакции; когда U означает -СООН или -СООР³, соединение, где U означает -СНО, может быть получено путем восстановительной реакции; когда U означает -СН₂ОН или -(низший алкил), соединение, где U означает -СНО или -СООН, может быть получено путем окислительной реакции, и когда U означает СООР³, -NH-P⁴ или -N(P⁴)-(низший алкил), соединение, где U означает -СООН, -NH₂ или -NH-(низший алкил), может быть получено посредством способа, подходящего для отщепления каждой из защитных групп, таким как, например, отщепление гидролизом с использованием основания, такого как гидроксид натрия, или кислоты, такой как хлороводородная кислота, отщепление восстановлением, таким как каталитическое введение водорода, или отщепление с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота.

Способ, который показан следующими схемами реакций, является особенно эффективным для синтеза соединений, представленных формулами (II) и (III).

В формулах кольцо А, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, Р¹ и Р² имеют указанные выше значения.

Это реакция, где амидную связь получают путем взаимодействия соединения (Х) с амином (Va) или соединения (XI) с амином (IVa), в результате чего получают соединение (IIb) или соединение (IIIa), и реакцию проводят в указанном выше инертном растворителе при комнатной температуре или при нагревании. В зависимости от применяемого способа может быть случай, когда реакция протекает гладко, когда реакцию проводят в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триэтиламин, триметиламин, пиридин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий или амид натрия, или при использовании такого основания в качестве растворителя.

Между прочим, стадия введения остатка сахара не ограничивается только указанными выше стадиями. Таким образом, возможно получение соединения путем необязательного сочетания стадий, которые обычно могут быть приспособлены (модифицированы) специалистами, таких как стадия, на которой содержащую донор сахара и фенол комбинацию соединения (VIII) с соединением (II), (III), (VI), (VII), (IX), (X) или (XI) приводят во взаимодействие предпочтительно в присутствии активатора, в результате чего синтезируют соединение, имеющее остаток сахара, который может быть защищен, и затем его конденсируют с (IV), (IVa), (V) или (Va) согласно способу, описанному выше.

Кроме того, соединение, представленное формулой (I), может быть получено путем необязательного сочетания известных стадий, которые могут быть приспособлены специалистами, таких как алкилирование, ацилирование, окисление, восстановление и гидролиз.

Соединение по данному изобретению, которое получают, может быть изолировано как таковое и очищено известными методами, такими как экстракция, осаждение, разделительная хроматография, фракционная кристаллизация, перекристаллизация и т.п. Также, соединение по данному изобретению может быть превращено в желательные соли путем обычной солеобразующей реакции. В дополнение, соединение по данному изобретению может существовать в форме оптических изомеров, когда оно имеет асимметричные атомы углерода. Эти оптические изомеры могут быть разделены обычным способом путем фракционной кристаллизации, когда изомер подвергают перекристаллизации с подходящей солью, или путем колоночной хроматографии или тому подобного.

Промышленное применение

Соединение по данному изобретению показывает сильное антикоагулирующее действие путем ингибирования активированного фактора Х коагуляции крови специфическим образом. Следовательно, соединение применимо в качестве ингибитора коагуляции крови или лекарства для применения в профилактике и лечении болезней, которые вызываются тромбом или эмболом.

Примеры таких болезней включают нарушения сосудов мозга, такие как церебральный инфаркт, церебральный тромбоз, церебральная эмболия, преходящее нарушение мозгового кровообращения (TIA), субарахноидальное кровоизлияние (спазм сосудов) и тому подобное, ишемические болезни сердца, такие как острый и хронический инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тромбоз коронарной артерии и тому подобное, легочные сосудистые нарушения, такие как легочный тромбоз, легочная эмболия и тому подобное, и различные сосудистые нарушения, такие как обструкция периферических артерий, тромбоз глубоких вен, синдром рассеянной внутрисосудистой коагуляции, образование тромба после операции с искусственными кровеносными сосудами или после замены искусственного клапана, повторная окклюзия или повторн