Антидиабетический препарат и способ лечения диабета

Антидиабетический препарат и способ лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтическому препарату с малой (пониженной) дозой лекарственного вещества для лечения диабета 2 типа у не подвергавшихся действию лекарств больных, который содержит метформин (предпочтительно, применяемый в меньших количествах по сравнению с обычно принятыми в медицинской практике) и другой антидиабетический агент, такой как, например, сульфонилмочевина, глибурид, - причем этот препарат по эффективности лечения диабета 2 типа практически эквивалентен известным из уровня техники антидиабетическим препаратам, содержащим метформин, но обладает существенно пониженным побочным действием, - и к способу лечения диабета с помощью таких препаратов.

Предпосылки создания изобретения

Бигуанидный антигипергликемический агент метформин, описанный в Патенте США 3174901, в настоящее время выпускается в США в форме его солянокислой соли (GlucophageT). Bristol-Myers Squibb Company).

Диагностика и лечение сахарного диабета 2 типа очень быстро меняется. В настоящее время общепринятым является, что важен гликемический контроль (контроль содержания глюкозы в крови). Целью лечения диабета в настоящее время является достижение и поддержание гликемии как можно более близкой к нормальной с целью предупреждения длительных микрососудистых и артериальных осложнений, вызываемых повышенным содержанием глюкозы в крови. Диагностика диабета претерпела значительные изменения, как явствует из новых установок ADA по диагностике и классификации. Выбор пероральных терапевтических средств для лечения сахарного диабета 2 типа до недавнего времени был очень ограничен. До 1995 года основу пероральных диабетических агентов в США составляли сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины действуют на один механизм гипергликемии, уменьшая секрецию инсулина бета клеткой. С 1995 года к "антидиабетическому оснащению" для лечения гипергликемии добавляются три новых класса агентов. Метформин, бигуанид, действует на дополнительные механизмы гипергликемии, ингибируя продуцирование глюкозы в печени и повышая периферическое поглощение глюкозы и, тем самым, снижая устойчивость к инсулину; тиазолидиндионы, такие как троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон, понижают периферическую резистентность (сосудов) к инсулину; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол, помогают регулировать движение глюкозы после приема пищи за счет снижения всасывания углевода из продуктов питания. Все эти агенты показаны для монотерапии, а некоторые из них показаны для совместного применения, обычно после того, как обнаружено, что монотерапия является недостаточной.

В 1995 году метформином дополнили сульфонилмочевину при лечении больных, у которых не удалось достичь гликемического контроля монотерапией с помощью сульфонилмочевины, и было обнаружено, что два агента оказывают значительное действие на гликемический контроль или снижение уровня гемоглобин-Alc. Различные механизмы действия в случае целевой гипергликемии являются положительным фактором и делают совместное применение привлекательным и рациональным. Рецептурные данные показывают, что около 60% метформина используется в комбинации с сульфонилмочевиной.

Примеры комбинированных препаратов (комбинаций) метформина и сульфонилмочевины - глибурида (также называемого глибенкламидом) - описаны в следующих ссылках:

(1) В Международной заявке WO 97/17975, опубликованной 22 мая 1997 г (Barelli et al., Institute Gentili S.P.A.) (далее Barelli et al.), описана комбинация глибенкламида и метформина в весовом соотношении 1:100, так что суточная доза составляет 15 мг глибенкламида и 1500 мг метформина, для лечения от начальной стадии до наиболее тяжелых случаев диабета, в частности, в случаях вторичной недостаточности комбинации глибенкламид-метформин HCl в весовом соотношении выше 1:100.

(2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide (Лечение больных NIDDM в случае вторичной недостаточности глибурида: сравнение дополнения глибурида метформином или NPH инсулином на ночь), Diabete and Metabolisme, 1991, 17, 232-234, описывают применение комбинации 1,5 г/сутки метформина и 15 мг/сутки глибурида для лечения больных NIDDM с приобретенной недостаточностью лечения 15 мг/день глибурида.

(3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes (Двойное слепое исследование метформина при лечении не-кетотического диабета) The Medical Journal of Australia, August 11, 1979, 154-156, описывает лечение больных диабетом, которые уже получали 10-20 мг/день глибенкламида с 500 мг метформина дважды в день. Higginbotham et al. делают вывод, "что у выбранных больных диабетом состояние некоторых недостаточно контролируется с помощью сульфонилмочевины, значительного улучшения диабетического контроля можно добиться добавлением малой дозы метформина 500 мг дважды в день".

(4) Патентная заявка США 09/353141, поданная 14 июля 1999 г (на основе Европейской заявки 98401781.4, поданной 15 июля 1998 г.), описывает препараты, содержащие метформин и глибурид, в которых глибурид имеет особенный размер частиц, как описано ниже.

Ссылки, в которых описаны комбинации метформина и глипизида, включают следующие:

(1) Лечение комбинацией глипизид/метформин уменьшает связывание липопротеина низкой плотности с артериальными протеогликанами при NIDDM, Edwards et al., Diabetes, (46,Suppl. 1, 45A, 1997).

(2) Комбинация глипизид/метформин нормализует глюкозу и повышает чувствительность к инсулину при умеренно контролируемой гиперинсулинемии. Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201 А, 1996).

(3) Влияние лечения с помощью комбинации глипизид/метформин на окисляемость LDL при NIDDM, Crouse et al., Circulation, (94, No. 8, Suppl. 1508, 1996).

(4) Чувствительность к инсулину повышается после монотерапии с помощью глипизида и комбинации с метформином, Cefalu et al., Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).

(5) Комбинированное лечение больных NIDDM с помощью метформина/сульфонилмочевины в случае гликемического контроля от посредственного до плохого, Reaven et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No. 5, 1020-26, 1992).

(6) Лечение комбинацией глипизид/метформин при NIDDM, Hollenbeck et al., Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A.1990).

(7) Лечение пероральной антидиабетической комбинацией сульфонилмочевин с метформином. Haupt et al., Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989).

(8) Изменение липемической картины у больных диабетом после лечения комбинацией глипизида и метформина, Ferlito et al., PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975.

(9) Результаты, полученные с помощью комбинации глипизида и диметилбигуанида в 40 случаях диабета, Parodi et al., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.

Другие комбинации метформина и другого антидиабетического агента описаны в следующих работах (ссылках):

(1) Патент США 5631224, принадлежащий Efendic et al., описывает комбинацию метформина с GLP-1 (7-36) амидом или GLP-1 (7-37) или его фрагментом.

(2) Международная заявка WO 98/57634 (SKB) описывает способ лечения диабета с применением комбинации тиазолидиндиона и метформина. Тиазолидиндион может представлять собой троглитазон, циглитазон, пиоглитазон или энглитазон и может применяться в дозировках 2-12 мг в сутки, тогда как метформин может применяться в суточных дозах "до 3000 мг в сутки в виде разовых доз 500 мг (например, 2-3 раза в сутки) или 850 мг (2 раза в сутки), в одном примере дозировка метформина составляет 500 мг до 5 раз в сутки".

(3) В Европейской патентной заявке ЕР 0749751А2 (Takeda) описана комбинация тиазолидендионового энхансера (усилителя) чувствительности к инсулину (такого как пиоглитазон) и метформина.

Ни одна из вышеописанных работ (ссылок) не предполагает применения диабетических комбинаций, содержащих метформин, в качестве препарата первого ряда для лечения не получавших ранее лекарства больных.

Несколько комбинаций метформина и глибурида (глибенкламида) постоянного состава выпускаются в настоящее время за пределами США. Они включают (1) комбинации 400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида (Bi-Euglucon фирмы Boehringer в Аргентине и Bi-Euglucon М в Италии; Glibomet фирмы Guidotti/Menarini в Доминиканской Республике и в Италии; Normell фирмы HMR в Греции и Suguan-M фирмы Hoechst в Италии; Glucored фирмы Sun Pharma в Индии; Benclamet фирмы Monsanto (Searle) в Индии; Glibomet фирмы Guidotti в Ливане; Glibomet фирмы Berlin Chemie/Menarini в Словацкой Республике и Bi-Euglucon фирмы Roche в Уругвае); (2) комбинации 500 мг метформина/5 мг глибенкламида (Glucored фирмы Sun Pharma в Индии; Benclamet фирмы Monsanto (Searle) в Индии; Duotrol фирмы USV в Индии; и Bi-Euglucon M5 фирмы Lakeside (Roche) в Мексике); (3) комбинации 500 мг метформина/2,5 мг глибенкламида (Glucomide фирмы Molteni в Италии; Bi-Euglucon М фирмы Lakeside (Roche) в Мексике и Dublex фирмы Szabo в Уругвае); и (4) 1 г метформина/5 мг глибенкламида (Sil-Norborad фирмы Silanes в Мексике).

Пояснение к GlucophageT (метформин фирмы Bristol Myers Squibb) в Справочнике врача за 1999 год в разделе "Показания и применение" указывает, что Glucophage (глюкофаг) можно применять совместно с сульфонилмочевиной. Далее в разделе "Дозировка и применение" "Сопутствующая пероральная терапия с помощью глюкофага и сульфонилмочевины" указано, что "Если больные не реагируют на терапию с помощью максимальной дозы глюкофага (монотерапия) за время до четырех недель, следует рассмотреть возможность постепенного добавления - перорально - сульфонилмочевины при продолжении приема максимальной дозы глюкофага.... При совместной (сопутствующей) терапии с помощью глюкофага и сульфонилмочевины заданный контроль содержания глюкозы в крови может быть достигнут за счет корректировки дозы каждого лекарственного вещества. Однако следует постараться (приложить усилия), чтобы определить максимально эффективную дозу каждого лекарственного вещества для достижения этой цели". Рекомендуемая схема применения глюкофага: начальная доза 500 мг дважды в день или 850 мг один раз в день при инкременте повышения дозы 500 мг еженедельно или 850 мг каждые две недели вплоть до общего количества 2000 мг в день.

Вкладыши в упаковках би-эуглюкона М (Bi-Euglucon М) и сугуана М (Suguan М) в Италии (400 мг метформина / 2,5 мг глибенкламида) указывают, что эти комбинации лекарственных веществ применяются в случаях первичной или приобретенной резистентности к сульфонилмочевинам [т.е. в качестве препарата второго или третьего ряда] и что применяется дозировка 1/2 таблетки в день с постепенным увеличением дозы на 1/2 таблетки в соответствии с гликемическими изменениями до 4 таблеток в день.

Вкладыши в упаковках глибомета (Glibomet 400 мг метформина/2,5 мг глибенкламида) и глюкомида (Glycomide, 500 мг метформина / 2,5 мг глибенкламида) в Италии указывают, что эти комбинации лекарственных веществ применяются для лечения диабета 2 типа, нерегулируемого или неспособного регулироваться только с помощью диеты или с помощью диеты и сульфонилмочевины [т.е. терапия первого или второго ряда].

Во вкладыше в упаковке глибомета (Glibomet) в Италии указана суточная доза от 2 таблеток, т.е. 800 мг метформина и 5 мг глибенкламида, вплоть до 2 грамм метформина. Вкладыш в упаковке глюкомида (Glycomide) в Италии указывает дневную дозу от 2 капсул, т.е. 1000 мг метформина, вплоть до 2 грамм метформина и 5 мг глибенкламида.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению предлагается использовать при лечении диабета и родственных ему заболеваний препарат с малой (пониженной) дозой лекарственного вещества, который содержит комбинацию метформина и по меньшей мере еще один антидиабетический агент, причем эта комбинация обеспечивает эффективность лечения диабета у больных, не принимавших ранее препаратов (препарат первого ряда, первичное лечение), по меньшей мере, эквивалентную эффективности терапии комбинацией метформина и другого антидиабетического агента, применяемых в значительно более высоких дозах, предписываемых в общепринятой медицинской практике для первичного лечения диабета. Однако применение фармацевтического препарата с пониженной дозой по изобретению приводит к значительному уменьшению побочных эффектов по сравнению с комбинацией тех же агентов, но в более высоких дозах, как обычно прописывают.

Следует понимать, что содержащий пониженную дозу агента препарат по изобретению содержит "пониженную дозу", по меньшей мере, одного активного антидиабетического компонента, что эта доза является более низкой, чем доза такого лекарственного вещества, обычно прописываемая в общепринятой медицинской практике в виде препарата первого ряда для лечения диабета. Следовательно, вышеуказанный фармацевтический препарат с пониженной (малой) дозой содержит малую дозу метформина, как определено ниже в данном описании, или малую дозу (низкую, микро-) дозу как метформина, так и другого антидиабетического агента, как определено ниже в данном описании.

Суточная доза метформина в способах лечения по данному изобретению, составляющая от 160 до 750 мг, лежит в интервале между начальной суточной дозой, составляющей около 25-60% начальной суточной дозы метформина, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей около 40-60% поддерживающей дозы, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Таким образом, фактически суточная доза фармацевтического препарата по изобретению в терапии первого ряда такова, чтобы получалось не более 750 мг метформина в день, более предпочтительно не более 600 мг метформина в день, а минимум (начальная доза) составляет 160 мг в день в виде разовой дозы или разделенной дозы (многократных доз) в виде одной-четырех таблеток ежедневно.

В качестве второго антидиабетического агента согласно изобретению могут быть использованы ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, α/β двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг.

Суточная доза второго антидиабетического агента может быть равна суточной дозе, предписываемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета, и предпочтительно находится в интервале, включающем начальную суточную дозу, составляющую примерно одну десятую начальной суточной дозы другого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей две трети суточной поддерживающей дозы другого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Другой антидиабетический агент предпочтительно применяют в виде суточной дозы в интервале между начальной суточной дозой, составляющей около 20-60% начальной суточной дозы этого другого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей около 40-60% от суточной поддерживающей дозы дозы этого другого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Вышеуказанная суточная доза другого антидиабетического агента включает от начальной суточной дозы такого антидиабетического агента (например, 0,1-1,5 мг глибурида) до максимальной поддерживающей суточной дозы, предписываемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Термин "комбинированный препарат (комбинация) с пониженной (низкой, малой) дозой", "препарат с пониженной (низкой, малой) дозой" или "фармацевтический препарат с пониженной (низкой, малой) дозой", применяемый в данном описании в предпочтительном препарате по изобретению, относится к препарату, который содержит метформин от начальной суточной дозы, составляющей около одной пятой начальной суточной дозы метформина, прописываемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета, до примерно двух третей от суточной поддерживающей дозы метформина, предписываемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета. Вышеуказанная суточная доза метформина включает начальные суточные дозы метформина (например, 160 мг) и дозы метформина, титруемой до максимальной поддерживающей суточной дозы, составляющей менее 750 мг метформина в день: и другой антидиабетический агент, применяемый в количествах, представленных в данном описании.

До настоящего времени комбинированные препараты (комбинации) метформина и другого антидиабетического лекарственного вещества, например сульфонилмочевины, такой как глибурид, применялись, за несколькими исключениями, в качестве препаратов (терапии) второго ряда при лечении диабета 2 типа. В общепринятой медицинской практике суточные дозы таких препаратов второго ряда, использующих постоянные комбинации метформина, составляют 3-4 таблетки, содержащие 400-500 мг метформина и 2-2,5 мг глибурида или около 1200-2000 мг метформина и 6-10 мг глибурида, ежедневно.

Как указано выше относительно глибомета (Glibomet) и глюкомида (Glucomide) (комбинированные препараты метформина и глибурида постоянного состава), выпускаемых в Италии, эти комбинированные препараты можно применять в качестве терапии первого ряда (больные, не принимавшие ранее лекарственных препаратов) при суточной дозе от 800-1000 мг до 2 грамм метформина и 5 мг глибенкламида (глибурида). Эта суточная доза в данном описании называется "дозы, предписываемые (прописываемые) в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета", или дозы "комбинированных препаратов предыдущей техники", или "суточные дозы предыдущей техники".

Вышеуказанные дозы могут входить в состав выражения ("термина") "дозы, как предписано в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда для лечения диабета".

Как указано выше для би-эуглюкона М (Bi-Euglucon M) фирмы Boehringer и сугуана М (Suguan М) фирмы Hoechst (комбинированные препараты метформина и глибенкламида постоянного состава), выпускаемых в Италии, эти комбинированные препараты применяются в качестве терапии второго ряда в виде суточных доз, начиная с 1/2 таблетки, то есть 200 мг метформина и 1,25 мг глибенкламида. Начальные или стартовые низкие дозы применяют для того, чтобы определить, сможет ли больной переносить препараты, и эти дозы постепенно увеличивают с 1/2 таблетки до 4 таблеток в день до достижения эффективной дозы. Начальная или стартовая суточная доза 1/2 таблетки, или 200 мг метформина и 1,25 мг глибенкламида, не рассматривалась фирмами Boehringer и Hoechst и врачами, предписавшими эти лекарственные вещества в виде "доз, как предписано в общепринятой медицинской практике (общепринятых доз) для лечения диабета".

Неожиданно было обнаружено, что применение комбинации метформина и второго антидиабетического агента в пониженной дозе по данному изобретению имеет следующие преимущества. Метформин в малой дозе является сенсибилизатором инсулина и ослабляет устойчивость к инсулину в печени, мышцах и поджелудочной железе. Комбинированный с пониженной дозой препарат ведет себя в поджелудочной железе как сенсибилизатор глюкозы; он понижает токсичность глюкозы в поджелудочной железе и усиливает функцию поджелудочной железы.

Согласно данному изобретению предлагается способ лечения диабета, главным образом диабета 2 типа, у не получавшего лечения больного (человека), который заключается во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, α/β двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предлагается способ понижения содержания глюкозы в крови больного человека, страдающего гипергликемией, который заключается во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, α/β двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг.

Кроме того, согласно данному изобретению предлагается способ снижения устойчивости к инсулину, и/или понижения гемоглобина A_1с, и/или повышения уровня инсулина после еды, и/или понижения амплитуды изменения содержания ("подвижности") глюкозы у больных диабетом, который заключается во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, α/β двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, причем суточная доза метформина составляет 160-750 мг. Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат с малой дозой применялся в качестве терапии первого ряда и ранее не принимал лекарств (не проходил лечения).

При осуществлении способа по изобретению, использующего предпочтительный фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению, содержащий метформин и глибурид, для лечения больных диабетом, не получавших ранее препаратов, было найдено, что эффективность лечения не получавших ранее препаратов (не подвергавшихся ранее лечению) больных по меньшей мере эквивалентна, а случаи (частота) побочных эффектов (желудочно-кишечные нарушения и гипогликемия) встречаются, что является неожиданностью, в значительной степени и существенно реже по сравнению с больными, получавшими суточные дозы метформина и глибурида согласно предыдущей технике (т.е. дозы, предписанные в общепринятой медицинской практике для лечения диабета). То есть, хотя эффективность лечения первичных (не получавших лечения ранее) больных, измеряемая снижением со временем уровня гемоглобина A_1с по сравнению с базовой линией, уменьшением содержания глюкозы в плазме натощак (FPG), повышением уровней инсулина после еды и уменьшением изменения (увеличения) содержания глюкозы после приема пищи (PPG), практически в основном эквивалентна эффективности у вышеописанных больных, получавших фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению, и у больных, получавших суточные дозы согласно предыдущему уровню техники или комбинированные препараты предыдущей техники, частота случаев гипогликемии у первичных больных, получавших суточные дозы согласно предыдущему уровню техники, более чем в 3 раза выше, чем у больных, получавших фармацевтический препарат с низкой (пониженной) дозой по изобретению, а частота побочных эффектов с нарушением деятельности желудочно-кишечного тракта у первичных больных (не проходивших ранее лечения, не получавших ранее препаратов) больных, лечившихся с помощью суточных доз предыдущего уровня техники, более чем на 20% выше, чем у больных, пролеченных с помощью фармацевтического препарата с низкой дозой по изобретению.

Предпочтительные суточные дозы комбинации метформина и глибурида находятся в интервале около 175-600 мг метформина, более предпочтительно около 200-500 мг метформина, еще более предпочтительно около 250-400 мг метформина и около 0,5-4,5 мг глибурида, предпочтительно около 0,625-3,75 мг глибурида и более предпочтительно около 1-1,5 мг глибурида.

Подробное описание изобретения

Термин "диабет", употребляемый в данном описании, относится к диабету 2 типа (или Типа II) или к инсулинозависимому сахарному диабету (NIDDM).

Термин "метформин", употребляемый в данном описании, относится к метформину или к его фармацевтически приемлемой соли, такой как солянокислая соль (гидрохлорид), метформина фумарат (2:1) и метформина (2:1) сукцинат, как описано в Патентной заявке США 09/262526, поданной 4 марта 1999 года; гидробромид, п-хлорфеноксиацетат или эмбонат и другие известные соли метформина и моно- и двухосновных карбоновых кислот, включая соли, описанные в Патенте США 3174901, все эти соли в целом называются "метформин". Предпочтительно, чтобы метформин, применяемый по данному изобретению, представлял собой солянокислую соль метформина (гидрохлорид, а именно соль "метформин гидрохлорид", выпускаемая под названием GlucophageT (торговая марка Компании "Bristol-Myers Squibb).

Выражение "значительно ослабленное (пониженное, меньшее) побочное действие", употребляемое в данном описании, относится к менее частой встречаемости (меньшей распространенности) случаев гипогликемии и неприятных желудочно-кишечных состояний, включая диарею, тошноту/рвоту и/или боли в животе, наблюдаемой при приеме фармацевтического препарата с низкой дозой по изобретению у не получавших ранее препаратов больных по сравнению с больными, принимавшими те же самые активные компоненты, что и в фармацевтическом препарате по изобретению, но в более высоких дозах, как предписано в общепринятой медицинской практике для лечения диабета.

Выражение "по меньшей мере практически (в значительной степени) эквивалентная эффективность" при лечении диабета 2 типа, употребляемое в данном описании, относится к эффективности, с какой фармацевтический препарат с низкой (пониженной, малой) дозой по изобретению при лечении не получавших ранее препаратов больных снижает и/или поддерживает уровень гемоглобина А_1с (гликозилированный гемоглобин) при 7% или менее, снижает резистентность к инсулину (повышая уровень инсулина после приема пищи) и/или понижает амплитуду изменения (увеличения) содержания глюкозы после еды (PPG) по сравнению с больными, принимавшими те же самые активные компоненты, что и в фармацевтическом препарате по изобретению, но в более высоких дозах, как предписано в общепринятой медицинской практике для лечения диабета.

Выражение "амплитуда изменения содержания после приема пиши (после еды)", применяемое в данном описании, относится к разнице между содержанием глюкозы после еды (PPG) и натощак (FPG).

Фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению содержит метформин, применяемый в комбинации с другим антидиабетическим агентом (также называемым в данном описании "другой антигипергликемический агент"), который можно применять перорально в виде той же самой лекарственной формы или в виде раздельных пероральных лекарственных форм или вводить с помощью инъекции.

Применение метформина в комбинации с другим антидиабетическим агентом по данному изобретению дает более высокие антигипергликемические результаты, чем те, которые получались бы в результате применения каждого из этих медикаментов по отдельности, и более высокой, чем общий аддитивный антигипергликемический эффект, даваемый этими лекарственными веществами.

Пероральный антидиабетический агент может представлять собой ингибитор глюкозидазы, такой как акарбоза (описанная в Патенте США 4904769), ваглибоза, миглитол (описанный в Патенте США 4639436), которые можно принимать в виде раздельной пероральной лекарственной формы или в виде одной общей с метформином лекарственной формы.

Метформин можно применять в весовом соотношении с ингибитором глюкозидазы примерно 0,01:1-100:1, предпочтительно примерно 0,5:1-50:1.

Другой антидиабетический агент может также представлять собой меглитинид, например репаглинид (ProdinT. NovoNordisk) или натаглинид (StarlexT, Novartis), которые можно применять в виде раздельной пероральной лекарственной формы или в виде одной общей с метформином лекарственной формы.

Метформин можно применять в весовом соотношении с меглитинидом в примерном интервале 0,01:1-500:1, предпочтительно около 0,5:1-300:1.

Тиазолидиндион в количествах менее примерно 150 мг перорального антидиабетического агента можно вводить в одну таблетку с метформином.

Другим антидиабетическим агентом может быть ингибитор аР2, такой как описанный в Предварительных заявках на Патент США №60/100677, поданной 17 сентября 1998 года, и №60/127745, поданной 5 апреля 1999 года.

Метформин можно применять в весовом соотношении с ингибитором аР2 0,01:1-100:1, предпочтительно примерно 0,5:1-2:1. Ингибитор аР2 и метоформин могут быть в виде одной общей или раздельных лекарственных форм.

Метформин можно также применять в комбинации с не-пероральным антигипергликемическим агентом, таким как инсулин или глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-I), такой как GLP-1 (1-36) амид, GLP-1 (7-36) амид, GLP-i (7-37) (как описано в Патенте США 5614492), который можно вводить с помощью инъекции или трансдермальным, или трансбуккальным методом.

Если присутствуют GLP-1-пептиды, их можно применять в виде пероральных защечных препаратов, можно вводить назально или парентерально, как описано в Патентах США 5346701 (TheraTech), 5614492 и 5631224, которые вводятся в данное описание в качестве ссылок.

Метформин можно также применять в комбинации с другим антидиабетическим агентом, которым может быть α/β двойной агонист PRAP, такой как производное N-бензилоксотиазолидилбензамида, раскрываемый в Международной заявке WO 96/38428, такое как 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид (KRP-297) в Международной заявке WO 98/0553 1 (Ligand Pharmaceutical, Inc.), в которой описана 2-(4-[2,4-дифторфенил]-1-гептилуреидо)этил]фенокси)-2-метил-масляная кислота, и в Международных заявках WO 97/25042 и WO 96/04260 (SKB), в которых заявлены бензоксазольные и пиридиновые производные строения

или их фармацевтически приемлемая соль, и/или их фармацевтически приемлемый сольват, где R^O представляет собой 2-бензоксазолил или 2-пиридил, a R' обозначает СН₂OCH₃ или CF₃, например (S)-3-[4-[2-N-(бензоксазолил)-N-метиламино)этокси]фенил]-2-(2-метоксиэтокси)пропановая кислота, или (S)-3-[4-[2-N-(бензоксазолил)-N-метиламино)этокси]фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота; или их фармацевтически приемлемая соль, и/или их фармацевтически приемлемый сольват. Применяемые дозировки представлены в вышеприведенных ссылках.

Метформин применяют в весовом соотношении с α/β двойным агонистом PRAP 0,01:1-100:1, предпочтительно примерно 0,5:1-5:1.

Если метформин применяют в комбинации с α/β двойным агонистом PRAP, комбинированный препарат может применяться в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, что очевидно для специалистов в данной области техники.

Предпочтительными являются содержащие низкую дозу комбинированные препараты метформина и глибурида и, при необходимости, сенсибилизатора инсулина, такого как глитазон, например розиглитазон, пиоглитазон или троглитазон.

При осуществлении данного изобретения применяют фармацевтический препарат или композицию с низкой дозой, содержащие метформин и по меньшей мере еще один ("другой") антидиабетический агент вместе с фармацевтическим носителем или разбавителем. Фармацевтический препарат с низкой дозой можно приготовить, используя обычные твердые или жидкие носители или разбавители и фармацевтические добавки, соответствующие способу применения. Фармацевтический препарат с низкой дозой по изобретению можно вводить млекопитающим, включая человека, обезьян, собак и т.д. через рот, например, в форме таблеток, капсул, гранул или порошков, или его можно вводить парентерально в инъецируемой форме. Доза для больных, не получавших ранее препаратов, указана выше и вводится в виде разовой дозы или в виде отдельных доз 1-4 раза в день.

Вышеуказанные лекарственные формы могут также включать необходимый физиологически приемлемый носитель, эксципиент, смазку, буфер, антибактериальный агент, наполнитель (такой как маннит), антиоксидант (аскорбиновая кислота или бисульфит натрия) и т.п.

Вводимую дозу следует тщательно подобрать в соответствии с возрастом, весом и состоянием больного, а также в соответствии со способом применения, лекарственной формы и схемой приема и ожидаемым результатом.

Комбинацию метформина или его соли и другого антидиабетического агента можно приготовить в виде раздельных препаратов или, если возможно, в виде одного (комбинированного) препарата с помощью обычных технологических способов.

Различные препараты по изобретению могут, при необходимости, включать один или более наполнитель или эксципиент, такой как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция и/или производные целлюлозы, такие как древесная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза, в количестве примерно 0-90 вес.% и предпочтительно примерно 1-80 вес.%.

В добавление к наполнителям или вместо них может присутствовать одно или более связующих в количествах примерно 0-35% и предпочтительно примерно 0,5-30% от веса композиции. Примеры таких связующих, которые пригодны для применения по данному изобретению, включают поливинилпирролидон (молекулярная масса в пределах примерно 5000-80000 и предпочтительно около 40000), лактозу, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, сахара, аравийскую камедь и т.п., а также связующее на основе воска в виде тонкого порошка (менее 500 микрон), такого как пальмовый воск (воск карнаубы), парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск.

Если композиция должна быть в виде таблетки, она включает одну или более смазок для таблетирования, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк, воск карнаубы и т.п., и предпочтительно около 0,5-2% от веса композиции.

Другие обычные ингредиенты, которые при необходимости могут присутствовать (в композиции), включают консерванты, стабилизаторы, антиадгезивы или улучшители текучести диоксида кремния или вещества, способствующие проглатыванию, такие как диоксид кремния марки Syloid, а также красители FD and С.

Таблетки по изобретению также могут включать слой покрытия, который может составлять от 0 до примерно 15% от веса композиции таблетки. Покрытие (оболочка), нанесенное на внешнюю твердую фазу, содержащую частицы заключенной в ней внутренней твердой фазы, может иметь любую обычную рецептуру для покрытия и может включать один или более пленкообразующих или связующих агентов, таких как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и/или гидрофобный полимер, такой как нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полимеры β-пинена, глицериновые эфиры древесных смол и т.п., и один или более пластификаторов, таких как триэтилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло и т.п. Рецептура как ядра(сердцевины) таблетки, так и оболочки может содержать алюминиевые лаки для придания цвета.

Пленкообразователи получают из системы растворителей, состоящей из одного или более растворителей, включая воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон или этилметикетон, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан.

Если употребляют краситель, его применяют вместе с копмозициями пленкообразователя, пластификатора и растворителя.

Конечная лекарственная форма представляет собой либо прессованную таблетку, либо твердую желатиновую капсулу, предпочтительно таблетку. Таблетка, при необходимости, может покрываться пленкой. Общее количество лекарственного вещества на стандартную дозу должно быть таким, чтобы размер лекарственной формы был удобен для больных.

Если фармацевтический препарат с малой дозой по изобретению содержит комбинацию метформина и глибурида, препарат принимают так, чтобы обеспечить около 55-500 мг метформина один-четыре раза в день, при минимуме 160 мг метформина в день и максимуме менее примерно 800 мг, предпочтительно примерно до 750 мг метформина в день. Глибурид предпочтительно принимают в количестве примерно 0,5-3,75 мг один-четыре раза в день при максимуме около 4,5 мг в день.

Предпочтительный фармацевтический препарат с низкой (пониженной) дозой содержит метформин и глибурид и применяется в качестве начальной терапии, которая вместе с диетой и физической нагрузкой улучшает гликемический контроль у больных сахарным диабетом 2 типа.

ADA рекомендует в качестве цели лечения уровень HbA_1c<7% (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S31, 1998), чтобы снизить риск осложнений сахарного диабета типа 2, включая коронарное сердечное заболевание и микрососудистые осложнения.

Дозировка предпочтительной комбинации метформин-глибурид по изобретению должна быть индивидуализирована исходя как из эффективности, так и переносимости. Препарат предпочтительно принимают вместе с едой и следует начинать с малой до