Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента

Средства против слабоумия, содержащие производное 2-арил-8-оксодигидропурина в качестве активного ингредиента

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения слабоумия, содержащему производное 2-арил-8-оксодигидропурина, более конкретно, производное 2-арил-8-оксодигидропурина, которое имеет ацетамидную группу в 7- или 9-положении пуринового кольца.

Уровень техники

С увеличением продолжительности жизни общества наблюдается увеличение числа больных, страдающих слабоумием, которое превратилось в социальную проблему, при этом около 90% занимает слабоумие типа болезни Альцгеймера и церебрососудистое слабоумие. В отношении симптома слабоумия, кратко- и долгосрочная дисмнезия является основным и обычно центральным симптомом, следовательно, считается, что слабоумие состоит из дисмнезии, дезориентации, обусловленной дисмнезией, и связанной с ней повышенной дисфункции мозга. У пациентов, страдающих от слабоумия, функции различных нейротрансмиссионных систем заметно снижены главным образом в церебральной коре головного мозга и системе окончаний, кроме того, также снижена функция церебрального энергетического метаболизма. В особенности у пациентов со слабоумием типа болезни Альцгеймера обнаружены гипофункции нейротрансмиссии в холинергической, глутаматергической, нейропептидергической и моноаминергической системе, и это предполагает, что главной причиной слабоумия типа болезни Альцгеймера является дисфункция таких нейротрансмиссионных систем [Coyle, J.Т. и др., Science, 219, 1184-1190 (1983); Gottfries, C.G. и др., Psychopharmacology, 86, 245-252 (1985)]. Кроме того, с точки зрения нейротоксичности, вызванной β-амилоидным пептидом, предполагается, что потеря гиппокампальных нейронов из-за накопления β-амилоидного пептида в сенильных бляшках на поверхности клетки включена в механизм вышеуказанной болезни, а также является одной из главных причин слабоумия типа болезни Альцгеймера [Selkoe D.J., Annu. Rev. Neurosci., 12, 463-490 (1989)].

На основании обнаружения того факта, что заметная нейронная дисфункция, связанная с холинергической системой, является причиной дисмнезии при слабоумии, как предполагалось выше, были разработаны лекарственные средства для улучшения симптомов слабоумия посредством активации холинергической системы. Кроме того, обратив внимание на снижение рецепторов глутаматергических нейронов и N-метил-D-аспарагиновой кислоты (далее обозначается "NMDA"), которые являются одними из рецепторов глутаминовой кислоты, было также разработано лекарственное средство для активации функции NMDA рецептора.

Недавно были также предприняты некоторые попытки получения агонистов для рецепторов бензодиазепина периферического типа (далее необязательно обозначается как "BZω₃") в качестве терапевтического средства для улучшения симптомов слабоумия. Например, сообщалось, что N,N-ди-н-гексил-2-(4-фторфенил)индол-3-ацетамид (далее обозначается "FGIN-1-27"), который является агонистом BZω₃ рецепторов, и некоторые типы нейростероидов (например, прегненолон сульфат, аллопрегнанолон) обладают слабыми улучшающими действиями на моделях животных при затруднении обучения (активный тест уклонения, радиально-ручной лабиринтовый тест и водный лабиринтовый тест) [Flood, J.F. и др., Brain Res., 448, 178-181 (1988); Flood, J.F. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 1567-1571 (1992); Romeo, E. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 89-96 (1994)].

К настоящему времени появилось множество исследований функции BZω₃ рецепторов, и было показано, что в мозге BZω₃ рецепторы часто присутствуют на внешней мембране митохондрии в глиальных клетках, при этом они включены в захват холестерина во внутреннюю мембрану митохондрии, и затем действуют на биосинтез нейростероидов, таких как прегненолон и, следовательно, аллопрегнанолон и аллотетрагидродеоксикортикостерон. Считается, что стимулирование BZω₃ рецептора промотирует биосинтез нейростероидов в мозге, и указанные нейростероиды связываются с нейростероид-распознаваемым сайтом (сайт, отличный от рецептора бензодиазепина) в сочетании с рецептором γ-аминомасляной кислоты А (далее необязательно обозначается "GABA-A") - бензодиазепиновым рецептором - Cl-ионным каналом и воздействуют на процесс открытия Cl-канала [Romeo, E. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].

Так как агонисты BZω₃ рецептора модулируют функцию GABA-A рецепторов посредством биосинтеза нейростероидов, предполагают, что агонисты BZω₃ рецептора могут использоваться в качестве транквилизаторов, антидепрессантов, гипнотических средств, противоэпилептических средств и т.д. Например, WO 99/28320 описывает производные 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I), являющиеся селективными и обладающими высоким сродством агонистами BZω₃ рецептора, т.е. полезными в качестве лекарственных средств для лечения, например, заболеваний, связанных с беспокойством и депрессией,

В дополнение к вышесказанному, также сообщалось, что агонисты BZω₃ рецептора проявляют транквилизаторные действия, но вряд ли сообщалось о том, что указанные агонисты проявляют улучшающее действие при затруднении обучения, за исключением указанного выше сообщения о FGIN-1-27.

Сущность изобретения

Агонисты BZω₃ рецептора имеют механизм действия, отличный от механизма известных лекарственных средств против слабоумия, и кажется, что возможно получение полезного лекарственного средства против слабоумия с отличными от существующих в настоящее время лекарственных средств свойствами против слабоумия, если бы было найдено среди них соединение с потенциально улучшающим действием на слабоумие.

Изобретатели настоящего изобретения вели исследования для обнаружения соединения, имеющего потенциальное улучшающее действие на слабоумие среди известных агонистов BZω₃ рецептора, и обнаружили, что производные 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли оказывают неожиданно высокие улучшающие действия на затруднения при процессе обучения и/или на память у животных, причем указанные затруднении вызываются систематическим введением МК-801 [дизоцилпин малеат; (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептан-5,10-иминмалеат], который является неконкурентным антагонистом NMDA рецептора и (-)-скополамина гидробромида (далее обозначается "скополамин"), который является конкурентным антагонистом ацетилхолинового рецептора. Основываясь на новых открытиях, было сделано настоящее изобретение.

Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного средства для лечения слабоумия, содержащего производное 2-арил-8-оксодигидропурина, которое проявляет крайне высокое улучшающее действие на процесс обучения и/или на память, вызванного гипофункцией глутаматергической системы или холинергической системы, и являющегося полезным для лечения слабоумия (например, познавательное затруднение), такого как слабоумие типа болезни Альцгеймера, церебрососудистое слабоумие и старческое слабоумие. Эти и другие задачи и преимущества настоящего изобретения станут ясны специалисту в данной области техники из следующего описания.

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики слабоумия, содержащему производное 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I):

где:

W представляет собой атом водорода; C_1-6алкильную группу; атом галогена; C_1-6алкокси группу; аминогруппу; моно- или ди(С_1-4алкил)амино группу; или фенильную группу, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро;

Х представляет собой атом водорода; C_1-6алкильную группу; С_3-8циклоалкил-C_1-4алкильную группу; C_1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро; С_3-6алкенильную группу; карбамоильную группу; ди(С_1-4алкил)карбамоильную группу; или группу формулы [Q]:

где R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу; С_3-6алкенильную группу; С_3-8циклоалкильную группу; С_3-8 циклоалкил-С_1-4алкильную группу; или гидрокси-С_1-4алкильную группу;

R² представляет собой C_1-6алкильную группу; С_3-8циклоалкильную группу; фенильную группу, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро; C_1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро; или моноциклическую 5-или 6-членную гетероарильную группу или бициклическую гетероарильную группу, состоящую из 5- или 6-членных гетероарилов, которые имеют по крайней мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода или атома серы, и необязательно замещенную C_1-3алкилом или трифторметилом; или R¹ и R² могут быть взяты вместе с соседним атомом азота для образования пиперидинового кольца, пирролидинового кольца, морфолинового кольца или пиперазинового кольца, которое может быть необязательно замещено 1 или 2 C_1-6алкилами соответственно;

R³ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или гидрокси-C_1-4алкильную группу;

Y представляет собой атом водорода; C_1-6алкильную группу; С_3-8циклоалкильную группу; С_3-8циклоалкил-С-_1-4алкильную группу; С_3-6алкенильную группу; C_1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро; или группу формулы [Q]:

где R¹, R² и R³ являются такими, как указано выше;

А представляет собой фенильную группу, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро; или моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу или бициклическую гетероарильную группу, состоящую из 5- или 6-членных гетероарилов, которые имеют по крайней мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода или атома серы, и необязательно замещены C_1-3алкилом или трифторметилом;

при условии, что либо Х или Y указанной выше формулы (I) представляет собой группу указанной выше формулы [Q], и когда Х представляет собой группу формулы [Q], тогда Y представляет собой атом водорода; C_1-6алкильную группу; С_3-8циклоалкильную группу; С_3-8циклоалкил-С_1-4алкильную группу; С_3-6алкенильную группу; или С_1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро, и когда Y представляет собой группу формулы [Q], тогда Х представляет собой атом водорода; C_1-6алкильную группу; С_3-8циклоалкил-С_1-4алкильную группу; C_1-4алкильную группу, замещенную фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро; С_3-6алкенильную группу; карбамоильную группу; или ди(С_1-4алкил)карбамоильную группу; или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль (далее обозначается "соединение настоящего изобретения").

Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики слабоумия типа болезни Альцгеймера, церебрососудистого слабоумия и/или старческого слабоумия, включающему в качестве активного ингредиента соединение указанной выше формулы (I).

Далее, как воплощение улучшения дисфункции, предлагается лекарственное средство для улучшения процесса обучения и/или памяти у млекопитающих (включая человека).

Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль соединения формулы (I) обозначает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I), которая имеет достаточную основность для образования кислотно-аддитивной соли, например, неорганической кислотной соли, такой как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат или фосфат, и органической кислотной соли, такой как малеат, фумарат, оксалат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат или метансульфонат.

Соединения настоящего изобретения и их кислотно-аддитивные соли формулы (I) могут необязательно существовать в форме гидрата и/или сольвата, и эти их гидраты и сольваты включены в настоящее изобретение.

Соединения формулы (I) могут необязательно иметь по крайней мере один асимметричный атом углерода, а также необязательно иметь геометрические изомеры. Так, соединения формулы (I) могут иногда существовать в виде двух или более стереоизомеров, и соединения настоящего изобретения могут включать указанные стереоизомеры, их смесь и рацемат.

Производные 2-арил-8-оксодигидропурина настоящего изобретения имеют значения положений пуринового кольца как указано в следующей формуле (I):

где A, W, X и Y являются такими, как указано выше, и далее номенклатура основана на указанном значении позиции.

Для терминов, которые используются в этом описании, используются следующие определения.

C_1-6алкильная группа и C_1-6алкильная часть может обозначать линейную или разветвленную цепь. Подходящими примерами "C_1-6алкильной группы" являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, предпочтительно содержащие 1-4 атомов углерода. Подходящими примерами "C_1-6алкокси группы" являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси. "С_3-6алкенильная группа" включает группы, имеющие 3-6 атомов углерода, содержащие одну двойную связь в положении, отличном от 1 и 2 позиции, такие, как аллил и 2-бутенил.

Подходящими примерами "С_3-8циклоалкильной группы" являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. "С_3-8циклоалкил-С_1-4алкильная группа" обозначает алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, которая замещена определенной выше "С_3-8циклоалкильной группой", такой как циклопропилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. "Гидрокси-С_1-4алкильная группа" обозначает С_1-4алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, такой как гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил. "Атом галогена" обозначает фтор, бром, хлор и йод. "Моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппа" обозначает аминогруппу, замещенную 1 или 2 алкильными группами, имеющими 1-4 атомов углерода, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и этилметиламино.

Подходящими примерами "фенильной группы, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранные из галогена, С_1-7алкила, С_1-7алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро" являются фенил; 2-, 3- или 4-хлорфенил; 2-, 3- или 4-бромфенил; 2-, 3- или 4-фторфенил; 2,4-дихлорфенил; 2,4-дибромфенил; 2,4-дифторфенил; 2-, 3- или 4-метилфенил; 2-, 3- или 4-метоксифенил; 2-, 3- или 4-трифторметилфенил; 2-, 3- или 4-гидроксифенил; 2-, 3- или 4-аминофенил; 2-, 3- или 4-метиламинофенил; 2-, 3- или 4-диметиламинофенил; 2-, 3- или 4-цианофенил и 2-, 3- или 4-нитрофенил.

Подходящими примерами "C_1-4алкильной группы, замещенной фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-4алкила, C_1-4алкокси. трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро" являются бензил; 2-, 3- или 4-хлорбензил; 2-, 3- или 4-бромбензил; 2-, 3- или 4-фторбензил; 2,4-дихлорбензил; 2,4-дибромбензил; 2,4-дифторбензил; 2-, 3- или 4-метилбензил; 2-, 3- или 4-метоксибензил; 2-, 3- или 4-трифторметилбензил; 2-, 3- или 4-гидроксибензил; 2-, 3- или 4-аминобензил; 2-, 3- или 4-метиламинобензил; 2-, 3- или 4-диметиламинобензил; 2-, 3- или 4-цианобензил; 2-, 3- или 4-нитробензил; фенетил и 2-(4-хлорфенил)этил.

Примерами следующей формулы [В]:

являются указанная выше "фенильная группа, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро" и алкильная группа, имеющая 1 и 2 атома углерода, которая замещена указанной выше "фенильной группой, которая может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано и нитро", и представляющей собой предпочтительно фенил; 4- или 3-хлорфенил; 4- или 3-бромфенил; 4- или 3-фторфенил; 4-метоксифенил; 4-трифторметилфенил; 4-гидроксифенил; бензил; 2-, 3- или 4-хлорбензил; 4-бромбензил; 3- или 4-фторбензил; 4-метилбензил; 4-метоксибензил; 4-трифторметилбензил; 4-гидроксибензил; фенетил и 2-(4-хлорфенил)этил.

Подходящими примерами "моноциклической 5-или 6-членной гетероарильной группы или бициклической гетероарильной группы, состоящей из 5- или 6-членных гетероарилов, которые имеют по крайней мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода или атома серы и необязательно замещенной C_1-3алкилом или трифторметилом" являются 2-, 3- или 4-пиридил; 5-метил-2-пиридил; 2- или 3-тиенил; 2- или 3-фурил; 2-, 4- или 5-пиримидинил; 2- или 3-пиразинил; 1-пиразолил; 2-имидазолил; 2-тиазолил; 3-изоксазолил; 5-метил-3-изоксазолил; хинолил и изохинолил.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых А представляет собой группу формулы [А']:

(где R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, трифторметильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппу, цианогруппу или нитрогруппу и R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или гидроксигруппу), пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу; и W, Х и Y являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых:

(а) Х представляет собой группу следующей формулы [Qx]:

где R¹¹ представляет собой C_1-6алкильную группу и R²¹ представляет собой C_1-6алкильную группу или группу формулы [В]:

где R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, трифторметильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппу, цианогруппу или нитрогруппу; R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или гидроксигруппу; и m представляет собой 0, 1, или 2, или

R¹¹ и R²¹ могут быть взяты вместе с соседним атомом азота с образованием пиперидинового кольца, пирролидинового кольца, морфолинового кольца или пиперазинового кольца, которые могут необязательно иметь 1 или 2 низших алкильных заместителя соответственно; R³¹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или гидрокси-С_1-4алкильную группу,

Y представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу,

(b) Х представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или карбамоильную группу; Y представляет собой группу формулы [Qy]:

где R¹¹, R²¹ и R³¹ являются такими, как указано выше;

А представляет собой группу указанной выше формулы [А'], пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу;

W является таким, как определено выше, или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где:

(c) Х представляет собой группу как определено выше формулы [Qx] (где R¹¹ представляет собой метильную группу; этильную группу; пропильную группу; изопропильную группу или бутильную группу;

R²¹ представляет собой этильную группу; пропильную группу; изопропильную группу; бутильную группу; фенильную группу; фенильную группу, замещенную галогеном, метокси, трифторметилом или гидрокси; бензильную группу; бензильную группу, замещенную галогеном, метокси, трифторметилом или гидрокси;

R³¹ является таким, как определено выше;

Y представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, или

(d) X представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу или бутильную группу;

Y представляет собой группу указанной выше формулы [Qy] (где R¹¹ представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу или бутильную группу;

R²¹ представляет собой этильную группу; пропильную группу; изопропильную группу; бутильную группу; фенильную группу; фенильную группу, замещенную галогеном, метокси, трифторметилом или гидрокси; бензильную группу; бензильную группу, замещенную галогеном, метокси, трифторметилом или гидрокси;

R³¹ является таким, как определено выше;

А представляет собой группу указанной выше формулы [А'], пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу;

W является таким, как определено выше; или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Кроме того, предпочтительными являются производные 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (Ia):

где:

R¹² и R²² являются одинаковыми или различными и представляют собой этильную группу, пропильную группу или бутильную группу; или R¹² представляет собой метальную группу, этильную группу или пропильную группу, и R²² представляет собой фенильную группу, галогенфенильную группу, метоксифенильную группу, бензильную группу, галогенбензильную группу или метоксибензильную группу;

R³² представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;

Y¹ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;

R⁴² представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу, метоксигруппу, нитрогруппу или трифторметильную группу; или следующей формулы (Ib):

где:

X¹ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или пропильную группу;

R¹³ и R²³ являются одинаковыми или различными и представляют собой этильную группу, пропильную группу или бутильную группу; или R¹³ представляет собой метильную группу, этильную группу или пропильную группу, и R²³ представляет собой фенильную группу, галогенфенильную группу, метоксифенильную группу, бензильную группу, галогенбензильную группу или метоксибензильную группу;

R³³ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;

R⁴³ представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу, метоксигруппу, нитрогруппу или трифторметильную группу;

или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Предпочтительными являются соединения формул (Ia) и (Ib), где оба R³² и R³³ каждый являются атомами водорода.

Конкретными примерами соединений формул (Ia) и (Ib) являются следующие:

N-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-7-метил-N-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (тестируемое соединение А как указано ниже);

N-бензил-N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид (тестируемое соединение В как указано ниже); и

N-бензил-7-этил-N-этил-7,8-дигидро-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (тестируемое соединение D как указано ниже),

или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Особенно предпочтительными примерами являются следующие соединения:

N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-N-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид (тестируемое соединение С как указано ниже); и

N-бензил-N-этил-7,8-дигидро-7-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (тестируемое соединение Е как указано ниже),

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Подходящими примерами соединений формулы (I) являются соединения по примерам в WO 99/28320 (соединения в Примерах 1-206).

Соединения формулы (I) могут быть получены, например, способом, описанным в WO 99/28320.

Лучший вариант осуществления изобретения

Пригодность соединений настоящего изобретения в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики слабоумия показано на результатах тестирования типичных соединений настоящего изобретения, но не ограничиваются ими.

WO 99/28320 описывает действия соединений формулы (I) на BZω₃ рецептор, где показано, что соединения формулы (I) обладают селективностью и высоким сродством к BZω₃ рецептору.

В качестве тестируемых соединений использовались следующие соединения.

Тестируемое соединение А: N-(4-метоксифенил)-7,8-дигидро-7-метил-N-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (соединение Примера 163 в WO 99/28320).

Тестируемое соединение В: N-бензил-N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид (соединение Примера 54 в WO 99/28320).

Тестируемое соединение С: N-этил-8,9-дигидро-9-метил-8-оксо-2-фенил-N-фенил-7Н-пурин-7-ацетамид (соединение Примера 1 в WO 99/28320).

Тестируемое соединение D: N-бензил-7-этил-N-этил-7,8-дигидро-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (соединение Примера 150 в WO 99/28320).

Тестируемое соединение Е: N-бензил-N-этил-7,8-дигидро-7-метил-8-оксо-2-фенил-9Н-пурин-9-ацетамид (соединение Примера 146 в WO 99/28320).

Скополамин описан, например, в Merck Index, 12th Edition, 8550 (1996), и является коммерчески доступным, (например, Sigma Aldrich Japan).

МК-801 описан, например, в Merck Index, 12th Edition, 3451 (1996), и является коммерчески доступным, (например, Sigma Aldrich Japan).

FGIN-1-27 может быть получен способом, описанным в JP-A-6-501030 (=WO 93/00334).

Затруднения обучения/памяти у животных обычно вызываются систематическим введением МК-801 (неконкурентный антагонист NMDA рецептора, который является подтипом рецептора глутаминовой кислоты) и скополамина (конкурентный антагонист ацетилхолинового рецептора), или внутримозговой инъекцией β-амилоидного пептида [Stephanie, D. и др., Eur. J. Pharmacol., 319, 1-4 (1997)].

Эксперимент 1. Улучшающее действие на пространственное расстройство памяти, вызванное скополамином.

Тест на пространственную память с использованием Y-лабиринтового аппарата, является тестом, использующим поведенческие свойства животных для входа через новый проход, избегая проход, в который они входили до этого (альтернативное поведение). Этот способ часто используют для изучения пространственной рабочей памяти.

Этот эксперимент проводят в соответствии с методикой Itoh, J., и др. [Eur. J. Pharmacol., 236, 341-345 (1993)].

В эксперименте используют Std-ddY самцов мышей весом 25-30 г (8 мышей в одной группе). Раствор скополамина в физиологическом солевом растворе (концентрация: 0,06 мг/мл) подкожно вводят мышам в объеме 0,1 мл/10 г веса тела, то есть, 0,6 мг/кг. Мышам в группе, тестирующей соединения, орально вводят тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% растворе трагаканта в объеме 0,1 мл/10 г веса тела за 1 час до введения скополамина, тогда как животным в контрольной группе с амнезией и сравнительной контрольной группе вводят 0,5% раствор трагаканта способом, описанным выше. Однако сравнительной контрольной группе вводят физиологический солевой раствор вместо скополамина. Через 30 минут после введения скополамина мышей помещают в конец А прохода Y-лабиринтового аппарата, который состоит из трех черных акриловых трапециевидных проходов (ширина дна: 3 см, высота боковой стенки: 12 см, ширина открытого потолка: 10 см, длина: 40 см), где указанные три прохода соединены с одного конца каждого прохода с образованием Y-формы и другие концы закрыты, и три прохода различаются названиями А, В и С соответственно, и позволяют искать свободно лабиринт в течение 8 минут. Когда мышь затрудняется войти в проход при длине не менее чем 10 см от входа в проход, название прохода (А, В или С) записывают. Считается правильным выбором, когда мышь выбирает различных три прохода последовательно, и подсчитывают число альтернативного поведения, то есть, число правильных выборов. В случае, когда общее число входов в проход было менее 10 [максимальное число альтернативного поведения (число, полученное при вычитании 2 из общего числа входов в проход) составляет менее чем 8], полученные данные не используют и проводят повторный тест, так как способность к обучению подчас не может отражать альтернативное поведение. Для полученных конечных данных определяют соотношение числа альтернативного поведения к числу входов (полученное вычитанием 2 из общего числа входов в проходы) в качестве скорости альтернативного поведения.

При статистическом анализе скорость альтернативного поведения в контрольной группе с амнезией сравнивают со скоростью в сравнительной контрольной группе беспараметральным тестом суммарного ряда Вилкоксона (Wilcoxon) и это показывает, была ли вызвана значительная амнезия в контрольной группе с амнезией. Далее рассчитывают эффективность тестируемых соединений по сравнению с контрольной группой с амнезией и группой тестируемого соединения беспараметральным множественным сравнительным тестом Дюннетт (Dunnett). Статистические вычисления проводят с помощью SAS системы версии 6.12 (SAS Institute Japan Ltd.). Таблица 1 показывает минимальную эффективную дозу (МЭД), при которой наблюдается значительное улучшающее действие тестируемого соединения на скополамин-индуцированное расстройство пространственной памяти при 5% уровне значения скорости альтернативного поведения. Скорость альтернативного поведения в контрольной группе с амнезией со скополамином значительно уменьшается до 40-47%, тогда как до 61-70% в сравнительной контрольной группе, и следовательно, это подтверждает, что гипофункция холинергической системы вызывает расстройство пространственной памяти.

Таблица 1
Тестируемые соединения	МЭД (мг/кг)
А	3
В	3
С	0,01
D	3
Е	1
FGIN-1-27	10

Тестируемые соединения А-Е проявляют более высокое улучшающее действие (МЭД <=3 мг/кг), чем FGIN-1-27, особенно более всего тестируемое соединение С (МЭД=0,01 мг/кг).

Эксперимент 2. Улучшающее действие на расстройство предметной памяти, вызванное скополамином.

Тест распознаваемого объекта представляет собой тестовый метод с использованием свойства, при котором животным нравится искать новый объект. Этот метод часто используют для изучения запоминания и вспоминания эпизодической памяти.

Этот эксперимент проводят в соответствии с частично модифицированным методом Bartolini, L. и др. [Pharmacol. Biochem. Behav., 53, 277-283 (1996)].

В эксперименте используют Std-ddY самцов мышей весом 25-30 г (шесть мышей в одной группе). Скополамин, растворенный в физиологическом солевом растворе (концентрация: 0,04 мг/мл), подкожно вводят мышам в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела, то есть, 0,4 мг/кг. Для группы, изучающей тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% раствора трагаканта, орально вводят в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела, через 30 минут после введения скополамина, и для контрольной группы с амнезией и сравнительной контрольной группы вводят 0,5% раствор трагаканта таким же способом, как указано выше. Однако для сравнительной контрольной группы вместо скополамина вводят физиологический солевой раствор. Через 30 минут после введения скополамина проводят первое испытание в течение 5 минут, и через 1 час после первого испытания проводят второе испытание в течение 5 минут. В первом испытании два объекта одинаковой формы [красные адаптеры в виде воронки усеченного конуса, сделанные из силикона (дно диаметром: 6,1 см, потолок диаметром: 4,5 см, высота: 3,5 см)] размещают в двух подходящих углах коробки для теста, сделанной из коричневого акрила (длина: 22,5 см, ширина: 24,5 см, высота: 11 см), и замеряют время, за которое мышь изучит каждый объект. Во втором испытании объект (обычно: F), у которого было выше время изучения в первом испытании, оставляли, тогда как другой объект в первом испытании заменяли новым объектом [новое: N, красное спасательное кольцо (внешний диаметр: 7,5 см, внутренний диаметр: 2,5 см, толщина: 2,0 см)] в том же положении, и затем измеряли время изучения каждого объекта. Скорость улучшения предметной памяти находят по формуле: (N-F)/(N+F) как индекс дискриминации, и проводят сравнение между сравнительной контрольной группой и контрольной группой с амнезией, и между контрольной группой с амнезией и группой тестируемого соединения на основании указанного индекса дискриминации.

В статистическом анализе сравнение между сравнительной контрольной группой и контрольной группой с амнезией проводят тестом t Student и он показывает, вызывалась ли существенная амнезия. Эффективность тестируемых соединений оценивается на основании сравнения между контрольной группой с амнезией и группой тестируемого соединения параметрическим множественным сравнительным тестом Dunnett. Статистическое вычисление проводят с помощью SAS системы версии 6,12 (SAS Institute Japan Ltd.). Таблица 2 показывает минимальную эффективную дозу (МЭД), при которой наблюдается значительное различие в индексе дискриминации, как улучшающее действие тестируемого соединения на скополамин-индуцированное расстройство памяти объекта при 5% уровне значения.

Индекс дискриминации в группе со скополамин-индуцированной амнезией значительно понижается до 0,00-0,07, тогда как он составляет 0,49-0,71 в сравнительной контрольной группе, и следовательно, это подтверждает, что гипофункция холинергической системы вызывает ухудшение предметной памяти.

Таблица 2
Тестируемые соединения	МЭД (мг/кг)
С	0,01
Е	0,1
FGIN-1-27	>30

Тестируемое соединение Е проявляет значительно улучшенное действие при дозе 0,1 мг/кг и тестируемое соединение С проявляет значительно улучшенное действие при низкой дозе 0,01 мг/кг. Однако FGIN-1-27 не проявляет значительного улучшенного действия при дозе 30 мг/кг.

Эксперимент 3. Улучшающее действие на ухудшение памяти расположения объекта, вызванное МК-801.

Тест на память расположения объекта является тестовым методом, использующим свойство, при котором животным нравится искать новизну, вызванную изменением расположения объекта. Этот способ часто используется для изучения способности памяти расположения объекта. Этот метод тесно связан с гипофункцией глутаматергической системы и селективно вызывает ухудшение памяти расположения без ухудшения предметной памяти, которая вызывается гипофункцией холинергической системы.

Этот эксперимент проводят в соответствии с частично измененным методом Sophie L. Dix, и др. [Behav. Brain Res., M, 191-200 (1999)].

В эксперименте используют Std-ddY самцов мышей весом 25-30 г (шесть мышей в одной группе). Раствор МК-801 в физиологическом солевом растворе (концентрация: 0,005 мг/мл) подкожно вводят в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела, то есть, 0,05 мг/кг. Для группы тестируемого соединения орально вводят тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% раствора трагаканта в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела, за 30 минут до введения МК-801, и для контрольной группы с амнезией и сравнительной контрольной группы вводят 0,5% раствор трагаканта таким же способом, как описано выше. Однако для сравнительной контрольной группы вместо МК-801 вводят физиологический солевой раствор. Через 30 минут после введения МК-801 первое испытание проводят в течение 5 минут, и через 1 час после первого испытания проводят второе испытание в течение 5 минут. В первом испытании два о