Способ и устройство для накопления и стабилизации конъюгированных эстрогенов из кобыльей мочи

Способ и устройство для накопления и стабилизации конъюгированных эстрогенов из кобыльей мочи

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу и устройству для накопления и стабилизации конъюгированных эстрогенов из мочи жеребых кобыл на твердых носителях с целью получения исходного материала, пригодного для получения фармацевтических препаратов, которые в качестве действующего компонента содержат натуральную смесь таких конъюгированных эстрогенов.

В медицине эстрогены применяются для гормонзаместительной терапии. Смеси эстрогенов используются главным образом для лечения и профилактики заболеваний и недомоганий, проявляющихся у женщин в климактерический период после естественной или искусственной менопаузы. При этом для применения в указанных целях хорошо зарекомендовали себя натуральные смеси конъюгированных эстрогенов (КЭ), присутствующих в моче жеребых кобыл, как обладающие особо высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Естественное содержание растворенного в моче жеребых кобыл (далее сокращенно называемой МЖК) твердого вещества может варьироваться в широких пределах и в общем случае составляет от 40 до 90 г сухого вещества на литр. Помимо мочевины и иных веществ, обычно присутствующих в моче, в МЖК в качестве растворенных в ней твердых веществ содержатся также фенольные компоненты в количестве примерно от 2 до 5 мас.% в пересчете на сухое вещество. К таким фенольным компонентам относятся среди прочих крезолы и дигидро-3,4-бис[(3-гидроксифенил)метил]-2(3Н)-фуранон, сокращенно называемый ГФМФ. Эти компоненты могут быть представлены в свободной или конъюгированной форме. В МЖК содержится далее натуральная смесь эстрогенов, которые в основном представлены в конъюгированной форме, например в виде натриевой соли полуэфира серной кислоты (далее сокращенно называемой "сульфатной солью"). Содержание конъюгированных эстрогенов (далее сокращенно называемых КЭ) в виде их сульфатной соли может составлять от 0,3 до 1 мас.% в пересчете на сухое вещество.

Из уровня техники известны различные методы прямой переработки (накопления) и выделения содержащихся в МЖК конъюгированных эстрогенов. Обычно содержащие конъюгированные эстрогены экстракты из МЖК получают путем экстракции полярным несмешивающимся или лишь в ограниченной степени смешивающимся с водой органическим растворителем, таким, например, как этиловый эфир уксусной кислоты, н-бутанол или циклогексанол. Однако при проведении подобных методов жидкостно-жидкостной экстракции возникает большое число проблем, например интенсивное ценообразование, образование осадка, образование эмульсии и недостаточно четкое разделение фаз. В целом же процесс жидкостно-жидкостной экстракции требуется проводить в несколько отдельных стадий, что приводит к соответствующим потерям и лишь неполному выделению эстрогенов из всего их содержащегося в моче количества. Поэтому во избежание подобного рода проблем в уровне технике был предложен целый ряд методов твердофазной экстракции.

Для переработки небольших количеств мочи и плазмы с целью аналитического определения содержания в них эстрогенов с помощью газовой хроматографии в работе Heikkinnen и др. (Clin. Chem. 27/7 (1981), cc.1186-1189) и Shackleton и др. (Clinica Chimica Acta, 107 (1980), cc.231-243) было предложено проводить твердофазную экстракцию эстрогенов с использованием патрона, заполненного силанизированным силикагелем, содержащим октадецилсилановые остатки (С¹⁸-патрон Sep-Pak^®, фирма-изготовитель Waters Ass. Inc., Милфорд, шт. Массачусетс, США). При этом эстрогены элюируют из патрона метанолом.

Для экстракции конъюгированных эстрогенов из мочи в работе H.L. Bradlow (см. Steroids, 11 (1968), cc.265-272) было предложено использовать смолу Amberlit XAD-2^®, представляющую собой нейтральный неполярный гидрофобный полистирол, выпускаемый фирмой Rohm & Haas. Эта смола согласно приведенным в указанной работе данным обладает незначительной адсорбционной емкостью. В соответствии с предложенным у Bradlow методом мочу, необязательно в разбавленном виде, с малой скоростью потока пропускают через содержащую смолу колонку. Эстрогены элюируют метанолом или этанолом.

В более поздних патентных заявках были предложены способы получения содержащего натуральные смеси конъюгированных эстрогенов из кобыльей мочи экстракта путем твердофазной экстракции смеси конъюгированных эстрогенов из мочи жеребых кобыл, например, на силикагеле с обращенной фазой (ОФ-силикагель) (WO 98/08525) или на неионогенных семиполярных полимерных смолах-адсорбентах (WO 98/08526).

Наряду с описанной выше оптимизацией процесса непосредственной полной переработки мочи жеребых кобыл (МЖК) для выделения из нее натуральных смесей конъюгированных эстрогенов (КЭ) особое значение для получения с высоким выходом и высоким качеством содержащего эстрогены сырья и извлекаемой из него натуральной смеси конъюгированных эстрогенов имеют также предшествующие указанной переработке стадии, такие, например, как обеспечение щадящего режима хранения эстрогенов и оперирования с мочой непосредственно на месте ее сбора. В этом отношении целесообразно также оптимизировать условия транспортировки собранного содержащего эстрогены сырья от места его сбора к месту его непосредственной переработки и выделения конъюгированных эстрогенов.

Полную переработку МЖК, например путем твердофазной экстракции, должен осуществлять высококвалифицированный, обладающий специальными знаниями в химико-фармацевтической области персонал, что при наличии эффективно контролируемых условий проведения технологического процесса является одной из предпосылок соблюдения высоких требований, предъявляемых к чистоте и качеству субстанции или смеси субстанций, применяемых в качестве фармацевтического действующего вещества. Однако сбор мочи (МЖК) обычно происходит в нормальных условиях обитания жеребых кобыл, т.е. на конезаводах, в сельской местности в крестьянских или фермерских хозяйствах и часто также в более отдаленных районах. В подобной местности, как правило, имеется лишь слабо развитая инфраструктура, а сбор мочи (МЖК) и выполнение с ней необходимых операций обычно осуществляет рядовой персонал средней квалификации, к которому просто невозможно предъявлять слишком высокие требования касательно оперирования с собранной мочой.

Вместе с тем конъюгированные эстрогены в том виде, как их выделяют из мочи жеребых кобыл, представляют собой сложную смесь, содержащую прежде всего эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, а также иные КЭ. Для выделения КЭ важно обеспечить переработку МЖК в свежем состоянии в предельно короткий срок. При длительном же хранении моча начинает быстро разлагаться. При этом моча темнеет, начинает выделять запах аммиака и в ней резко снижается содержание КЭ. Скорость разложения мочи зависит от условий ее хранения и степени ее чистоты. Поэтому собранную мочу (МЖК), а речь при этом идет о достаточно больших количествах жидкости, с целью обеспечить ее переработку в предельно короткий срок до настоящего времени требовалось ежедневно отправлять с места ее сбора в место ее централизованной переработки.

С учетом всего сказанного выше в данной области сохраняется настоятельная потребность в соответствующих способах и устройствах, которые обеспечивали бы накопление и стабилизацию содержащихся в моче жеребых кобыл конъюгированных эстрогенов (КЭ) непосредственно на месте сбора мочи (МЖК) в наиболее щадящих и не требующих проведения сложных операций условиях, а также обеспечивали бы наиболее эффективную транспортировку полученного сырья от места его сбора к месту его переработки и выделения из него эстрогенов.

В соответствии с этим в основу настоящего изобретения была положена задача разработать пригодный для выделения натуральной смеси конъюгированных эстрогенов из кобыльей мочи технически эффективный способ, а также разработать соответствующее устройство для накопления и стабилизации конъюгированных эстрогенов (КЭ) из собранной мочи жеребых кобыл (МЖК), которые были бы лишены описанных выше недостатков, присущих известным из уровня техники решениям. Такие способ и устройство должны обеспечивать прежде всего возможность накопления и стабилизации конъюгированных эстрогенов (КЭ) из МЖК на месте сбора мочи в наиболее щадящих и не требующих проведения сложных операций условиях, а также возможность наиболее эффективной доставки подготовленного таким путем содержащего эстрогены сырья от места его сбора к месту его непосредственной переработки и выделения из него натуральной смеси конъюгированных эстрогенов.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что конъюгированные эстрогены (КЭ) в связанном с твердыми носителями (адсорбентами) виде остаются исключительно стабильными и допускают их хранение в таком виде в течение длительного периода времени, не проявляя каких-либо признаков разложения.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается способ отвечающих практическим требованиям децентрализованных, т.е. проводимых прежде всего в условиях стойлового и/или пастбищного содержания, накопления и стабилизации смесей конъюгированных эстрогенов (КЭ) из мочи жеребых кобыл (МЖК), который отличается тем, что

- содержащуюся в моче жеребых кобыл (МЖК) натуральную смесь конъюгированных эстрогенов (КЭ) накапливают и стабилизируют на твердом носителе (адсорбенте), для чего

- заданное максимальное общее количество собранной необязательно подвергнутой предварительной грубой фильтрации мочи, отбираемой из расходной емкости, непрерывно или периодически отдельными порциями прокачивают с заданной скоростью потока через вертикально установленный патрон и вытекающую из него мочу направляют в отход, при этом

- указанный патрон заполнен (постоянно) находящимся в жидкости адсорбентом, пригодным для адсорбции заданного количества содержащейся в моче смеси конъюгированных эстрогенов (КЭ), а

- максимальное общее количество прокачиваемой через патрон мочи, заданное в качестве контрольного показателя, указывающего на достижение окончательной степени насыщения адсорбента, согласовано с максимальной сорбционной емкостью адсорбента для содержащихся в моче конъюгированных эстрогенов (КЭ).

В контексте настоящего описания понятие "отвечающий практическим требованиям" означает, что предлагаемый в изобретении способ рассчитан на его проведение в условиях, преобладающих на практике непосредственно на месте сбора мочи, т.е. является простым и надежным в осуществлении персоналом средней квалификации. Иными словами, такой способ не требует проведения сложных операций и практически исключает возможность выполнения ошибочных действий,

В контексте настоящего описания термин "децентрализованный" указывает на возможность осуществления предлагаемого в изобретении способа непосредственно на конкретном месте сбора мочи без применения специального химико-фармацевтического оборудования, т.е. на возможность его осуществления прежде всего в условиях стойлового и/или пастбищного содержания животных. Под "патроном" в настоящем описании подразумевается закрытая колонка любого типа с перекрываемым впускным и выпускным отверстиями, а также с присоединительными элементами, например быстроразъемными соединениями. В соответствии с этим под термином "патрон" в контексте настоящего изобретения подразумеваются также колонки, которые обычно применяются, например, в лабораториях, в экспериментальном производстве, соответственно в химическом производстве и которые при их описанном выше оснащении допускают их применение в предусмотренных изобретением целях.

Конечным продуктом, получаемым предлагаемым в изобретении способом, предпочтительно является сырье, соответственно исходный материал, которые предназначены для получения фармацевтических препаратов, содержащих в качестве действующего компонента натуральную смесь конъюгированных эстрогенов из МЖК, при этом в таком сырье или исходном материале содержащаяся в МЖК натуральная смесь эстрогенов представлена в практически полностью накопленном и стабилизированном на адсорбенте (носителе) виде, что допускает ее хранение в течение длительного периода времени при нормальных окружающих условиях, характерных для конкретного места сбора мочи. По достижении полной (максимальной) степени насыщения патрона адсорбатом его можно легко заменить на новый патрон со свежим адсорбентом. Патроны с насыщенным адсорбентом можно достаточно долго хранить непосредственно на месте сбора мочи при температуре окружающей среды или же при необходимости в охлажденном примерно до 4°С состоянии, а при определенных условиях и при более низких температурах, составляющих примерно до -20°С, например до накопления определенного количества насыщенных патронов для их совместной доставки одной партией к месту централизованной переработки, что целесообразно с точки зрения затрат на транспортировку. При этом патроны можно транспортировать к месту переработки при температуре окружающей среды либо при пониженных, соответственно низких температурах, аналогичных описанным выше температурам их хранения. Собственно переработку и выделение натуральной смеси конъюгированных эстрогенов (КЭ) можно проводить в дальнейшем в месте централизованной переработки обычным для конкретного типа адсорбента методом, например путем промывки или элюирования КЭ из адсорбента с последующей переработкой элюата по обычной методике. Так, например, элюат в последующем можно подвергать по известной методике концентрированию с получением практически или полностью не содержащего органический растворитель концентрата, пригодного для его дальнейшей переработки в галеновы формы. При необходимости удалять элюент из смеси твердых веществ можно также другими пригодными для этой цели методами сушки, например распылительной сушкой, сушкой в псевдоожиженном слое, сублимационной сушкой или вакуумной сушкой. Содержащий смесь эстрогенов элюат, равно как и полученный из него концентрат или полученный распылительной сушкой твердый продукт можно перерабатывать по известной технологии в твердые или жидкие галеновы формы, например в таблетки, драже, капсулы или эмульсии.

Наряду со способом в настоящем изобретении предлагается также используемое для его осуществления устройство, которое оптимальным образом адаптировано к простым условиям, преобладающим на месте его применения, и которое обеспечивает надежное проведение предлагаемого в изобретении способа в щадящих для перерабатываемого продукта условиях. Такое предлагаемое в изобретении устройство пригодно для отвечающих практическим требованиям децентрализованных, т.е. проводимых преимущественно в условиях стойлового и/или пастбищного содержания животных, накопления и стабилизации эстрогенов на твердых носителях. В последующем описании кратко дополнительно рассмотрены некоторые параметры технологического процесса, имеющие важное значение для осуществления предлагаемого в изобретении способа. Более детально особые конструктивные, соответственно аппаратурные особенности устройств, пригодных для осуществления предлагаемого в изобретении способа, рассмотрены ниже в подробном описании предлагаемого в изобретении устройства, которое (описание) при необходимости следует рассматривать как дополнение к приведенному ниже описанию общих принципов осуществления предлагаемого в изобретении способа.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа собранную МЖК можно использовать как таковую, при этом ежедневно собираемое количество МЖК сначала сливают в расходную емкость (сборник), создавая таким путем определенный ее запас. При определенных условиях может оказаться целесообразным предварительно отделять от собранной мочи крупные механические примеси, например кусочки соломы, сена и т.п., для чего, например, можно использовать простую фильтровальную сетку с крупными отверстиями, пропуская через нее свежесобранную МЖК при ее заливке в расходную емкость. Помимо этого для уменьшения количества микроорганизмов и вирусов в собранную в расходной емкости мочу при необходимости можно добавлять консерванты, гермициды, бактерициды и/или противоглистные средства.

Из расходной емкости МЖК регулярно в зависимости от ее накопленного количества, например один или два раза в день, прокачивают насосом, например шланговым насосом, через заполненный адсорбентом патрон. Обычно размеры и вес подобного патрона подобраны в таким расчетом, чтобы с ним могли оперировать вручную люди, обладающие обычной физической силой. Для осуществления предлагаемого в изобретении способа рекомендуется использовать патрон, внутренние размеры которого для слоя адсорбента предпочтительно рассчитаны таким образом, чтобы в такой патрон помещалось примерно от 30 до 50 л адсорбента, а МЖК проходила от его впускного отверстия до выпускного отверстия расстояние, составляющее от 80 до 120 см. Согласно изобретению адсорбция конъюгированных эстрогенов на адсорбенте происходит в результате контактирования МЖК с адсорбентом, для чего мочу подают, например, по выбору либо сверху, либо снизу в содержащий адсорбент вертикально установленный патрон, при протекании через который моча остается в контакте с адсорбентом в течение времени, достаточного для адсорбции содержащихся в моче эстрогенов, после чего остаточная моча выходит из патрона с его противоположной стороны. При этом МЖК подают в патрон, например с его верхней или нижней стороны, таким образом, чтобы адсорбент постоянно находился в жидкости во избежание возможной нежелательной работы патрона в сухом состоянии.

Продолжительность контакта, соответственно скорость потока (скорость насыщения) согласуют с типом конкретно используемого адсорбента и для пригодных для применения в предлагаемом в изобретении способе адсорбентов указанные величины должно составлять 3 до 10 объемов адсорбирующего слоя (ОАС) в час, предпочтительно от 4 до 6 объемов адсорбирующего слоя в час. Приемлемая скорость насыщения составляет, например, от 4,5 до 5,5 объемов слоя в час.

Конкретные значения продолжительности контакта и скорости потока для наиболее предпочтительных адсорбентов приведены ниже при их описании.

Максимальное общее количество мочи, которое можно пропустить через патрон, зависит от адсорбционной емкости конкретного адсорбента и для пригодных для применения в предлагаемом в изобретении способе адсорбентов эта величина должна составлять от 20 до 60 объемов адсорбирующего слоя, предпочтительно от 30 до 40 объемов адсорбирующего слоя. В соответствии с этим максимальное общее количество мочи, которое можно пропустить через патрон для насыщения находящегося в нем адсорбента, обычно должно составлять от 900 до 2000 л, при этом конкретное значение зависит от типа и свойств используемого адсорбента и размеров патрона. Данные о соответствующем максимально допустимом количестве прокачиваемой через патрон каждого конкретного типа МЖК сообщаются обслуживающему персоналу, работающему с устройством на месте сбора мочи. В соответствии с этим для измерения прокачиваемого через патрон количества мочи можно использовать простой расходомер, предпочтительно, например, водяные часы. По достижении максимальной степени насыщения адсорбента поток мочи при необходимости можно перенаправить в параллельный контуру, в котором установлен второй патрон, и продолжать процесс адсорбции с использованием этого второго патрона.

После прокачивания через патрон заданного максимально допустимого количества мочи этот патрон с адсорбированными КЭ перед прекращением подачи в него жидкости при необходимости подвергают дополнительной промывке, например водой и/или каким-либо иным пригодным для этой цели водным промывочным раствором. После этого выпускное и впускное отверстия для жидкости перекрывают и затем патрон отсоединяют от линии подачи в него жидкости, при этом для подсоединения патрона к линии подачи жидкости и его отсоединения от нее можно использовать, например, простое быстроразъемное соединение. В последующем извлеченный из устройства патрон с насыщенным адсорбентом можно поместить на хранение в пригодное для этой цели место до его отправки к месту централизованной переработки и подсоединить вместо него к линии подачи жидкости новый патрон со свежим, ненасыщенным адсорбентом.

Для удаления из патрона остатков мочи его после насыщения содержащегося в нем адсорбента мочой жеребых кобыл, например перед заменой патрона с полностью насыщенным МЖК адсорбентом или же еще до достижения полной степени насыщения адсорбента после проведения произвольного количества отдельных стадий частичного насыщения адсорбента, при необходимости дополнительно промывают водой и/или иным приемлемым водным промывочным раствором, например основным промывочным раствором, прежде всего разбавленным водным раствором едкого натра (например водным 0,5-2н. NaOH). Количество промывочного раствора не имеет решающего значения, и его предпочтительно подбирать с таким расчетом, чтобы его было достаточно для удаления из патрона остатков мочи, но без сопутствующего вымывания сколь-нибудь существенных количеств адсорбированных конъюгированных эстрогенов. С этой целью целесообразно использовать например от 1 до 3, предпочтительно примерно 2 объема промывочной жидкости из расчета на один объем адсорбирующего слоя. При этом промывочную воду или промывочный раствор целесообразно прокачивать через патрон с адсорбентом с расходом от 3 до 10, предпочтительно от 5 до 7 об.частей промывочной воды на 1 об.часть адсорбента в час. Находящийся в патроне насыщенный КЭ адсорбент может служить в качестве сырья, соответственно исходного материала для выделения чистых КЭ, предназначенных для получения лекарственных средств, содержащих натуральную смесь конъюгированных эстрогенов.

В одном из вариантов осуществления изобретения после промывки водой и/или промывочным раствором для дальнейшей стабилизации адсорбированных КЭ патрон можно дополнительно промыть консервирующим раствором, например содержащим консервант раствором, водным раствором с заданной величиной рН и/или водным солевым раствором, прежде чем извлекать патрон из устройства и заменять его свежим патроном. С целью предотвратить размножение колоний микроорганизмов в колонке, прежде всего при хранении или транспортировке без охлаждения можно использовать обычные консерванты, а также, например, гермициды, бактерицидные и/или глистогонные средства. При установлении величины рН промывочной воды учитывают свойства соответствующего применяемого адсорбента. В качестве солевого раствора можно использовать водные растворы неорганических солей различной концентрации, примеры которых представлены в таблице III.1. Применение солевых растворов рекомендуется прежде всего также в том случае, если патроны, содержащие КЭ, требуется хранить в охлажденном виде, соответственно в глубоко замороженном виде. Предпочтительными солевыми растворами являются растворы поваренной соли, концентрация которой составляет примерно от 10 до 35 мас.%, предпочтительно от 25 до 33 мас.%.

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа перед перекачиванием собранной мочи из сборника в патрон предпочтительно удалить из нее слизь и мелкие частицы твердых веществ. Поэтому целесообразно (жидкую) мочу из сборника пропустить сначала через один или несколько фильтров для предварительной очистки, прежде чем прокачивать (жидкую) мочу сквозь патрон. Таким образом, МЖК можно пропустить, например, по крайней мере через известную самое по себе разделительную установку, например, через фильтровальную установку по крайней мере с одним фильтром с высокой проницаемостью фильтрующего материала или намывным фильтром. В качестве разделительной установки может служить, например, фильтр с высокой проницаемостью фильтрующего материала с песочным слоем или стандартный фильтровальный патрон, или можно использовать стандартные намывные фильтры или пластинчатые фильтры, фильтровальные свечи, фильтровальные мешки, а также фильтровальные трубки. Фильтры можно использовать также по одному или по несколько штук в любой комбинации между собой, например, подключенными последовательно друг за другом и/или параллельно друг другу. В (жидкую) мочу (МЖК) перед фильтрацией рекомендуется добавить еще и вспомогательное фильтровальное вещество. К пригодным вспомогательным фильтровальным веществам относятся, например, такие вещества, которые связывают карбонат кальция (углекислый кальций) и/или муцины и в результате улучшают фильтрацию мочи. При необходимости (необязательно) за фильтром можно еще подключить отделитель частиц, например, последовательно подключенный отделитель песка при применении песочного слоя в качестве фильтра.

Специалистам в данной области хорошо известны сами по себе принципы, соответственно способы осуществления фильтрации. Поэтому в расчете на решаемую с помощью изобретения задачу в сферу внимания попадают известные принципы осветления для применения согласно изобретению. Осветление имеет целью очистку жидкой фазы, поэтому для этого процесса чистота фильтрата является существенным оценочным параметром (полноты) для достижения цели процесса. Процесс разделения реализуется по существу в результате взаимодействия между фильтровальным материалом и суспензией. Это обстоятельство следует учитывать как при выборе фильтровального материала, моделировании процесса, так и при размещении фильтровальных аппаратов в технологической линии. В большинстве случаев выделившееся твердое вещество в значительной степени влияет на ход процесса. Так, при достаточной доле твердого вещества и при его способности к образованию сводов (частицы накладываются друг на друга на фильтровальном материале, не забивая его) образующийся и непрерывно нарастающий осадок на фильтре принимает на себя функцию фильтровального материала. В этом случае намывного фильтрования, фильтрования через осадок структура фильтровального осадка определяет ход процесса, в то время как собственно фильтровальный материал по завершении начальной фазы начинает выполнять только функцию опоры. Место осаждения твердого вещества представляет собой еще один существенный признак для различения фильтрационных процессов. При поверхностной фильтрации происходит осаждение твердого вещества на поверхности фильтровального материала за счет пропускной способности сита, т.е. на основании соотношения размеров частиц твердого вещества и пор в фильтровальном материале. В противоположность этому при глубинной фильтрации частицы твердого вещества проникают в фильтровальный материал и оседают внутри него.

В качестве используемых в патроне адсорбентов могут служить (сами по себе) все неорганические или органические адсорбенты, которые обладают достаточной адсорбционной емкостью для содержащихся в МЖК натуральных смесей конъюгированных эстрогенов. Поэтому для использования в патроне в качестве адсорбента для осуществления предлагаемого в изобретении способа можно использовать полимерные адсорбирующие смолы, силикагели, ОФ-силикагели или предпочтительно семиполярные полимерные адсорбирующие смолы.

Применяемыми в патроне в качестве адсорбента силикагелями с приданными гидрофобными свойствами являются, например, известные сами по себе силикагели с обратимой фазой (ОФ) (сокращенно ОФ-силикагели; Reverse-Phase-Kieselgele), которые представляют собой химически модифицированные силикагели, имеющие гидрофобные функциональные группы, соответственно лиганды. Так, например, пригодны обработанные силаном ОФ-силикагели, которые в качестве гидрофобных функциональных групп содержат н-октадецилдиметилсилилокси-, н-октилдиметилсилилокси- или диметилгидроксисилилоксиостатки. Для применения пригодны, например, обработанные силаном силикагели, средний размер частиц которых составляет от 15 до 500 мкм. В качестве более предпочтительного (целесообразного) проявил себя содержащий диметилгидроксисилилоксиостатки силикагель, средний размер частиц которого составляет от 0,05 до 0,3 мм, например "Kieselgel 60/Dimethylsilanderivat" ("Силикагель 60/производное диметилсилана") фирмы Merck. Мочу целесообразно прокачивать сквозь патрон, содержащий силикагель, с такой скоростью протекания, чтобы время контакта было достаточным для адсорбции содержащихся в моче эстрогенов. Рекомендуемые (пригодные) скорости протекания обеспечивают протекание от 5 до 20 объемных долей МЖК на 1 объемную долю силикагеля в час. Адсорбцию предпочтительно осуществлять при комнатной температуре. С учетом заданной цели скорость протекания мочи сквозь реактор можно регулировать путем изменения режимов работы при небольшом повышенном давлении (за счет регулирования мощности насоса). Количество применяемого силикагеля с приданными гидрофобными свойствами можно варьировать в зависимости от вида примененного силикагеля и количества твердого вещества в собранной (жидкой) моче. При применении предварительно отфильтрованной, т.е. очищенной от слизи и твердых веществ МЖК, через загруженный в патрон объем силикагеля можно прокачать в 80 раз больший объем предварительно обработанной МЖК, при этом в вытекающей из патрона моче практически не будут обнаруживаться какие-либо заметные остатки эстрогенов.

Используемые в патроне в качестве адсорбента семиполярные полимерные адсорбирующие смолы представляют собой предпочтительно пористые органические неионогенные адсорбирующие полимеры, которые в отличие от неполярных гидрофобных полимерных адсорбирующих смол имеют промежуточную полярность (например, с дипольным моментом активной поверхности смолы в пределах от 1,0 до 3,0, предпочтительно от 1,5 до 2,0 Д) и несколько более гидрофильную структуру, например, смолы на основе (сложных) полиэфиров угольной кислоты. Целесообразно использовать макропористые семиполярные смолы предпочтительно с макроретикулярной (макросетчатой) структурой со средним диаметром пор в пределах от 50 до 150, предпочтительно от 70 до 100 Å и удельной площадью поверхности в пределах от 300 до 900 м/г, предпочтительно от 400 до 500 м/г. В качестве более предпочтительных зарекомендовали себя макропористые сетчатые алифатические смолы на основе (сложных) полиэфиров угольной кислоты, прежде всего сетчатые смолы на основе полиакрилэфира, такие, например, как Amberlit XAD-7^® фирмы Rohm & Haas. С учетом поставленной цели мочу можно прокачивать сквозь содержащий адсорбирующую смолу патрон с такой скоростью протекания, чтобы обеспечить время контакта, достаточное для адсорбции содержащихся в моче эстрогенов. Рекомендуемая (пригодная) скорость протекания составляет, например, от 3 до 10, предпочтительно от 5 до 7 объемных долей МЖК на 1 объемную долю адсорбирующей смолы в час. Процесс адсорбции предпочтительно осуществлять при комнатной температуре. С учетом поставленной цели скорость протекания (жидкой) мочи сквозь реактор можно регулировать путем изменения режимов работы при небольшом повышенном давлении (за счет регулирования мощности насоса). Количество применяемой семиполярной адсорбирующей смолы можно варьировать в зависимости от вида применяемой адсорбирующей смолы и количества твердого вещества в собранной (жидкой) моче. При применении МЖК через загруженный в патрон объем адсорбирующей смолы, например, адсорбирующей сетчатой алифатической смолы на основе (сложных) полиэфиров угольной кислоты, можно пропустить в 80 раз больший объем предварительно обработанной МЖК, при этом в вытекающей из патрона моче практически не будут обнаруживаться какие-либо заметные остатки эстрогенов.

Наряду с названными предпочтительными адсорбентами можно также использовать и другие типы адсорбирующей смолы или силикагеля. При этом для применения в качестве адсорбирующих смол пригодны как неполярные, семиполярные, так и полярные адсорбирующие смолы. При этом сначала необходимо определить количество мочи, которое можно прокачать через адсорбент с учетом его адсорбционной емкости. В качестве примера применяемых адсорбционных смол можно назвать их стандартные типы, такие как полимерные амберлитовые адсорбенты (ионообменные смолы) с основной структурной сеткой в виде стиролдивинилбензола (например, марки XAD-1180, XAD-2, XAD-4, XAD-16), с основной структурной сеткой в виде сложного акрилового эфира (например, XAD-7) или такие типы, в которых в высокополярной основной структуре содержатся азот и кислород (например, XAD-12). К другим адсорбционным смолам относятся дауэкс-смолы (сополимеры стирола и дивинилбензола), такие как, например, марки Dowex 112, Dowex Optipore, Dowex Optipore V 493; леватиты (сетчатые полистиролы), например, леватит ОС 1064, леватит ОС 1066 или леватит ОС 1163; полиаминанионообменные смолы, например, дауэкс-смолы. К предпочтительным адсорбирующим смолам относятся прежде всего XAD-7, XAD-16 (тип HP), XAD 118 и Dowex Optipore, предпочтительно Dowex Optipore V 493, а также леватиты ОС 1064, ОС 1066 и ОС 1163.

Наряду с описанным выше предлагаемым в изобретении способом настоящее изобретение относится также к используемому при осуществлении способа устройству, в котором целесообразно учтены простые условия на месте применения и заложена возможность надежного, щадящего продукцию осуществления способа.

Предлагаемое в изобретении устройство характеризуется пригодностью для практичных, децентрализованных, т.е. осуществляемых прежде всего в условиях стойлового и/или пастбищного содержания, концентрации и стабилизации содержащихся в моче жеребых кобыл (МЖК) смесей конъюгированных эстрогенов (КЭ) на твердом носителе (адсорбенте), при этом это устройство включает:

- вертикально установленный патрон, в который загружен адсорбент, находящийся (постоянно) в жидкости, пригодный для адсорбции предварительно заданного количества содержащейся в моче жеребых кобыл смеси конъюгированных эстрогенов (КЭ), и при этом патрон имеет или а) расположенное снизу отверстие для впуска жидкости и расположенное сверху отверстие для выпуска жидкости, или б) расположенное сверху отверстие для впуска жидкости и расположенное снизу отверстие для выпуска жидкости,

- а также расположенные перед патроном в заданной последовательности и соединенные между собой шлангопроводом:

- насос, измеритель скорости потока (потокомер) и расходомер.

Предлагаемое в изобретении устройство предназначено для осуществления описанного выше предлагаемого в изобретении способа для практичных, децентрализованных концентрации и стабилизации содержащихся в МЖК конъюгированных эстрогенов (КЭ). При необходимости устройство может также иметь два параллельно подключенных патрона, которые можно использовать последовательно или поочередно.

Высота и диаметр используемого в предлагаемом в изобретении устройстве патрона могут выбираться в широких пределах. Однако с целью обеспечить легкость практического обращения с патроном его размеры и массу (вес) необходимо выбирать с таким расчетом, чтобы работник средней физической силы вполне мог обращаться с патроном и вручную переносить его, например, при замене насыщенных патронов на свежие ненасыщенные патроны. Поэтому патрон должен иметь, например, такие размеры, чтобы его внутренние размеры для размещения слоя адсорбента позволяли загружать от 30 до 50 л адсорбента, при этом высота внутреннего пространства составляла бы прежде всего примерно от 80 до 120 см. В общем случае диаметр внутреннего пространства патрона составляет от 10 до 25 см. При этом для специалиста в данной области очевидны приемы выбора точных размеров патрона с целью обеспечить оптимальные рабочие режимы потока.

Кроме того, применяемый в предлагаемом в изобретении устройстве патрон изготавливают с учетом цели применения из прочных, износоустойчивых, стойких к воздействию химикатов материалов, которые обычно применяют для изготовления аппаратов для химической промышленности, например из ударопрочного химико-лабораторного стекла, пластмассы и/или металла, например листовой стали.

В предлагаемом в изобретении устройстве целесообразно применять сами по себе любые отличающиеся простотой и прочностью конструкции, насосы, например, такие как моноблочные насосы, шланговые насосы ил