2277534 - Способ получения замещенных пиразолов

Способ получения замещенных пиразолов

Иллюстрации

Показать все

Данное изобретение относится к способу получения замещенных пиразолов формулы (I), таутомеров замещенных пиразолов и солей замещенных пиразолов и таутомеров, где R^3A, R^3B, R^3C, Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются такими, как определено в описании. Получаемые пиразолы склонны ингибировать активность киназы р38, активность TNF и/или циклооксигеназы. Способ в соответствии с изобретением включает формирование смеси посредством введения гидразона формулы (II) и необязательно замещенного бензоилгалогенида формулы (III) в реактор и нагревание смеси до температуры более чем 50°С и формирование состава, где более чем 30% мас. состава состоит из защищенного промежуточного пиразольного соединения формулы (IV) и незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения формулы (V) и взаимодействие эфира гликолевой кислоты с незамещенным пиперидинильным промежуточным соединением. Технический результат - улучшение качества получаемых пиразолов. 33 з.п. ф-лы, 6 табл.

Реферат

Приоритет данной патентной формулы по предварительной заявке США порядковые номера 60/383691 (подана 28 мая 2002), 60/381261 (подана 17 мая 2002) и 60/324987 (подана 25 сентября 2001). Полный текст каждой из указанных заявок приобщен к данной заявке ссылкой.

Данное изобретение относится к способу получения замещенных пиразолов, включая таутомеры замещенных пиразолов и соли замещенных пиразолов и таутомеров. Это изобретение также относится к составам (включая способы получения таких составов), содержащим соединения, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в таком способе. Это изобретение дополнительно относится к фармацевтическим составам (включая способы получения таких составов), содержащим замещенные пиразолы, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, полученные таким способом. Это изобретение дополнительно относится к применению соединений, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей, полученных таким способом, для лечения различных состояний.

Активируемые митогеном протеинкиназы (МАР) - это семейство пролин-направленных серин/треонинкиназ, которые активируют свои субстраты двойным фосфорилированием. Киназы активируются разнообразными сигналами, включая питательную и осмотическую нагрузку, УФ-излучение, факторы роста, эндотоксин и воспалительные цитокины. Группа киназ р38 МАР представляет семейство МАР различных изоформ, включая р38α, р38β и р38γ. Эти киназы ответственны за фосфорилирующие и активирующие факторы транскрипции (например, ATF2, CHOP и MEF2C), так же, как другие киназы (например, МАРКАР-2 и МАРКАР-3). Изоформы р38 активируются бактериальным липополисахаридом, физической и химической нагрузкой и провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли ("TNF") и интерлейкин-1 ("IL-1"). Продукты фосфорилирования р38 опосредуют продуцирование воспалительных цитокинов, включая TNF, IL-1 и циклооксигеназу-2.

Представляется, что киназа р38α может вызывать или вносить свой вклад в эффекты, например, воспаления вообще, артрита, нейровоспаления, боли, лихорадки, легочных расстройств, сердечно-сосудистых болезней, кардиомиопатии, удара, ишемии, реперфузионные повреждения, реперфузионные повреждения почек, отека мозга, нейротравмы и травмы мозга, нейродегенеративных расстройств, расстройств центральной нервной системы, болезни печени и нефрита, желудочно-кишечных состояний, язвенных болезней, глазных болезней, офтальмологических состояний, глаукомы, острого поражения ткани глаза и глазных травм, диабета, диабетической нефропатии, состояний кожи, вирусных и бактериальных инфекций, мышечных болей в результате инфекции, гриппа, эндотоксического шока, синдрома токсического шока, аутоиммунной болезни, болезней костной резорбции, рассеянного склероза, расстройств репродуктивной системы женщин, патологических (но не злокачественных) состояний, таких как гемангинома, ангиофиброма носоглотки и бессосудистый некроз кости, доброкачественных и злокачественных опухолей/новообразований, включая рак, лейкемии, лимфомы, системной красной волчанки (SLE), ангиогенеза, включая новообразования, и метастаза.

TNF является цитокином, продуцируемым, главным образом, активированными моноцитами и макрофагами. Избыточное или неправильное продуцирование TNF (особенно TNF-α) вовлекается в опосредование некоторых болезней. Вероятно, например, что TNF может вызывать или вносить свой вклад в эффекты воспаления (например, ревматоидного артрита и воспалительной болезни кишечника), астмы, аутоиммунной болезни, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, фиброзных болезней, рака, лихорадки, псориаза, сердечно-сосудистых болезней (например, постишемических реперфузионных повреждений и застойной сердечной недостаточности), легочных болезней (например, гипероксического альвеолярного повреждения), кровотечения, коагуляции, радиационного поражения и реакций острой фазы, подобных тем, которые наблюдаются при инфекциях и сепсисе и во время шока (например, септического шока и гемодинамического шока). Хроническое высвобождение активного TNF может вызвать общее истощение и отсутствие аппетита. И TNF может быть летальным.

TNF также вовлекается в инфекционные болезни. Они включают, например, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит. Они также включают вирусные инфекции, такие как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1), вирус простого герпеса типа 2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпстайна-Барра, герпесвирус-6 человека (HHV-6), герпесвирус-7 человека (HHV-7), герпесвирус-8 человека (HHV-8), ложное бешенство и ринотрахеит, наряду с прочими.

IL-8 является другим провоспалительным цитокином, который продуцируется одноядерными клетками, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами. Этот цитокин связан с состояниями, включающими воспаление.

IL-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и вовлекается в воспалительные реакции. IL-1 играет роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и уменьшение резорбции кости.

TNF, IL-1 и IL-8 оказывают влияние на широкое разнообразие клеток и тканей и являются важными воспалительными посредниками широкого разнообразия состояний. Ингибирование указанных цитокинов путем ингибирования киназы р38 полезно в регулировании, уменьшении и облегчении многих из указанных болезненных состояний.

Различные пиразолы были описаны ранее:

В патенте США №Beiler и Binon описывают 4,5-аил/гетероарилзамещенные пиразолы с антивирусной активностью против вирусов и РНК, и ДНК, таких как миксовирусы, аденовирусы, риновирусы и различные вирусы группы герпеса.

Международная публикация WIPO № WO 92/19615 (опубликованная 12 ноября 1992) описывает пиразолы в качестве новых фунгицидов.

В патенте США №Cueremy и Renault описывают производные пиразол-5-ил-уксусной кислоты как имеющие противовоспалительную активность, особо отмечена [1-изобутил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-ил]уксусная кислота.

В патенте США № 3245093 Hinsgen и др. описывают способ получения пиразолов.

Международная публикация WIPO № WO 83/00330 (опубликованная 3 февраля 1983) описывает способ получения производных дифенил-3,4-метил-5-пиразола.

Международная публикация WIPO № WO 95/06036 (опубликованная 2 марта 1995) описывает способ получения производных пиразола.

В патенте США № 5589439 Goto и др. описывают производные тетразола и их применение в качестве гербицидов.

ЕР 515041 описывает производные пиримидинилзамещенных пиразолов в качестве сельскохозяйственных фунгицидов.

Патент Японии 4145081 описывает производные пиразолкарбоновой кислоты в качестве гербицидов.

Патент Японии 5345772 описывает новые производные пиразола как ингибирующие ацетилхолинэстеразу.

Пиразолы были описаны как применимые для лечения воспаления.

Патент Японии 5017470 описывает синтез производных пиразола в качестве противовоспалительных, антиревматических, антибактериальных и антивирусных лекарственных средств.

ЕР 115640 (опубликованная 30 декабря 1983) описывает производные 4-имидазолилпиразола в качестве ингибиторов синтеза тромбоксана, особо отмечен 3-(4-изопропил-1-метилциклогекс-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)-1Н-пиразол.

Международная публикация WIPO № WO 97/01551 (опубликованная 16 января 1997) описывает замещенные пиразолы в качестве антагонистов аденозина, особо отмечен 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил)-3-фенилпиразол.

В патенте США № 5134142 Matsuo и др. описывают 1,5-диарилпиразолы как имеющие противовоспалительную активность.

В патенте США № 5559137 Adams и др. описывают пиразолы (1,3,4-замещенные) в качестве ингибиторов цитокинов, используемых при лечении болезней, связанных с цитокином, особо отмечая 3-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфинилфенил)-4-(4-пиридил)-5Н-пиразол.

Международная публикация WIPO № WO 96/03385 (опубликованная 8 февраля 1996) описывает 3,4-замещенные пиразолы как имеющие противовоспалительную активность, особо отмечая 3-метилсульфонилфенил-4-арилпиразолы и 3-аминосульфонилфенил-4-арилпиразолы.

Laszlo и др., Bioorg. Med. Chem. Letters, 8(1998) 2689-2694, описывают конкретные фураны, пиразолы и пиразолоны, особенно 3-пиридил-2,5-диарилпирролы, в качестве ингибиторов киназы р38.

Международная публикация WIPO № WO 98/52940 (патентная заявка РСТ № US98/10436, опубликованная 26 ноября 1998) описывает пиразолы, составы, содержащие такие пиразолы, и способы лечения р38-опосредуемых расстройств с использованием указанных пиразолов.

Международная публикация WIPO № WO 00/31063 (патентная заявка РСТ № US99/26007, опубликованная 2 июня 2000) также описывает пиразолы, составы, содержащие такие пиразолы, и способы получения пиразолов.

Ввиду важности пиразолов в профилактике и лечении различных патологических состояний (особенно тех, которые связаны с активностью киназы р38, активностью TNF и/или активностью циклооксигеназы-2) продолжает существовать потребность в способах получения замещенных пиразолов. Далее следует описание такого способа.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных пиразолов, которые склонны ингибировать активность киназы р38, активность TNF и/или активность циклооксигеназы-2.

Кратко, следовательно, это изобретение относится, частично, к способу получения замещенного пиразола, таутомера замещенного пиразола или соли замещенного пиразола или таутомера. Соединение замещенного пиразола соответствует структурной формуле (I):

где:

R^3А, R^3В и R^3С независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, циано, амино, алкил, аминоалкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкил. Любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано.

Один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =С(R⁴)-. Один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =N-. Три из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из =С(Н)- и =N-.

R⁴означает водород, галоген, циано, гидрокси, тиол, карбокси, нитро, алкил, карбоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилкарбонил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкенил, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, карбоциклилоксиалкил, карбоциклилтио, карбоциклилсульфинил, карбоциклилсульфонил, гетероциклилтио, гетероциклилсульфинил, гетероциклилсульфонил, карбоциклилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, алкокси, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, карбоциклилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В одном варианте способ включает образование смеси путем введения в реактор гидразона и необязательно замещенного бензоилгалогенида. Эту смесь нагревают до температуры выше чем 50°С. Здесь гидразон соответствует структурной формуле (II):

Необязательно замещенный бензоилгалогенид соответствует структурной формуле (III):

и R^В означает галоген.

В другом варианте способ включает образование состава. Более чем 30% мас. этого состава составляет защищенное промежуточное пиразольное соединение, соответствующее структурной формуле (IV):

В другом варианте способ включает контактирование кислоты и толуола с защищенным промежуточным пиразольным соединением, соответствующим структурной формуле (IV).

В другом варианте способ включает контактирование защищенного промежуточного пиразольного соединения, соответствующего структурной формуле (IV), с кислотой, получая кислотную смесь. Эту кислотную смесь затем приводят в контакт с основанием. Температуру кислотной смеси между временем, когда образуют кислотную смесь, и временем, когда добавляют основание к кислотной смеси, поддерживают при менее чем 65°С.

В другом варианте способ включает контактирование защищенного промежуточного пиразольного соединения, соответствующего структурной формуле (IV), с кислотой с получением кислотной смеси. Кислотную смесь затем приводят в контакт с основанием, чтобы получить смесь, имеющую более высокий рН. Эту смесь с более высоким рН затем нагревают до температуры более чем 25°С.

В другом варианте способ включает контактирование незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения с ацетонитрилом. Здесь незамещенное промежуточное пиперидинильное соединение соответствует структурной формуле (V):

В другом варианте способ включает взаимодействие сложного эфира гликолевой кислоты с промежуточным соединением незамещенного пиперидинила, соответствующим структурной формуле (V).

Это изобретение также относится частично к составам (и способам получения таких составов), содержащим соединения, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений указанного выше способа. Более чем 30% мас. указанных составов представлено соединением, соответствующим структурной формуле (IV).

Это изобретение также относится частично к фармацевтическим составам (или лекарственным средствам), содержащим соединения, таутомеры и соли, полученные в соответствии с данным изобретением.

Это изобретение также относится частично к способам получения фармацевтических составов, содержащих соединения, таутомеры и соли, полученные в соответствии с данным изобретением.

Это изобретение также относится частично к способам лечения с использованием соединений, таутомеров и солей, полученных в соответствии с данным изобретением.

Дополнительные преимущества данного изобретения станут очевидными для специалиста в этой области после прочтения этого описания.

Подробное описание предпочтительных вариантов

Это подробное описание предпочтительных вариантов предназначено только для того, чтобы ознакомить других специалистов в этой области с данным изобретением, его принципами и его практическим применением так, чтобы эти специалисты могли приспособить и применить данное изобретение в его многочисленных формах, которые они могут наилучшим образом приспособить к требованиям конкретного применения. Это подробное описание и его конкретные примеры, хотя и указывают предпочтительные варианты данного изобретения, предназначены только в целях пояснения. Данное изобретение, следовательно, не ограничивается предпочтительными вариантами, приведенными в этом описании, и может быть разнообразно модифицировано.

А. Соединения, которые могут быть получены способами по данному изобретению

Соединения, которые могут быть получены способами по данному изобретению включают соединения, соответствующие следующей структурной формуле (I):

Здесь:

R^3А, R^3В и R^3С независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, циано, амино, алкил, аминоалкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкил. Любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано.

В некоторых предпочтительных вариантах R^3С означает водород, и R^3А и R^3В независимо выбраны из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, амино, алкил, аминоалкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкил. Любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано. В некоторых таких вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-А):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-В):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-С):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-D):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-Е):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-F):

В некоторых предпочтительных вариантах R^3В и R^3С, каждый, означают водород, и R^3А означает галоген, гидрокси, циано, амино, алкил, аминоалкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкил. Любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано. В некоторых таких вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-G):

В некоторых других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-Н):

В некоторых других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-I):

В некоторых предпочтительных вариантах R^3А, R^3В и R^3С независимо выбраны из группы, включающей водород, хлор, фтор, гидрокси, циано, амино, метил, трифторметил, этил, метокси и трифторметокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R^3С означает водород, и R^3А и R^3В независимо выбраны из группы, включающей хлор, фтор, гидрокси, циано, амино, метил, трифторметил, этил, метокси и трифторметокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R^3В и R^3С, каждый, означают водород, и R^3А означает хлор, фтор, гидрокси, циано, амино, метил, трифторметил, этил, метокси или трифторметокси.

Один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =С(R⁴)-, т.е. атом углерода, связанный двойной связью с одним атомом, связанный одинарной связью с заместителем R⁴ и связанный одинарной связью еще с другим атомом:

Один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =N-, т.е. атом азота, связанный двойной связью с одним атомом и одинарной связью с другим атомом:

И три из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из =С(Н)- и =N-, т.е. три из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из

В некоторых предпочтительных вариантах Y¹означает =С(Н)- или =N-, Y²означает =С(R⁴)-, Y³означает =N-, и Y⁴ и Y⁵, каждый, означают =С(Н)-.

В некоторых предпочтительных вариантах Y¹ и Y³, каждый, означают =N-, Y²означает =С(R⁴)-, и Y⁴ и Y⁵, каждый, означают =С(Н)-.

В некоторых предпочтительных вариантах Y¹ и Y³, каждый, означают =N-, и Y², Y⁴ и Y⁵, каждый, означают =С(Н)-.

В некоторых предпочтительных вариантах Y¹, Y², Y⁴ и Y⁵, каждый, означают =С(Н)-, и Y³ означает =N-.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴означает галоген, циано, гидрокси, тиол, карбокси, нитро, алкил, карбоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилкарбонил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкенил, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, карбоциклилоксиалкил, карбоциклилтио, карбоциклилсульфинил, карбоциклилсульфонил, гетероциклилтио, гетероциклилсульфинил, гетероциклилсульфонил, карбоциклилалкокси, карбоциклилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, алкокси, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, карбоциклилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴означает гидрокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, карбоциклилтио, карбоциклилсульфинил, карбоциклилсульфонил, гетероциклилтио, гетероциклилсульфинил, гетероциклилсульфонил, карбоциклилалкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, алкокси, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴означает гидрокси, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, алкокси, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴означает гидрокси, алкилтио, цианокарбоциклилокси, гетероциклилокси, карбоциклиламино, диалкиламиноалкокси или диалкиламиноалкиламино.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴означает алкилтио.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴означает алкилсульфонил.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴означает водород.

Конкретные примеры предпочтительных соединений включают те, которые соответствуют структурной формуле:

В. Способ получения соединения

Соединение и соли по данному изобретению могут быть получены из материалов, как правило, доступных в технике.

В предпочтительном варианте синтез начинают с получения соответственно защищенного сложного эфира изонипекотиновой кислоты. Защитной группой может быть, например, радикал трет-бутоксикарбонил (или "Вос"). Вос-защищенный сложный эфир изонипекотиновой кислоты может быть получен из коммерчески доступного соединения изонипекотата и ди-трет-бутилдикарбоната:

Здесь R^А может быть, например, C₁-C₆-алкил, более предпочтительно метил или этил и еще более предпочтительно этил. Так, например, Вос-защищенный этиловый сложный эфир изонипекотиновой кислоты может быть получен из коммерчески доступного этилизонипекотата и ди-трет-бутилдикарбоната:

Метиловый сложный эфир может быть получен подобным образом из коммерчески доступного метилизонипекотата и ди-трет-бутилдикарбоната.

Ди-трет-бутилдикарбонат предпочтительно загружают в реактор с от около 1,01 до около 1,05 молярного эквивалента изонипекотата в подходящем растворителе. Растворителем может быть, например, тетрагидрофуран ("ТГФ"). При добавлении изонипекотата температуру получаемой смеси предпочтительно поддерживают от около 0 до около 15°С. После того, как весь изонипекотат будет добавлен, смесь предпочтительно нагревают до комнатной температуры (т.е. от около 20 до около 25°С) и перемешивают (например, с помощью мешалки) в течение, по меньшей мере, около 1 часа, более предпочтительно от около 1 до 3 часов и еще более предпочтительно около 2 часов. После этого содержимое предпочтительно охлаждают до температуры от около 0 до около 10°С, более предпочтительно до около 0°С и растворитель удаляют. Когда растворителем является ТГФ, он может быть удален, например, вакуумной перегонкой.

Защищенный изонипекотат может быть затем подвергнут взаимодействию с подходящим метилгетероарилом до образования кетона:

Здесь Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются такими, как определено выше, за исключением того, что, если R⁴является иным чем водород, тогда один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵, который желательно должен быть =С(R⁴)-, является, в некоторых случаях, предпочтительно =C(SCH₃)- на этой стадии процесса. Для пояснения, если желательно получить замещенный пиразол, где заместителем в положении 4 пиразола является пиримидинильная группа, замещенная в ее положении 2, тогда замещенной метилгетероарильной группой во многих случаях предпочтительно будет:

До начала указанной реакции метил-анион метилгетероарила предпочтительно вначале получают обработкой метилгетероарила основанием в количестве от около 2,35 до около 2,49 молярных эквивалентов и более предпочтительно около 2,42 молярного эквивалента в присутствии органического растворителя (например, ТГФ или простого эфира, предпочтителен ТГФ) в атмосфере азота при пониженной температуре (предпочтительно от около 0 до около 10°С и более предпочтительно от около 0 до около 5°С). Основанием может быть, например, гексаметилдисилазид лития ("LiHMDS"), диизопропиламид лития ("LDA") или трет-бутоксид калия ("tBuOK"), особенно предпочтителен tBuOK. От около 0,95 до около 1,03 молярного эквивалента и более предпочтительно около 0,95 молярного эквивалента Вос-защищенного изонипекотата (в расчете на моли метилгетероарила) добавляют затем к смеси метил-аниона. Полученную смесь перемешивают (например, с помощью мешалки) в течение предпочтительно, по меньшей мере, около 2 часов, более предпочтительно от около 2 до около 4 часов и еще более предпочтительно от около 3 до около 4 часов при пониженной температуре от около 0 до около 10°С, более предпочтительно от около 0 до около 5°С и еще более предпочтительно около 5°С. Температуру смеси затем предпочтительно повышают до температуры от около 5 до около 15°С и более предпочтительно до около 10°С, где ее поддерживают в течение от около 0,8 до около 1,2 часа и более предпочтительно около 1 часа, продолжая перемешивание смеси.

Примеси могут быть удалены из полученной смеси продуктов кетона с использованием экстракции кислотой/основанием. В предпочтительном варианте, от около 2,28 до около 2,52 молярных эквивалентов и более предпочтительно около 2,4 молярного эквивалента раствора кислоты (в расчете на моли Вос-защищенного изонипекотата) добавляют к реакционной смеси, поддерживая внутреннюю температуру менее чем около 30°С. Кислотой может быть, например, водная уксусная кислота. После добавления раствора кислоты водную фазу удаляют (например, с помощью делительной воронки) и затем к органической фракции добавляют от около 0,23 до около 0,27 молярного эквивалента и более предпочтительно около 0,25 молярного эквивалента раствора кислоты (в расчете на моли Вос-защищенного изонипекотата). Кислотой может быть, например, хлорид аммония или разбавленная минеральная кислота, такая как 0,5н. хлороводородная кислота. После добавления кислоты водную фазу предпочтительно удаляют. Органический растворитель может быть затем удален из полученного кетона, например, путем перегонки. Если, например, растворителем является ТГФ, он может быть удален путем медленного повышения температуры смеси в вакууме (например, 200 торр) до тех пор, пока она не достигнет температуры от около 60 до около 65°С.

Кетон может быть затем подвергнут взаимодействию с толуолсульфонилгидразидом с образованием гидразона в реакции конденсации:

В предпочтительном варианте, кетон объединяют с растворителем, таким как толуол, бензол или ТГФ, обычно более предпочтительно с толуолом. Различные примеси, которые могут присутствовать в указанной смеси (например, изонипекотиновая кислота и/или хлорид аммония) предпочтительно удаляют добавлением воды, перемешиванием (например, с помощью мешалки) смеси в течение короткого периода (например, 30 мин), отстаиванием смеси в течение короткого периода (например, 1 час) и затем удалением водного слоя. Оставшийся органический слой затем объединяют с толуолсульфанилгидразидом. Молярное отношение толуолсульфонилгидразида к реагенту, а именно защищенному изонипекотату (используемое в реакции образования кетона) предпочтительно от около 0,87 до около 0,93 и более предпочтительно около 0,9.

После объединения толуолсульфонилгидразида с кетоном смесь предпочтительно нагревают до температуры от около 66 до около 74°С и более предпочтительно до около 70°С, продолжая перемешивание (например, с помощью мешалки). Это нагревание и перемешивание предпочтительно продолжают от около 1,8 до около 2,2 часа и более предпочтительно около 2 часов. Затем смесь предпочтительно кипятят с обратным холодильником при температуре около 70°С при пониженном давлении (например, 200 торр), используя, например, влагоуловитель Dean Stark, в течение от около 1,6 до около 2,4 часа и более предпочтительно 2 часов. Основные принципы, лежащие в основе конструкции влагоуловителя Dean Stark, хорошо известны в технике и описаны, например, в публикации Dean, E.W. & Stark, D.D., "A Convenient Method for the Determination of Water in Petroleum and Other Organic Emulsions", J. Indus. and Eng. Chem., том 12, № 5, стр.486-90 (май 1920).

После нагревания смесь предпочтительно охлаждают до

Способ получения замещенных пиразолов

Патент 2277534