Модуляторы аденозиновых рецепторов

Модуляторы аденозиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы

в которой

А означает связь, -S-, -N(R)-, -(СН₂)₂-, -СН=СН-, -С≡С- или -О-,

X/Y независимо друг от друга означают -N= либо =N-, -CH= либо =СН-,

-С(циано)= либо =С(циано)- или -C[C(S)-NH₂]= либо =C[C(S)-NH₂]-, при этом по меньшей мере один из Х и Y представляет собой азот,

R¹ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, галоген, цианогруппу, циклоалкил или одну из следующих групп:

-(СН₂)_n-С(O)O-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n-С(O)O-(низш.)алкилфенил,

-(СН₂)_n-NH-С(O)O-(низш.)алкилфенил,

-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n-O-фенил,

-(СН₂)_n-NH-фенил,

-(СН₂)_n-фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкила, CF₃-(низш.)алкенила, галогена, CF₃, OCF₃, аминогруппы, -(CH₂)_n-N-ди-(низш.)алкила, -С(O)NH-(низш.)алкила и -S(O)₂-(низш.)алкила,

-(СН₂)_n-морфолинил,

-(СН₂)_n-аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом или бензилом,

-(СН₂)_n-пиперидин-1-ил либо -(СН₂)_n-пиперидин-3-ил, которые необязательно замещены (низш.)алкилом,

-(СН₂)_n-пиридин-2-ил, -(СН₂)_n-пиридин-3-ил либо -(СН₂)_n-пиридин-4-ил, которые необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из (низш.)алкила, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, CF₃ и -OC(O)N(R)₂,

-(СН₂)_n-NH-пиридин-2-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном,

-(СН₂)_n-пиперазин-4-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, фенилом или карбонилфенилом,

-(СН₂)_n-фенил-ОС(O)фенил, необязательно замещенный галогеном, группу

-(СН₂)_n-S-фенил либо -(СН₂)_n-S(O)₂-фенил,

-(СН₂)_n-3-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n(СН=СН)_m-фенил,

-(СН₂)_n(СН≡СН)_m-фенил,

-(СН₂)_n-NH-циклоалкил,

-(СН₂)_nNH-фенил, необязательно замещенный аминогруппой или нитрогруппой,

-(СН₂)_n-тетрагидропиран-4-ил,

-(СН₂)_n-хинолин-2-ил,

-(СН₂)_n-нафтил либо -(СН₂)_n-NH-нафтил,

-(СН₂)_n-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил,

-(СН₂)_n-бензо[1,3]диоксолил,

-(СН₂)_n-NH-S(O)₂-фенил, необязательно замещенный галогеном,

-(СН₂)_n-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или

-(СН₂)_n-фуранил,

R² означает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)O-(низш.)алкил, -С(O)O-(низш.)алкилфенил, (низш.)алкинилфенил, (низш.)алкенил-С(O)O-(низш.)алкил, (низш.)алкенилцианогруппу или фенил, необязательно замещенный галогеном,

R³ означает (низш.)алкил или фенил, который необязательно замещен (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном, или означает тиен-2-ил либо фур-2-ил, который необязательно замещен (низш.)алкилом, S-(низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, -С(O)O-(низш.)алкилом, -С(=СН₂)-O-(низш.)алкилом, -(СН₂)_n-галогеном, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F, или означает 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил, -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, -S-(СН₂)_n-пиридил или пиразол-1-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном,

R⁴/R⁵ независимо друг от друга означают водород, -СО-(СН₂)_n-фенил, необязательно замещенный галогеном или -СН₂N(R)(CH₂)_n-(низш.)алкилом, фенил, необязательно замещенный (низш.)алкоксигруппой, или -С(O)-фенил,

R означает водород или (низш.)алкил или

А и R² совместно с двумя атомами углерода могут представлять собой группу

n означает 0, 1, 2, 3 или 4 и

m означает 1 или 2,

и их фармацевтически приемлемых солей.

Некоторые из соединений формулы I известны и описаны в следующих публикациях:

- Tetrahedron Let., cc.247-250 (1969), где описано использование таких соединений в качестве промежуточных продуктов,

- Journal fur prakt. Chemie, 320, cc.576-584 (1978), где описан синтез этих соединений,

- Synthesis, cc.402-404 (1983), где описано использование таких соединений в качестве промежуточных продуктов,

- Journ. of Heterocycl. Chem, 24, cc.1305-1307 (1987), где описан синтез этих соединений,

- Heterocycles, 36, cc.2281-2290 (1993), где описано применение этих соединений для лечения СПИДа,

- ЕР 806418, где описано применение этих соединений для лечения ротавирусных заболеваний и острого гастроэнтерита,

- JP 08134044, где описано применение этих соединений в качестве противовирусного средства, и

- DE 2459629, где описано применение этих соединений в качестве гипотензивного и болеутоляющего средства.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются лигандами аденозиновых рецепторов и поэтому пригодны для лечения заболеваний, в основе которых лежит модуляция аденозиновой системы.

Аденозин модулирует широкий спектр физиологических функций, взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Впервые возможность использования аденозиновых рецепторов в качестве объектов для воздействия на них лекарственных средств была описана в 1982 г. Аденозин по своей структуре и особенностям метаболизма близок к таким биоактивным нуклеотидам, как аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ), аденозинмонофосфат (АМФ) и циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), а также к биохимическому метилирующему агенту S-аденозил-L-метионину (SAM) и помимо этого по структуре близок к коферментам НАД, ФАД и коферменту А, а также к РНК. Аденозин и эти родственные соединения в совокупности играют важную роль в регуляции многих аспектов клеточного метаболизма и в модуляции различных видов активности центральной нервной системы.

Аденозиновые рецепторы, которые классифицируют как A₁-, А_2A-, А_2B- и А₃-рецепторы, относятся к семейству рецепторов, связанных с протеином G. Активация аденозином аденозиновых рецепторов инициирует механизм трансдукции сигнала. Эти механизмы зависят от связанного с рецептором протеина G. Каждый из подтипов аденозиновых рецепторов принято классифицировать по эффекторной системе аденилатциклазы, в которой в качестве вторичного медиатора используется цАМФ. A₁- и А₃-рецепторы, связанные с протеинами G_i, ингибируют аденилатциклазу, что приводит к понижению уровня клеточного цАМФ, а A_2а- и А_2B-рецепторы связываются с протеинами G_s и активируют аденилатциклазу, что приводит к повышению уровня клеточного цАМФ. Известно, что A₁-рецепторная система основана на активации фосфолипазы С и модуляции калиевых и кальциевых ионных каналов. Относящиеся к подтипу A₃ рецепторы помимо их связи с аденилатциклазой стимулируют также фосфолипазу С и тем самым активируют кальциевые ионные каналы.

A₁-рецептор (326-328 аминокислот) ранее был клонирован из разных видов (представители псовых, человек, крыса, собака, цыпленок, бык, морская свинка), при этом было установлено, что их последовательности у разных видов млекопитающих идентичны на 90-95%. A_2A-рецептор (409-412 аминокислот) был клонирован из псовых, крысы, человека, морской свинки и мыши. А_2B-рецептор (332 аминокислоты) был клонирован из человека и мыши, при этом была выявлена 45%-ная гомология человеческого А_2B-рецептора и человеческих A₁- и А_2A-рецепторов. А₃-рецептор (317-320 аминокислот) был клонирован из человека, крысы, собаки, кролика и овцы.

Предполагается, что рецепторы подтипов A₁ и А_2А взаимно дополняют друг друга в процессе регулируемого аденозином обеспечения клеток энергией. Аденозин, который представляет собой продукт метаболизма АТФ, диффундирует из клеток и оказывает локальное действие, активизируя способность аденозиновых рецепторов снижать потребность в кислороде (A₁) или повышать обеспечение кислородом (А_2А), и таким путем восстанавливает в ткани баланс между поступлением энергии и потребностью в ней. Активность обоих подтипов рецепторов приводит к повышению количества поступающего в ткань кислорода и к защите клеток от повреждения, вызванного кратковременным нарушением баланса кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предупреждение повреждения при травматических состояниях, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и различного рода приступы и припадки.

Известно далее, что связывание агониста аденозиновых рецепторов с тучными клетками, экспрессирующими А₃-рецептор крыс, приводит к повышению концентраций инозитолтрифосфата и внутриклеточного кальция, что усиливает индуцированную антигеном секрецию воспалительных медиаторов. Таким образом, А₃-рецептор играет определенную роль в опосредовании приступов астмы и других аллергических реакций.

Аденозин также является нейромодулятором и играет основную роль в модуляции молекулярных механизмов, лежащих в основе многих аспектов физиологической функции головного мозга, опосредуя ингибирующее действие на центральную нервную систему. Повышение высвобождения нейромедиаторов происходит при травматических состояниях, таких как гипоксия, ишемия и и различного рода приступы и припадки. Эти нейромедиаторы в конечном итоге ответственны за дегенерацию и гибель нервной ткани, что приводит к повреждению головного мозга и гибели индивидуума. Агонисты аденозина A₁, имитирующие ингибирующее воздействие аденозина на центральную нервную систему, могут применяться, таким образом, в качестве нейрозащитных агентов (защищающих нервную систему агентов). Предполагается, что аденозин является эндогенным антиконвульсантом, который ингибирует высвобождение глутамата из возбуждающих нейронов и ингибирует нервный импульс. Агонисты аденозина можно применять, следовательно, в качестве противоэпилептических средств. Антагонисты аденозина стимулируют активность ЦНС и эффективны в качестве стимуляторов познавательной способности. Антагонисты А_2а избирательного действия обладают терапевтическим потенциалом при лечении различных форм деменции, например болезни Альцгеймера, и их можно применять в качестве нейрозащитных агентов. Антагонисты аденозиновых А₂-рецепторов ингибируют высвобождение дофамина из синаптических окончаний центральной нервной системы и снижают локомоторную активность, улучшая тем самым симптомы, характерные для болезни Паркинсона. Аденозин в центральной нервной системе принимает также участие в молекулярном механизме, лежащем в основе седативного действия, гипноза, шизофрении, состояния страха, боли, дыхания, депрессии и токсикомании. Таким образом, лекарственные средства, оказывающие воздействие на аденозиновые рецепторы, обладают терапевтическим потенциалом в качестве седативных средств, миорелаксантов, антипсихотических средств, анксиолитических средств, анальгетиков, стимуляторов дыхания и антидепрессантов.

Важная роль аденозина в деятельности сердечно-сосудистой системы обусловливает его перспективность для применения в качестве кардиозащитного средства (средства, оказывающего защитное действие на сердечно-сосудистую систему). Эндогенный аденозин, уровни которого повышаются при ишемии и гипоксии, защищает сердечную ткань при и после травмы (предупреждающее защитное действие). Поэтому агонисты аденозина обладают потенциальным действием в качестве кардиозащитных средств.

Аденозин оказывает воздействие на многие аспекты функции почек, включая высвобождение ренина, скорость гломерулярной фильтрации и поток крови через почки. Соединения, которые проявляют антагонизм в отношении действия аденозина на почки, являются перспективными в качестве защищающих почки средств. Помимо этого антагонисты аденозиновых А₃- и/или А_2B-рбцспторов можно применять для лечения астмы и других аллергичесикх реакций.

Современный уровень знаний об аденозиновых рецепторах отражен в целом ряде публикаций, среди которых можно назвать, например следующие:

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, сс.619-641 (1998),

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, сс.707-719 (1998),

J. Med. Chem., 41, сс.2835-2845 (1998),

J. Med. Chem., 41, сс.3186-3201 (1998),

J. Med. Chem., 41, сс.2126-2133 (1998),

J. Med. Chem., 42, сс.706-721 (1999),

J. Med. Chem., 39, сс.1164-1171 (1996) или

Arch. Pharm. Med. Chem., 332, сс.39-41 (1999).

Объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики заболеваний, в основе которых лежит модуляция аденозиновой системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, предполагающее применение нейрозащитных средств заболевание нервной системы, шизофрения, тревога, боль, дыхательная недостаточность, депрессия, астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, различного рода приступы и припадки и токсикомания. Помимо этого соединения по изобретению могут использоваться в качестве седативных средств, миорелаксантов, антипсихотических средств, антиэпилептических средств, противосудорожных средств и кардиозащитных средств. Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые основаны на антагонистической активности в отношении A_2A-рецептора и к которым относятся расстройства центральной нервной системы, например лечение или профилактика определенных депрессивных состояний, предполагающего применение нейрозащитных средств заболевания нервной системы и болезни Паркинсона. Настоящее изобретение относится также к новым соединениям как таковым, представленным в настоящем описании, в частности к некоторым конкретным соединениям, описанным ниже. Объектом настоящего изобретения являются, кроме того, лекарственные средства, основу которых составляет соединение формулы I, и способ их получения.

В контексте настоящего описания термин "(низш.)алкил" обозначает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода.

Под понятиями "(низш.)алкенил" и "(низш.)алкинил" в контексте настоящего изобретения подразумевается ненасыщенная алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, например этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, 2-бутилен, трет-бутилен и т.п. либо этинилен, пропинилен, бутинилен и т.п. Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы с 2, 3 или 4 атомами углерода.

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "(низш.)алкоксигруппа" обозначает группу, в которой алкильный остаток имеет вышеуказанные значения и которая присоединена через атом кислорода.

Термин "арил" обозначает предпочтительно моноциклическое ароматическое кольцо, такое как фенил, необязательно замещенный галогеном.

Под понятием "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" имеются в виду соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Среди предлагаемых в изобретении соединений предпочтительными являются соединения формулы I, в которой оба R⁴ и R⁵ представляют собой водород, а R² представляет собой цианогруппу, прежде всего соединения формул II, III и IV:

В качестве примера предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении А_2A-рецептора, можно назвать соединения формулы II, в которой А означает -NH-, в частности следующие соединения:

2-амино-4-бензиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-феноксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензиламино-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

6-фуран-2-ил-5-нитро-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(хинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(нафталин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фенилсульфанилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-диметиламинобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[2-(4-хлорфениламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(пиридин-2-иламино)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-хлорбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(изохинолин-3-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(3-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-винилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-этилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-(5-бромфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил.

В качестве примера других предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении А_2A-рецептора, можно назвать соединения формулы II, в которой А означает -S-, в частности следующие соединения:

2-амино-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бутилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-этилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенэтилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-цианометилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-цианофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(5-дифторметилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил.

В качестве примера других предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении A_2A-рецептора, можно назвать соединения формулы II, в которой А означает -О-, в частности следующие соединения:

2-амино-4-этокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-циклогексилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропоксипиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенетилокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(пиридин-2-илметокси)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(нафталин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(изохинолин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил.

Другими предпочтительными соединениями формулы II, обладающими селективной активностью в отношении А_2A-рецептора, являются соединения, в которых А означает связь, например следующие соединения:

2-амино-4-фуран-2-ил-6-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-6-фуран-2-илпиримидин-4,5-дикарбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил,

(Е)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-стирилпиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил.

В качестве примера предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении А_2А-рецептора, можно далее назвать соединения формулы III, в которой А означает -NH-, -О- или -S-, в частности следующие соединения:

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(пиридин-2-илметокси)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(4-трифторметилбензиламино)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(хинолин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)никотинонитрил

или

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтокси)никотинонитрил.

Предпочтительными соединениями формулы I, обладающими селективной активностью в отношении А_2А-рсцептора, являются также соединения, в которых X и Y означают азот, А означает -О-, -NH- или -S-, a R² означает галоген или нитрогруппу, например следующие соединения:

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин,

5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-2-иламин,

4-бензилокси-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин,

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-2-иламин,

4-бензилсульфанил-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин,

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин или

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин.

Другими предпочтительными соединениями формулы I, обладающими селективной активностью в отношении А_2A-рецептора, являются соединения, в которых Х означает =С(циано)-, Y означает -N=, А означает -S-, а R² означает CN, например следующее соединение:

2-амино-6-бензилсульфанил-4-тиофен-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил.

В качестве примера других предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении А_2A-репептора, можно назвать соединения формулы I, в которой Х и Y означают азот, А означает -S-, R² означает цианогруппу, а R⁵ означает -С(O)-фенил, в частности следующее соединение:

N-[5-циано-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-ил]бензамид.

Соединения формулы I можно получать в соответствии с рассмотренными ниже реакционными схемами I-XII.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, алкил или арил, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы I, в которой А имеет вышеуказанные значения, основан на применении промежуточных продуктов формулы (5), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме I.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА I

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R² означает водород, алкил или арил, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, a R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (2)

Исходный кетон формулы (1) может представлять собой коммерчески доступный продукт, например выпускаемый фирмой Fluka Chemie AG, либо его можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Для получения соединений формулы (2) кетон формулы (1) последовательно обрабатывают сильным неводным основанием, предпочтительно гидридом натрия, и сероуглеродом в полярном непротонном растворителе, предпочтительно диметилсульфоксиде, при комнатной температуре в течение примерно 1-2 ч, предпочтительно 2 ч, а затем обрабатывают метилйодидом при комнатной температуре в течение примерно 2-16 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы (2) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (2) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (4)

Неорганические кислотно-аддитивные соли гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами, либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Соединения формулы (4) получают обработкой соединения формулы (2) небольшим избытком гуанидинового соединения формулы (3) в полярном непротонном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, содержащем основание, предпочтительно гидрид натрия, при температуре перегонки в течение 18-96 ч, предпочтительно 90 ч. Продукт формулы (4) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (4) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (5)

Метилсульфанилпиримидиновое производное формулы (4) можно превращать в соответствующее метансульфинилпиримидиновое производное формулы (5) взаимодействием соединения формулы (4) с окислителем, предпочтительно с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в инертном органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре. Продукт формулы (5) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (5) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, алкил или арил, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы I, в которой А имеет вышеуказанные значения, заключается в обработке соединения формулы (5) пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при температуре от комнатной до температуры перегонки растворителя, предпочтительно при примерно 80°С, в течение 18-48 ч, предпочтительно 48 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, алкил или арил, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает алкил, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой А имеет вышеуказанные значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (11), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме II.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА II

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R² означает алкил, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, или пиразин-2-ил, R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил, а R означает (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (9)

Исходный β-кетоэфир формулы (7) и алкилгалогениды формулы (8) могут представлять собой коммерчески доступные продукты, например выпускаемые фирмой Fluka Chemie AG, либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Для получения соединений формулы (9) β-кетоэфир формулы (7) подвергают взаимодействию с сильным неводным основанием, предпочтительно гексаметилдисилазидом лития, в эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире или 1,2-диметоксиэтане, предпочтительно тетрагидрофуране), при температуре -78°С в течение примерно 30-60 мин, предпочтительно 30 мин, после чего добавляют небольшой избыток алкилгалогенида формулы (8), предпочтительно алкилбромида, и смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры в течение примерно 12-16 ч. Продукт формулы (9) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекри