Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии

Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новых соединений против ожирения и гиперхолестеринемии, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и их содержащих фармацевтически приемлемых композиций. В частности, настоящее изобретение касается новых β-арил-α-оксизамещенных алкилкарбоновых кислот общей формулы (I), их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и их содержащих фармацевтически приемлемых композиций.

Настоящее изобретение также касается способа получения указанных новых соединений, их аналогов, производных, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и их содержащих фармацевтически приемлемых композиций.

Настоящее изобретение также касается новых промежуточных соединений, способов их получения и применения при получении соединений формулы (I).

Соединения настоящего изобретения снижают общий холестерин (ОХ), повышают липопротеиды высокой плотности (ЛВП) и понижают липопротеиды низкой плотности (ЛНП), что оказывает положительный эффект при ишемической болезни сердца и атеросклерозе.

Соединения общей формулы (I) могут применяться для снижения веса тела и для лечения и/или профилактики таких заболеваний, как гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, инсульт, периферические сосудистые заболевания, и сопутствующих заболеваний. Эти соединения могут применяться для лечения семейной гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, для снижения уровня атерогенных липопротеидов - липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и ЛНП. Соединения настоящего изобретения можно применять для лечения некоторых почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и нефропатию. Соединения формулы (I) могут также применяться для лечения и/или профилактики устойчивости к инсулину (диабета II типа), устойчивости к лептину, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии, заболеваний, связанных с синдромом Х - гипертензии, ожирения, устойчивости к инсулину, ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний. Эти соединения могут также быть полезными в качестве ингибиторов альдозоредуктазы, для улучшения умственных способностей при слабоумии, при лечении осложнений диабета, заболеваний, связанных с нарушением активации клеток эндотелия, псориаза, синдрома поликистоза яичников (СПЯ), воспалительного колита, остеопороза, миотонической дистрофии, панкреатита, артериосклероза, ретинопатии, ксантомы, воспаления и для лечения рака. Соединения настоящего изобретения могут применяться при лечении и/или профилактике указанных выше заболеваний в сочетании/ одновременно с одним или несколькими ингибиторами HMG:СоА-редуктазы, с такими гиполипидемическими/ гиполипопротеидемическими средствами, как производные фибровой кислоты, никотиновая кислота, холестирамин, колестипол (colestipol) и пробукол (probucol).

Уровень техники

Атеросклероз и другие периферические сосудистые заболевания - главные проблемы, затрагивающие качество жизни миллионов людей. Поэтому большое внимание уделяется выяснению этиологии гиперхолестеринемии и гиперлипидемии и разработке эффективных стратегий лечения.

Гиперхолестеринемию можно определить как такой уровень холестерина в плазме крови, который превышает принятое условно значение, называемое "нормальным" уровнем. Недавно было установлено, что "идеальный" уровень холестерина лежит намного ниже "нормального" уровня холестерина в общей популяции, и риск ишемической болезни сердца (ИБС) возрастает при повышении уровня холестерина выше "оптимального" (или "идеального") значения. Наблюдается четкая причинно-следственная связь между гиперхолестеринемией и ИБС, особенно у лиц со множественными факторами риска. Большая часть холестерина находится в виде эфиров холестерина с различными липопротеидами, такими как липопротеиды низкой плотности (ЛНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛПП), липопротеиды высокой плотности (ЛВП), а также с липопротеидами очень низкой плотности (ЛОНП). Исследования четко показывают, что существует обратная зависимость между ИБС и атеросклерозом, с одной стороны, и концентрацией ЛВП-холестерина в сыворотке крови (Stampfer et al., N.Engl. J.Med. 325 (1991) 373-381), а риск ИБС возрастает с повышением уровней ЛНП и ЛОНП.

При ИБС обычно обнаруживаются жировые "бляшки" в сонных, коронарных и церебральных артериях, которые главным образом состоят из холестерина и его эфиров. Miller et al. (Br.Med. J., 282 (1981) 1741-1744) показали, что повышение числа ЛВП-частиц может уменьшить количество участков стеноза коронарных артерий человека, а высокий уровень ЛВП-холестерина может защитить от развития атеросклероза. Picardo et al. (Arteriosclerosis, 6 (1986) 434-441) показали в опытах in vitro, что ЛВП способны удалять холестерин из клеток. Они предположили, что ЛВП могут убирать из тканей лишний холестерин и переносить его в печень (Macikinnon et al., J.Biol. Chem. 261 (1986) 2548-2552). Следовательно, средства, повышающие ЛВП-холестерин, будут иметь терапевтическое значение при лечении гиперхолестеринемии и ИБС.

Ожирение - это заболевание, которое часто встречается в богатых странах и в развивающихся странах и является важной причиной смертности. Оно представляет собой состояние чрезмерного накопления жира в организме. Причины ожирения неясны. Считается, что оно имеет генетическое происхождение или вызывается каким-то взаимодействием между генотипом и средой. Независимо от его причины следствием этого является отложение жира, обусловленное нарушением баланса между поступлением и раходом энергии. Ожирение лечат с помощью диеты, физических упражнений и подавления аппетита. Существует потребность в эффективной терапии для борьбы с этим заболеванием, поскольку оно может вызвать ишемическую болезнь сердца, диабет, инсульт, гиперлипидемию, подагру, остеоартрит, снижение фертильности и много других психологических и социальных проблем.

Еще одним заболеванием, сильно влияющим на качество жизни большого числа людей в мире, является диабет и устойчивость к инсулину. Устойчивость к инсулину - это снижение способности инсулина оказывать свое биологическое действие в широком диапазоне концентраций. При устойчивости к инсулину организм выделяет патологически большое количество инсулина, чтобы компенсировать этот дефект, а если этого не происходит, то концентрация глюкозы в крови неудержимо повышается, что переходит в диабет. В развитых странах сахарный диабет встречается часто и связан с целым рядом патологий, включая ожирение, гипертензию, гиперлипидемию (J.din. Invest., 75 (1985) 809-817; N.Engl. J.Med., 317 (1987) 350-357; J.Clin. Endocrinol. Metab., 66 (1988) 580-583; J.Clin. Invest., 68 (1975) 957-969), а также осложнения на почки (публикация международной заявки WO 95/21608). В настоящее время растет понимание того, что устойчивость к инсулину и относительная гиперинсулинемия способствуют ожирению, гипертензии, атеросклерозу и сахарному диабету II типа. Связь между устойчивостью к инсулину и ожирением, гипертензией и стенокардией была описана как синдром X, в котором устойчивость к инсулину образует патогенное ядро.

Гиперлипидемия является главной причиной сердечно-сосудистых (ССЗ) и периферических сосудистых заболеваний. Высокий риск ССЗ связан с повышением уровня ЛНП (липопротеидов низкой плотности) и ЛОНП (липопротеидов очень низкой плотности), что наблюдается при гиперлипидемии. Риск ССЗ повышается у тех пациентов, которые наряду с гиперлипидемией проявляют нетолерантность к глюкозе/устойчивость к инсулину. Проведенные ранее многочисленные исследования показали, что снижение уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме, особенно ЛНП и ЛОНП, и повышение ЛВП-холестерина способствуют предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний.

Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), входят в надсемейство ядерных рецепторов. Установлено, что гамма-изоформа PPAR (PPARγ) участвует в регуляции дифференцировки адипоцитов (Endocrinology, 135 (1994) 798-800) и в энергетическом гомеостазе (Cell, 83 (1995) 803-812), тогда как альфа-изоформа (PPARα) участвует в окислении жирных кислот (Trend. Endocrin. Metab., 4 (1993) 291-296) и тем самым вызывает снижение уровня свободных жирных кислот в плазме крови (Current Biol, 5 (1995) 618-621). Было обнаружено, что агонисты PPARα полезны при лечении ожирения (WO 97/36579). Недавно стало известно, что существует синергизм между молекулами, являющимися одновременно агонистами PPARα и PPARγ, и предполагается, что они будут полезными при лечении синдрома Х (WO 97/25042). Подобный синергизм наблюдался между сенситизатором инсулина (агонистом PPARγ) и ингибитором HMG:СоА-редуктазы, что может оказаться полезным для лечения атеросклероза и ксантомы (ЕР 0 753 298).

Известно, что PPARγ играет важную роль в дифференцировке адипоцитов (Cell, 87 (1996) 377-389). Активация PPAR лигандами способна вызвать полную терминальную дифференцировку (Cell, 79 (1994) 1147-1156), включая прекращение клеточного цикла. Некоторые клетки постоянно экспрессируют PPARγ, причем активация этого ядерного рецептора агонистами PPARγ стимулирует терминальную дифференцировку предшественников адипоцитов и вызывает морфологические и молекулярные изменения, характерные для более дифференцированного, менее злокачественного состояния (Molecular Cell, (1998) 465-470; Carcinogenesis, (1998) 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., 94 (1997) 237-241), и ингибирует экспрессию раковой ткани простаты (Cancer Research, 58 (1998) 3344-3352). Это может оказаться полезным при лечении некоторых видов рака, экспрессирующих PPARy, и привести к появлению совсем не токсичной химиотерапии.

Устойчивость к лептину - это такое состояние, когда клетки-мишени не способны реагировать на лептиновый сигнал. Это может привести к ожирению вследствие чрезмерного приема пищи и снижения расхода энергии и вызвать нарушения толерантности к глюкозе, диабет II типа, сердечно-сосудистые заболевания и другие связанные друг с другом осложнения. Kallen et al. (Proc. Natl. Acad. Sci (1996) 93, 5793-5796) сообщали, что сенситизаторы инсулина, верятно, могут действовать через экспрессию агониста PPAR, тем самым снижая концентрацию лептина в плазме. Однако недавно сообщалось, что соединения, обладающие свойствами сенситизаторов инсулина, также обладают активностью сенситизации лептина. Они снижают концентрацию лептина в крови, улучшая реакцию клетки-мишени на лептин (WO 98/02159).

Сообщалось, что некоторые β-арил-α-гидроксипропионовые кислоты, их производные и аналоги полезны при лечении гипергликемии и гиперхолестеринемии. Некоторые из этих соединений, описанные на предшествующем уровне техники, приводятся ниже:

i) В патенте США №5306726 и WO 91/19702 раскрыты несколько производных 3-арил-2-гидроксипропионовой кислоты общей формулы (IIa) и (IIb) в качестве гиполипидемических и гипогликемических средств:

Примеры этих соединений представлены формулами (IIc) и (IId):

ii) В международных публикациях WO 95/03038 и WO 96/04260 раскрыты соединения формулы (IIe):

где R^a означает 2-бензоксазолил или 2-пиридил и R^b означает CF₂, СН₂ОСН₃ или СН₃. Типичным примером является (S)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил]-2-(2,2,2-трифтороэтокси)пропановая кислота (IIf):

iii) В международных публикациях WO 94/13650, WO 94/01420 и WO 95/17394 раскрыты соединения общей формулы (IIg):

где А¹ означает ароматический гетероцикл, А² - замещенное кольцо бензола и А³ - остаток формулы (CH₂)_m-CH-(OR¹), в которой R¹ означает алкильную группу, m - целое число, Х - замещенный или незамещенный N, Y означает С=O или C=S, R² означает OR³, где группа R³ - это алкил, аралкил или арил, a n - целое число от 2 до 6.

Пример таких соединений представлен формулой (IIh):

in) В патенте США №5227490 раскрыты соединения общей формулы (IIi):

где R¹ может независимо означать (С₁-С₆)алкил, арил(С₄-С₁₀)алкил, арил, карбокси, (C₁-С₆)алкокси, карбокси(С₀-С₆)алкил, гидрокси(С₀-С₆)алкил, (С₁-С₄)алкилсульфонил(С₀-С₆)-алкил, (С₀-С₄)алкиламино(С₀-С₆)алкил, арил(С₀-С₁₀)алкиламино(С₀-С₆)алкил, (С₂-С₁₀)-ациламино(С₀-С₆)алкил, (С₁-С₄)карбоалкокси(С₀-С₆)алкил или атом галогена; R² может означать водород, галоген, гидроксил, (С₁-С₆)алкилокси, арил(С₀-С₄)алкил, арил(С₀-С₆)-алкилокси или (С₁-С₆)алкил, где алкильная группа либо незамещенная, либо замещена одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, (С₁-С₄)алкилокси, амино(С₁-С₁₀)алкилкарбонила, арил(С₀-С₁₀)алкилкарбонила, арил(С₀-С₁₀)алкилкарбониламина, (С₁-С₆)алкилсульфонила, арил(С₀-С₆)алкилсульфонила, (C₁-С₆)алкилсульфониламина, арил-(С₀-С₁₀)алкилсульфониламина, (C₁-С₁₀)алкилоксикарбониламина, арил(С₀-С₆)алкиламина, арил(С₀-С₆)алкилкарбониламина, амина, карбокси, арила, карбонил-Р или SO₂P, где Р означает одну L- или D-аминокислоту или последовательность из 2-4 L- или D-амино-кислот, соединенных амидной связью; или R² означает карбоксил, (С₁-С₆)алкил-карбонил, арил(С₁-С10)алкилкарбонил, (C₁-С₆)алкилоксикарбониламино(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкиламинокарбониламино(С₁-С₆)алкил, арил(С₀-С₆)алкиламинокарбониламино(С₁-С₆)алкил, арил(С₀-С₆)алкилоксикарбониламино(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил или арил(С₀-С₆)алкилоксикарбонил при условии, что они могут быть одинаковыми или различными, когда на том же атоме углерода находится более одной группы R²; R³ означает водород, (С₁-С₆)алкил или арил(С₁-С₁₀)алкил; Z представляет собой NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо означают водород, (С₁-С₆)алкил или арил(С₁-С₁₀)алкил, причем эти алкильные группы либо незамещенные, либо замещены (С₁-С₄)алкилокси, карбокси(С₀-С₆)алкильной или гидроксильной группой, или галогеном или же Z представляет собой 4-9-членную моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О или S, которая может быть незамещенной или замещена R⁴, R⁵ или

Y означает (С₁-С₁₀)алкил, либо незамещенный, либо замещенный одной или несколькими группами, выбранными из R⁴ или R⁵; или же Y означает (С₄-С₈)циклоалкил, арил, (С₀-С₃)алкил-арил(С₀-С₃)алкил, (С₀-С₃)алкиларил(С₀-С₃)алкилкарбонил, (С₀-С₃)алкиларил(С₀-С₃)алкил-карбоксамидо, (С₀-С₃)алкиларилокси(С₀-С₃)алкил, (С₀-С₃)алкилокси(С₀-С₆)алкил,

или -(CH₂)_m-Q-(CH)_n, где Q означает С₂-С₈-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, которое может быть незамещенным или замещено оксо-, тиогруппой или (С₁-С₆)алкилом, a m и n - целые числа 0, 1, 2 или 3;

X означает О, S, SO, SO₂, СО, -NR⁴CO-, CONR⁴-, -CH₂-, -СН=СН-, -С=С-, -NR⁴CS-, -CSNR⁴-, SO₂NR⁴- или NR⁴SO₂.

Пример этих соединений представлен формулой (IIj):

Сущность изобретения

С целью разработки новых соединений для снижения холестерина и веса тела, оказывающих положительный эффект при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с повышением уровня липидов, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, синдромом X, нарушением толерантности к глюкозе, устойчивостью к инсулину, в том числе ведущей к диабету II типа и его осложнениям, для лечения заболеваний, патофизиологический механизм которых заключается в устойчивости к инсулину, и для лечения гипертензии, обладающих большей эффективностью, активностью и меньшей токсичностью, мы сосредоточили наши исследования на разработке новых соединений, эффективных при лечении вышеуказанных заболеваний. Работа в этом направлении привела к соединениям, имеющим общую формулу (I).

В соответствии с этим, главной задачей настоящего изобретения является получение новых β-арил-α-оксизамещенных алкилкарбоновых кислот, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, их содержащих, или их смесей.

Другой задачей настоящего изобретения является получение новых β-арил-α-оксизамещенных алкилкарбоновых кислот, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций их содержащих, или их смесей, обладающих свойствами агонистов PPARα и/или PPARγ, а также необязательно ингибирующих HMG:СоА-редуктазу, наряду со свойствами агонистов PPARα и/или PPARγ.

Следующей задачей настоящего изобретения является получение новых β-арил-α-оксизамещенных алкилкарбоновых кислот, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций их содержащих, или их смесей, обладающих высокой активностью и не оказывающих токсического действия или оказывающих слабое токсическое действие.

Другой задачей настоящего изобретения является способ получения новых β-арил-α-оксизамещенных алкилкарбоновых кислот формулы (I), их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов.

Следующей задачей настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (I), их аналоги, производные, таутомеры, стереоизомеры, полиморфные формы, соли, сольваты или их смеси вместе с соответствующими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, которые обычно применяются при изготовлении таких композиций.

Еще одной задачей настоящего изобретения является получение новых промежуточных соединений, способ их получения и применение в процессах получения β-арил-α-оксизамещенных алкилкарбоновых кислот формулы (I), их производных, аналогов, таутомеров, стереоизомеров, полиморфных форм, солей и фармацевтически приемлемых сольватов.

Подробное описание изобретения

β-Арил-α-оксизамещенные пропионовые кислоты, их производные и аналоги по изобретению имеют общую формулу (I):

в которой группы R¹, R², R³, R⁴ и группы R⁵ и R⁶, когда они связаны с атомом углерода, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или такие незамещенные или замещенные группы, как алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, а также карбоновую кислоту или ее производные либо сульфоновую кислоту или ее производные; R⁵ и R⁶, один или оба, также могут представлять собой оксогруппу, когда они связаны с атомом углерода; в том случае, когда R⁵ и R⁶ связаны с атомом азота, они представляют собой водород, гидроксил, формил или такие незамещенные или замещенные группы, как алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, аралкиламино, арилокси, аралкокси, гетероарилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, а также производные карбоновых кислот или производные сульфоновых кислот; Х означает гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR¹¹, где R¹¹ означает водород или такую незамещенную или замещенную группу, как алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкоксикарбонил; Ar означает незамещенную или замещенную двухвалентную, неконденсированную (отдельную) или конденсированную, ароматическую или гетероциклическую группу; R⁷ означает атом водорода, гидроксил, алкокси, галоген, низший алкил, незамещенный или замещенный аралкил, или же образует связь с соседней группой R⁸; R⁸ означает водород, гидроксил, алкокси, галоген, низший алкил, ацил, незамещенный или замещенный аралкил, или же образует связь с соседней группой R⁷; R⁹ означает водород или такую незамещенную или замещенную группу, как алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, ацил, гетероциклил, гетероарил или гетероаралкил; R¹⁰ означает водород или такую незамещенную или замещенную группу, как алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероарил или гетероаралкил; Y означает кислород или NR¹², где R¹² - представляет собой водород, алкил, арил, гидроксиалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил или гетероаралкил; R¹⁰ вместе с R¹² может образовывать 5- или 6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода и по меньшей мере один атом азота, а также необязательно один или два других гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; соединительная группа -(CH₂)_n-(O)_m- может присоединяться через атом азота или через атом углерода; n - целое число от 1 до 4, a m - целое число 0 или 1.

Группы R¹-R⁴ и группы R⁵ и R⁶, когда они соединены с атомом углерода, предпочтительно представляют собой водород, атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или иод; гидроксил, циано, нитро, формил; замещенный или незамещенный (С₁-С₁₂)алкил, особенно линейный или разветвленный (С₁-С₁₀)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, т-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил и т.д.; цикло(С₃-С₆)алкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д., причем циклоалкил может быть замещенным; (С₁-С₆)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.д., причем алкоксигруппа может быть замещенной; цикло-(С₃-С₆)алкоксигруппу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д., причем циклоалкилоксигруппа может быть замещенной; арил, такой как фенил, нафтил и т.д., причем арил может быть замещенным; арилоксигруппу, такую как фенокси, нафтилокси и т.д., причем арилоксигруппа может быть замещенной; аралкил, такой как бензил, фенетил, С₆H₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметил и т.п., причем аралкил может быть замещенным и представлять собой такую группу как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆H₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и т.д.; аралкоксигруппу - бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.д., причем аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероциклил, такой как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.д., причем гетероциклил может быть замещенным; гетероарил, такой как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофурил и т.д., причем гетероарил может быть замещенным; гетероаралкил, такой как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.д., причем гетероаралкил может быть замещенным; гетероарилокси- или гетероаралкоксигруппу, в которой гетероарил и гетероаралкил имеют определенные выше значения и могут быть замещенными; ацил, такой как ацетил, пропионил, бензоил и т.д., причем ацил может быть замещенным; ацилоксигруппу, такую как ООСМе, OOCEt, OOCPh и т.д., причем она может быть замещенной; ациламиногруппу, такую как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NHCOC₃Н₇, NHCOC₆Н₅ и т.д., причем она может быть замещенной; моноалкиламиногруппу, такую как NHCH₃, NHC₂H₅, NHC₃Н₇, NHC₆H₁₃ и т.д., причем она может быть замещенной; диалкиламиногруппу, такую как N(СН₃)₂, NCH₃(C₂H₅), N(C₂H₅)₂ и т.д., причем она может быть замещенной; ариламиногруппу, такую как HNC₆Н₅, NCH₃(C₆H₅), NHC₆H₄СН₃, NHC₆Н₄Hal и т.д., причем она может быть замещенной; аралкиламиногруппу, такую как С₆Н₅СН₂NH, С₆Н₅СН₂СН₂NH, С₆Н₅CH₂NCH₃ и т.д., причем она может быть замещенной; аминогруппу; алкоксикарбонил, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д., причем он может быть замещенным; арилоксикарбонил, такой как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.д., причем арилоксикарбонил может быть замещенным; аралкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.д., причем он может быть замещенным; (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может быть замещенной; алкоксикарбониламиногруппу, такую как NHCOOC₂H₅, NHCOOCH₃ и т.д., причем она может быть замещенной; арилоксикарбониламиногруппу, такую как NHCOOC₆Н₅, NCH₃СООС₆Н₅, NC₂H₅COOC₆Н₅, NHCOOC₆H₄СН₃, NHCOOC₆H₄ОСН₃ и т.д., причем она может быть замещенной; аралкоксикарбониламиногруппу, такую как NHCOOCH₂C₆H₅, NHCOOCH₂CH₂С₆Н₅, N(CH₃)COOCH₂C₆H₅, N(С₂Н₅)СООСН₂С₆Н₅, NHCOOCH₂C₆H₄СН₃, NHCOOCH₂С₆Н₄OCH₃ и т.д., причем она может быть замещенной; карбоновую кислоту или ее производные, такие как амиды типа CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh и т.д., причем они могут быть замещенными; сульфоновую кислоту или ее производные, такие как SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ и т.д., причем они могут быть замещенными. R⁵ и R⁶, один или оба, также могут представлять собой оксогруппу, когда они присоединены к атому углерода.

Когда группы R¹-R⁴ и группы R⁵ и R⁶, если они соединены с атомом углерода, являются замещенными, то заместителями могут быть галоген, гидроксил, нитро-, тиогруппы либо такие незамещенные или замещенные группы, как алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, алкоксикарбонил, алкиламино, алкилтиогруппа, а также карбоновая кислота или ее производные или сульфоновая кислота или ее производные. Эти группы определены выше.

Предпочтительными заместителями для R¹-R⁶ являются: из галогенов - фтор, хлор или бром; из алкильных групп - метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил; из циклоалкильных групп - циклопропил; из арильных групп - фенил; из аралкильных групп - бензил; а также (С₁-С₃)алкокси, бензилокси, гидроксил, ацил и ацилоксигруппы.

Группы R⁵ и R⁶, когда они соединены с атомом азота, могут представлять собой водород, гидроксил, формил; замещенный или незамещенный (С₁-С₁₂)алкил, особенно линейный или разветвленный (С₁-С₆)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, т-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и т.д.; (С₁-С₆)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.д., причем она может быть замещенной; цикло(С₃-С₆)алкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д., причем циклоалкил может быть замещенным; цикло(С₃-С₆)алкоксигруппу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д., причем циклоалкилоксигруппа может быть замещенной; арильную группу, такую как фенил, нафтил и т.д., причем арил может быть замещенным; аралкил, такой как бензил, фенетил, С₆Н₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметил и т.д., причем аралкильная группа может быть замещенной и представляет собой СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и т.д.; арилоксигруппу, такую как фенокси, нафтилокси и т.д., причем арилоксигруппа может быть замещенной; аралкоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.д., причем аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероциклил, такой как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.д., причем гетероциклил может быть замещенным; гетероарильную группу, такую как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофурил и т.д., причем гетероарил может быть замещенным; гетероаралкил, такой как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.д., причем гетероаралкил может быть замещенным; гетероарилокси- или гетероаралкоксигруппу, в которой гетероарил и гетероаралкил имеют значения, определенные ранее и могут быть замещенными; ацильную группу, такую как ацетил, пропионил, бензоил и т.д., причем ацил может быть замещенным; ацилоксигруппу, такую как ООСМе, OOCEt, OOCPh и т.д., которая может быть замещенной; моноалкиламиногруппу, такую как NHCH₃, NHC₂H₅, NHC₃H₇, NHC₆Н₁₃ и т.д., которая может быть замещенной; диалкиламиногруппу, такую как N(СН₃)₂, NCH₃(C₂Н₅), N(C₂H₅)₂ и т.д., которая может быть замещенной; ациламиногруппу, такую как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NHCOC₃H₇, NHCOC₆H₅ и т.д., которая может быть замещенной; ариламиногруппу, такую как HNC₆Н₅, NCH₃(C₆H₅), NHC₆Н₄СН₃, NHC₆Н₄-Hal и т.д., которая может быть замещенной; аралкиламиногруппу, такую как С₆Н₅CH₂NH, С₆Н₅CH₂CH₂NH, С₆Н₅СН₂NCH₃ и т.д., которая может быть замещенной; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д., который может быть замещенным; арилоксикарбонил, такой как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.д., который может быть замещенным; аралкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.д., который может быть замещенным; (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может быть замещенной; производные карбоновой кислоты, такие как амиды типа CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh и т.д., причем эти производные могут быть замещенными; производные сульфоновой кислоты, такие как SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ и т.д., причем эти производные могут быть замещенными.

Когда группы R⁵ и R⁶, соединенные с атомом азота, являются замещенными, то предпочтительными заместителями являются галоген, такой как фтор или хлор, гидроксил, ацил, ацилокси или аминогруппы. Эти группы определены выше.

Х может представлять собой кислород, серу или группу NR¹¹, предпочтительно кислород или серу. R¹¹ может представлять собой водород, (С₁-С₆)алкильную группу, такую как метил, этил, пропил и т.д., (С₃-С₆)циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д., арильную группу, такую как фенил, нафтил и т.д., аралкильную группу, такую как бензил, фенетил и т.д., ацильную группу, такую как ацетил, пропаноил, бутаноил, бензоил и т.д., (С₁-С₆)алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д., арилоксикарбонил, такой как феноксикарбонил, СН₃ОС₆H₄ОСО, Hal-С₆Н₄OCO, СН₃С₆H₄ОСО, нафтилоксикарбонил и т.д., аралкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и т.д.; эти группы могут быть замещенными или незамещенными. Когда R¹¹ представляет собой замещенную группу, заместителем может быть галоген, необязательно галогенированный низший алкил, гидроксил и необязательно галогенированная (С₁-С₃)алкоксигруппа. Эти группы определены выше.

Предпочтительно Ar представляет собой замещенную или незамещенную группу, которой может быть двухвалентный фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофурил, дигидробензофурил, бензопиранил, дигидробензопиранил, индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, пиразолил, бензотиазолил, бензоксазолил и т.д. Группа Ar может быть замещена линейным или разветвленным, необязательно галогенированным (С₁-С₆)алкилом, необязательно галогенированной (С₁-С₃)алкоксигруппой, галогеном, ацилом, амино, ациламино, тиогруппой или карбоксильной или сульфонильной группами и их производными. Заместители определяются так же, как для R¹-R⁴.

Более предпочтительно группа Ar представляет собой замещенный или незамещенный двухвалентный фенилен, нафтилен, бензофурил, индолил, индолинил, хинолинил, азаиндолил, азаиндолинил, бензотиазолил или бензоксазолил.

Наиболее предпочтительно группа Ar представляет собой двухвалентный фенилен, нафтилен или бензофурил, который может быть замещен алкилом, галоалкилом, метокси- или галоалкоксигруппой.

R⁷ может представлять собой водород, гидроксил, низший алкил, такой как метил, этил или пропил, (С₁-С₃)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси и т.д., атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или иод, аралкил, такой как бензил, фенетил и т.д.,

который может быть незамещенным или замещенным, или же R⁷ вместе с R⁸ образует химическую связь. Заместителем может быть галоген, гидроксил или алкильная группа.

R⁸ может представлять собой водород, гидроксил, низший алкил, такой как метил, этил или пропил, (С₁-С₃)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси и т.д., атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или иод, (С₂-С₁₀)ацил, такой как ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, бензоил и т.д., аралкил, такой как бензил, фенетил и т.д., который может быть незамещенным или замещенным, или же R⁸ вместе с R⁷ образует химическую связь. Заместителем может быть галоген, гидроксил или алкильная группа.

Группа R⁹ может представлять собой водород, линейный или разветвленный (C₁-С₁₆)алкил, предпочтительно (С₁-С₁₂)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.д., причем алкильная группа может быть замещенной; (С₃-С₇)циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д., причем циклоалкильная группа может быть замещенной; арил, такой как фенил, нафтил и т.д., причем арильная группа может быть замещенной; аралкил, такой как бензил, фенетил и т.д., в которой алкильная часть может содержать атомы (C₁-С₆), причем аралкильная группа может быть замещенной; гетероарил, такой как пиридил, тиенил, пирролил, фурил и т.д., причем гетероарильная группа может быть замещенной; гетероаралкил, такой как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.д., причем гетероаралкильная группа может быть замещенной; гетероциклил, такой как аз