Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается орто-, метазамещенных бис-арильных соединений формулы I

где А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга означают азот, СН или CR5, причем по меньшей мере четыре из этих групп означают СН;

R(1) C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C_хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может быть 0, когда R(14) означает OR(15) или SO₂Me;

R(14) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 C-атомами, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(15), SO₂Me, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(15) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(13) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или CF₃;

R(2) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами или CF₃;

R(3) C_yH_2y-R(16);

y 0, 1, 2, 3 или 4, причем y не может быть 0, если R(16) означает OR(17) или SO₂Me;

R(16) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 C-атомами, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(17) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃, фенил или 2-,3- или 4-пиридил, причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенные или замещенные 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

или

R(3) CHR(18)R(19);

R(18) водород или C_zH_2z-R(16),

причем R(16) имеет выше перечисленные значения;

z 0,1,2 или 3;

R(19) COOH, CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, С_vH_2v-CF₃ или С_wH_2w-фенил, причем фенильное кольцо незамещенное или замещенное 1, 2 или 3 заместителями из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

v 0, 1, 2 или 3;

w 0, 1, 2 или 3;

R(21) водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или CF₃;

или

R(3) и R(4) означают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или -N(бензил)-;

R(5) F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино, в случае, если несколько остатков А1-А8 означают CR(5), остатки R(5) определяются независимо друг от друга;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

или

R(30) и R(31) означают вместе цепь из 2 метиленовых групп,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга азот, СН или CR(5), причем по меньшей мере четыре из этих групп означают СН;

R(1) C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C_хH_2хR(14);

х 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может быть 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) алкил с 1, 2, 3, 4 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-атомами, CF₃, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(15) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(13) водород, алкил с 1,2,3 или 4 C-атомами или CF₃;

R(2) водород, алкил с 1,2,3 или 4 C-атомами или CF₃;

R(3) C_yH_2y-R(16);

y 0, 1, 2, 3 или 4, причем y не может быть 0, когда R(16) означает OR(17) или SO₂Me;

R(16) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-атомами, CF₃, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(17) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃, фенил или 2-,3- или 4-пиридил, причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенные или замещенные 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

или

R(3) CHR(18)R(19);

R(18) водород или C_zH_2z-R(16), причем R(16) имеет вышеперечисленные значения;

z 0, 1, 2 или 3;

R(19) CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22), CH₂OH;

R(20) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо, незамещенное или замещенное 1, 2 или 3 заместителями из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

v 0, 1, 2 или 3;

w 0, 1, 2 или 3;

R(21) водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или CF₃;

R(5) F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

или

R(30) и R(31) означают вместе цепь из 2 метиленовых групп,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 означают независимо друг от друга азот, СН или CR(5), причем самое большее две из этих групп A1-A8 означают азот и по меньшей мере четыре из этих групп означают CH.

Также предпочтительны соединения формулы I, в которых А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 означают независимо друг от друга азот, СН или CR(5), причем самое большее две из этих групп означают азот и по меньшей мере четыре из этих групп означают CH;

R(1) C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C_хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может быть 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 C-атомами, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂,COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(15) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃ или фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

R(13) водород;

R(2) водород, алкил с 1, 2, 3 C-атомами;

R(3) CHR(18)R(19);

R(18) водород или C_zH_2z-R(16);

R(16) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 C-атомами, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламино;

z 0, 1, 2 или 3.

R(19) CONH₂,CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, С_vH_2v-CF₃ или С_wH_2w-фенил,

причем фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

v 0, 1, 2 или 3;

w 0, 1, 2 или 3;

R(21) водород или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(22) алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

R(4) водород, алкил с 1 или 2 С-атомами;

R(5) F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или метил,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга азот, СН или CR(5), причем самое большее одна из этих групп означает азот и по меньшей мере пять из этих групп означают CH;

R(1) C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C_хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2, 3 или 4;

R(14) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, или 9 С-атомами, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(13) водород;

R(2) водород или метил;

R(3) C_yH_2y-R(16);

y 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может быть 0, когда R(16) означает OR(17);

R(16) алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, CF₃, OR(17), SO₂Me, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(17) водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 C-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 C-атомами, CF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил, причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил незамещенные или замещенные 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(4) водород, алкил с 1 или 2 С-атомами;

R(5) F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, алкокси с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой означают:

А4 СН или азот;

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7 и А8 независимо друг от друга СН или CR(5), причем по меньшей мере пять из этих групп означают CH.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

R(1) C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга C_хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2 или 3;

R(14) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, CF₃, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил, незамещенные или замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OH, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами;

R(13) водород;

R(2) водород;

R(3) C_yH_2y-R(16);

y 0, 1 или 2;

R(16) алкил с 1, 2, 3 С-атомами, циклоалкил с 5-6 С-атомами, CF₃, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил, незамещенные или замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из группы F, Cl, CF₃, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами;

R(4) водород;

R(5) F, Cl, CF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил с 1, 2 или 3 C-атомами или алкокси с 1 или 2 C-атомами;

R(30) и R(31) независимо друг от друга означают водород или метил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

R(1) C(O)OR(9) или COR(11);

R(9) и R(11) независимо друг от друга C_хH_2х-R(14);

х 0, 1, 2 или 3;

R(14) циклоалкил с 5 или 6 С-атомами или фенил, причем фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OH, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами;

R(2) водород;

R(3) C_yH_2y-R(16);

y 0, 1 или 2;

R(16) алкил с 1, 2, 3 С-атомами, циклоалкил с 5 или 6 С-атомами, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил, незамещенные или замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из группы F, Cl, CF₃, OCF₃, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, алкокси с 1 или 2 С-атомами;

R(4) водород;

R(5) F, Cl, алкил с 1, 2 или 3 C-атомами или алкокси с 1 или 2 C-атомами;

R(30) и R(31) водород,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение касается также получения соединений формулы I и их применения, особенно в качестве лекарственных средств.

Соединения согласно изобретению до сих пор являлись неизвестными.

Они воздействуют на так называемый Кv1.5-калиевый канал и ингибируют калиевый поток, так называемый очиститель замедленного действия "ultra-rapidly activating delayed rectifier" в человеческом предсердии. Соединения поэтому особенно пригодны в качестве антиаритмических активных веществ нового типа, особенно для лечения и профилактики аритмии предсердия, например, мерцательной аритмии предсердия (атриальная фибрилляция, AF) или трепетание предсердия (атриальное трепетание).

Мерцательная аритмия предсердия (AF) и трепетание предсердия являются наиболее частыми и длительными проявлениями сердечной аритмии. Приступы учащаются с возрастом и приводят часто к фатальным последствиям, как, например, апоплексический удар. AF появляется примерно у одного миллиона американцев ежегодно и приводит в США к более 80000 инсультам каждый год. Применяемые в настоящее время антиаритмические средства класса I и III снижают рецидивы AF, однако вследствие их потенциального проаритмического побочного действия они находят ограниченное применение. В связи с этим в медицине существует высокая потребность в создании медикаментов лучшего качества для лечения атриальной аритмии (S. Natell, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Было показано, что большинство суправентрикулярных аритмий зависят от так называемой циркуляции возбуждения "Reentry". Такие циркуляции возбуждения наступают, когда ткани сердца проявляют замедленную проводимость и одновременно имеют очень короткие рефракторные периоды. Неизвестен механизм повышения миокардиального рефракторного времени вследствие удлиненного потенциала активности с тем, чтобы прервать аритмию или воспрепятствовать ее появлению (T. Colatsky с сотр. Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; «Potassium channels as targets for antiarrythmic drug action»). Длительность потенциала активности в основном определяется размером реполяризирующих К⁺-потоков, которые поступают из клеток через различные К⁺-каналы. Особенно большое значение при этом приписывают так называемым "очистителям" I_K, которые состоят из 3 различных компонентов IK_r, IK_s и IK_ur.

Большинство известных антиаритмических средств класса III (например, Dofetilide, E4031 и d-Sotalol) блокируют преимущественно или исключительно быстро активизирующийся калиевый канал IK_r, который может проявляться как в клетках желудочка сердца человека, так и предсердии. Однако было показано, что эти соединения при невысоких или нормальных сокращениях сердца создают повышенный проаритмический риск, причем особенно при аритмии, так называемой пируэтной тахикардии (D.M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrythmic drug therapy"). Наряду с таким высоким, часто смертельным риском при низких частотах пульса было установлено, что при применении I_Kr-блокатора наблюдается ослабление активности в условиях тахикардии, при которой необходимо прямое действие (отрицательная взаимозависимость).

В то время как некоторые из этих недостатков с помощью блокаторов медленно активирующих компонентов (IK_s) могут быть преодолены, их эффективность до сих пор не подтверждена, так как неизвестны клинические испытания блокаторов IK_s-каналов.

"Особенно быстро" активирующие и очень медленно инактивирующие компоненты очистителя IK_ur замедленного действия, которые соответствуют Кv1.5-калиевому каналу, играют особенно большую роль для продолжительности реполяризации в предсердии человека. Ингибирование IK_ur-калиевого выходящего потока по сравнению с ингибированием IK_r или IK_s представляет собой особенно эффективный метод удлинения атриального потенциала активности и тем самым завершения или предупреждения атриальной аритмии. Математические модели потенциала активности человека основаны на том, что положительный эффект блокады IK_ur именно при патологических условиях хронической атриальной фибрилляции должен быть особенно выражен (M. Coutermanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489 "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model»).

В противоположность каналам IK_r и IK_s, которые также имеют место в человеческом желудочке сердца, IK_ur играет решающую роль именно в предсердии человека, но не в желудочке сердца человека. По этой причине при ингибировании IK_ur-потока в отличие от блокады IK_r или IK_s с самого начала исключается риск проаритмического действия на желудочек сердца (Z. Wang и др., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076).

Антиаритмические средства, которые действуют путем селективной блокады IK_ur-потока или Кv1.5-канала, однако до сих пор отсутствуют в продаже. Многочисленные фармацевтические препараты (например, тедисамил, бупивакаин или сертиндол), которым приписывают именно блокирующее действие Кv1.5-канала, Кv1.5-блокада, однако, имеет только побочное действие наряду с другим главным действием вещества.

B заявках WO 9804521 и WO 9937607 описываются аминоиндан и аминотетрагидронафталин, как блокаторы калиевого канала, которые блокируют Кv1.5-канал. В качестве Кv1.5-блокаторов претендуют также структурно-родственные аминохроманы, что описано в WO 0012077. В публикации WO 9962891 описаны тиазолидиноны, которые также блокируют калиевый канал. B WO 9818475 и WO 9818476 описано применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать путем IK_ur-блокады. Эти соединения первоначально, однако, были описаны как иммуносупрессивные средства (WO 9625936). Все соединения, описанные в вышеприведенных публикациях, имеют совершенно другую структуру по сравнению с соединениями согласно изобретению. В отношении всех описанных в вышеназванных публикациях соединений авторам неизвестны никакие клинические данные.

Было неожиданно показано, что описанные в данной заявке орто-, метазамещенные бис-арильные соединения являются сильно действующими блокаторами Кv1.5-канала человека. Поэтому они могут применяться как антиаритмические средства нового типа с особенно предпочтительным профилем безопасности. Особенно пригодны предлагаемые соединения для лечения суправентрикулярных аритмий, например, при мерцательном предсердии или пульсации предсердия.

Соединения могут применяться для терминирования возникающих мерцательной аритмии предсердия или пульсации предсердия для повторного удлинения синусоидального ритма (кардиоверсия). Кроме того, эти вещества снижают предрасположенность к возникновению новых явлений мерцательной аритмии предсердия (получение синусоидального ритма, профилактика).

Соединения согласно изобретению являются новыми и до сих пор неизвестными из уровня техники.

Некоторые структурно родственные соединения, которые не являются частью изобретения, описаны в Synlett, 1994, 349 и Can. J. Chem. 2000, 905. Упомянутые там соединения А

X=H или метил

содержат карбамидную группу в ортоположении ко второму фенильному кольцу, их блокирующая активность в отношении калиевого канала не описана.

Согласно изобретению алкильные и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это касается также алкиленовых остатков формул С_хН_2х, C_yH_2y, C_zH_2z, C_vH_2v и C_wH_2w. Алкильные и алкиленовые остатки также могут быть линейными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксиостатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Двухвалентные остатки, производные этих остатков, например метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д., являются примерами алкиленовых остатков.

Циклоалкильные остатки могут быть разветвленными. Примерами циклоалкильных остатков с 3-11 С-атомами являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопентил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, ментил, циклогептил, циклооктил и т.д.

В качестве N-содержащих гетероароматических углеводородов с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 C-атомами пригодны следующие: 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или 5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2, -3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Изобретение охватывает также соответствующие N-оксиды этих соединений, так, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Особенно предпочтительны N-содержащие гетероциклические соединения: пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Пиридил означает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и 3-фурил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении, двузамещенные в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положении, трехзамещенные в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, или 3,4,5-положении. Соответственно это касается аналогов N-содержащих гетероароматических остатков, тиофен- или фурильных остатков.

При двойном или тройном замещении остатка заместители могут быть одинаковыми или различными.

Если R(3) и R(4) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH- и т.д., тогда эти остатки образуют вместе с атомом азота формулы I один 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных или основных групп или один или более основных гетероциклов, тогда к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически совместимые соли, особенно фармацевтически приемлемые соли. Так, могут использоваться соединения формулы I, которые имеют кислотные группы, например одну или более COOH-групп, например, в виде солей щелочных металлов, преимущественно натриевые и калиевые соли, или в виде солей щелочно-земельных металлов, например солей кальция или магния или в виде солей аммония, например в виде солей с аммиаком или органических аминов или аминокислот. Соединения формулы I, содержащие одну или более основных, т.е. протонируемых групп или одно или более основных гетероциклических колец, могут применяться также в виде их физиологически совместимых солей присоединения кислот с неорганическими или органическими кислотами, например в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения формулы I содержат одновременно в молекуле кислотные и основные группы, они также относятся к изобретению наряду с описанными солевыми формами, а также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными способами, например, путем соединения с кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве или также путем анионного обмена из других солей.

Соединения формулы I при соответствующем замещении могут находиться в стереоизомерной форме. Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению также относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси из двух и более стереоизомерных форм, например, энантиомеры и/или диастереомеры в любых соотношениях. К изобретению например, относятся энантиомеры в чистой энантиомерной форме, а также в виде лево-, а также правовращающихся антиподов, а также в виде смесей обоих видов энантиомеров в различных соотношениях или в виде рацематов. Получение отдельных стереоизомеров может происходить при желании путем разделения смеси обычными методами или например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены различными химическими способами, которые также являются предметом изобретения. Типичный способ получения изображен ниже на схемах 1-4. Остатки А1-А8, а также остатки R(1)-R(4), R(30) и R(31) имеют вышеописанные значения, если далее не указано иное.

Так, например, получают соединение формулы I согласно схеме 1 (способ А) или схеме 2 (способ B).

Схема 1

Бис-арильные соединения формулы IV могут быть получены путем катализируемого палладием сочетания Сузуки (которое может быть проведено в присутствии Pd[(PPh₃)]₄ в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания и 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя) ароматического галогенида формулы III с ароматической бороновой кислотой формулы II. Если R(9) представляет собой легко отщепляемый остаток, как, например, третичный бутил или бензил, можно получить соединения формулы V, которые затем путем взаимодействия с реагентами R(1)-X и/или R(2)-Y можно перевести в соединения формулы I.

Взаимодействия соединений формулы V с соединениями формулы R(1)-X соответствуют известному превращению амина в производные карбамида, сульфамида, карбамата, мочевины или тиомочевины. Остаток Х при этом представляет собой подходящую нуклеофильную удаляемую группу, как, например, F, Cl, Br, имидазол, О-сукцинимид и т.д.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) означает C(O)OR(9), т.е. карбаматов, применяют, например, соединения формулы R(1)-X, в которых Х означает хлор или О-сукцинимид, а также хлорформиаты или сукцинимидокарбонаты.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) означает SO₂R(10), т.е. сульфонамидов, как правило, применяют соединения формулы R(1)-X, в которых Х означает хлор или хлориды сульфоновой кислоты.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) означает COR(11), т.е. карбамидов, применяют соединения формулы R(1)-X, в которых Х означает хлор, имидазол или ацетокси, т.е. хлориды карбоновой кислоты, имидазолиды карбоновой кислоты или смеси ангидридов. Могут также применяться свободные кислоты формулы R(1)-ОН в присутствии подходящего конденсирующего средства, как, например, карбодиимиды или TFFH.

Для получения соединений формулы I, в которых R(1) означает CONR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13), т.е. мочевину или тиомочевину, можно вместо соединений формулы R(1)-X применять также соединения формулы R(12)N(=C=O), или R(12)N(=C=S), т.е. изоцианаты или тиоизоцианаты.

Схема 2

Бис-арильные соединения формулы VIII могут быть получены путем катализируемой палладиевым катализатором реакции сочетания Сузуки ароматического бромида, иодида или хлорида формулы VII с ароматической бороновой кислотой формулы II (схема 2).

Гидролиз сложных эфиров, например, с LiOH приводит к получению свободных кислот формулы IX, которые путем сочетания с аминами формулы NHR(3)R(4) могут быть переведены в бис-арильные соединения формулы IV. Как показано на схеме 1, отщеплением лабильной группы R(9) получают соединения формулы V, которые далее могут быть переведены в соединения формулы I.

Вышеописанные взаимодействия соединений формулы IX с аминами формулы HNR(3)R(4) соответствуют известному превращению карбоновой кислоты в амид. Для проведения таких реакций в литературе описаны многочисленные способы.

Особенно предпочтительно осуществлять способы путем активирования карбоновых кислот, например, с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCC) или N(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDC), возможно при добавке гидроксибензотриазола (HOBt) или диметиламинопиридина (DMAP). Но можно также вначале синтезировать известным образом реакционноспособные производные кислоты, например хлорангидрид кислоты, путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы IX или с неорганическими галогенидангидридами, как, например, SOCl₂, или кислый имидазолид путем взаимодействия с карбонилдиимидазолом, которые затем, возможно при добавке вспомогательного основания, подвергают взаимодействию с аминами формулы HNR(3)R(4).

Схема 3

Необходимые в способе А и В ароматические бороновые кислоты формулы II могут быть синтезированы из ароматических углеводородов или ароматических галогенидов формулы XI путем ортолитирования или металл-галогенового обмена, который начинается с взаимодействия с триметиловым эфиром борной кислоты (или другим триэфиром борной кислоты) и завершается кислым гидролизом.

Схема 4

Применяемые в способе В галогениды формулы VII могут быть синтезированы по описанным в литературе методикам или получены путем этерификации из известных из литературы кислот формулы Х. Применяемые в способе А ароматические ортогалогенамиды формулы III могут быть получены по схеме 4 из эфиров формулы VII путем гидролиза до кислот Х путем реакции сочетания с аминами NHR(3)R(4). Сочетание амидных связей может происходить способом, описанным выше, при взаимодействии соединений формулы IX по IV варианту.

Во всех вариантах способа стараются на определенных ступенях реакции функциональные группы в молекуле временно защитить. Такие методы защиты групп применяются специалистами. Выбор защитной группы и способ ее введения и отщепления известны из литературы и могут быть при необходимости без затруднений применены в каждом отдельном случае.

Соединения формулы I согласно изобретению и их физиологически приемлемые соли можно применять на животных, преимущественно на млекопитающих животных и особенно на человеке, в качестве лекарственного средства индивидуально или в смеси друг с другом или в виде фармацевтических препаративных форм. Предметом данного изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически совместимые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение в терапии и профилактике описанных симптомов заболевания и их применение для изготовления медикаментов для этих целей и медикаментов с блокирующим К⁺-канал действием. Далее предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активных компонентов содержат эффективные дозы по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его одной физиологически совместимой соли наряду с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно 0,1-90 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически совместимой соли. Получение фармацевтических композиций может происходить известным способом. Для этого соединения формулы I и/или их физиологически совместимые соли вместе с одним или более твердым или жидким галеновым носителем и/или вспомогательным веществом, если необходимо в сочетании с другими лекарственными активными веществами, переводят в пригодную для введения форму или в дозированную форму, которая затем может использоваться в медицине или ветеринарии. Лекарственные средства, содержащие соединения формулы I согласно изобретению и/или их физиологически совместимые соли, можно применять орально, парентерально, например внутривенно, ректально, путем ингаляции или наружно, причем преимущественное применение зависит от конкретной картины заболевания.

Какие вспомогательные вещества пригодны для приготовления желаемой лекарственной формы, специалисту известно из его специальных знаний. Наряду с растворителями, структурообразователями, основами для приготовления суппозиториев, вспомогательными для таблетирования средствами и другими носителями активных веществ, могут также применяться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, вещества, коррегирующие вкус, консерванты, растворители, средства для достижения депотэффекта, буферные вещества или красители.

Соединения формулы I для достижения лучшего терапевтического эффекта могут также комбинироваться с другими лекарственными средствами. Так, при лечении заболеваний сердечного кровообращения возможны комбинации с веществами, активизирующими сердечное кровообращение. В качестве подобного эффективного сочетания при заболеваниях сердечного кровообращения полезны комбинации, например, антиаритмических средств класса