Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами

Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, стимулирующим растворимую гуанилатциклазу по новому механизму без участия гем-группы этого фермента, а также к получению и применению таких соединений в качестве лекарственных средств, предназначенных, в частности, для лечения заболеваний кровообращения сердца.

Одной из важнейших клеточных систем передачи сигналов у млекопитающих является циклический монофосфат гуанозина (cGMP). В сочетании с монооксидом азота (NO), высвобождающимся из эндотелия и передающим гормональные и механические сигналы, cGMP образует систему NO/cGMP. Биосинтез cGMP из трифосфата гуанозина (GTP) катализирует гуанилатциклазы. В зависимости от особенностей структуры и типа лигандов известные до сих пор представители этого семейства ферментов могут быть подразделены на две группы: обособленные гуанилатциклазы, стимулируемые натрийуретическими пептидами, и растворимые гуанилатциклазы, стимулируемые NO. Последние состоят из двух субъединиц и с высокой вероятностью содержат один гем на гетеродимер, являющийся частью центра регуляции. Этот гем имеет коренное значение для механизма активирования гуанилатциклазы. NO способен присоединяться к атому железа гема и, таким образом, существенно повышать активность фермента, однако он не может стимулировать не содержащие гем препараты. Способностью захватывать центральный атом железа гема обладает и монооксид углерода (СО), хотя по сравнению с NO он является гораздо менее эффективным стимулятором.

Благодаря образованию cGMP, обеспечивающему регуляцию фосфодиэстераз, ионнных каналов и протеинкиназ, гуанилатциклаза играет решающую роль в протекании различных физиологических процессов, в частности релаксации и пролиферации гладких мышечных клеток, агрегировании и сцеплении тромбоцитов, нейрональной передаче сигналов, а также при заболеваниях, обусловленных нарушением этих процессов. В патофизиологических условиях система NO/cGMP может быть угнетена, что может сопровождаться такими заболеваниями, как, например, повышенное кровяное давление, атеросклероз, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбозы, инсульт и инфаркт миокарда.

Не зависящая от NO возможность лечения подобных заболеваний, ориентированная на оказание влияния на опосредуемый cGMP путь передачи сигналов в организмах, в связи с ожидаемой высокой эффективностью и незначительными побочными воздействиями представляет собой многообещающий подход.

Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы пока использовали исключительно соединения типа органических нитратов, эффективность которых основана на NO. Последний образуется в результате биопревращения и активирует растворимую гуанилатциклазу, захватывая центральный атом железа гема. Наряду с побочными воздействиями, существенным недостаткам данного способа лечения является развитие толерантности.

В последнее время были описаны некоторые соединения, стимулирующие растворимую гуанилатциклазу непосредственно, то есть без предшествующего выделения NO в свободном виде. Речь, в частности, идет о 3-(5'-гидроксиметил-2'-фурил)-1-бензилиндазоле (соединении YC-1) (Wu и другие, Blood 84 (1994), 4226; Mülsch и другие, Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), жирных кислотах (Goldberg и другие, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), гексафторфосфате дифенилйодония (Pettibone и другие, Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), изоликвиритгенине (Yu и другие, Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), а также о различных замещенных производных пиразола (международные заявки на патент WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619).

Известные в настоящее время стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (монооксид углерода, монооксид азота или гексафторфосфат дифенилйодония) стимулируют фермент либо непосредственно через гем-группу путем взаимодействия с ее центральным атомом железа и соответствующего конформационного изменения, приводящего к повышению активности фермента (Getzer и другие, FEBS Lett. 132 (1981), 71), либо по зависящему от гема механизму, который не зависит от NO, но приводит к усилению стимулирующего действия NO или СО (речь идет, например, о соединении YC-1, описанном в статье: Hoenicka и другие, J. Mol. Med. (1999) 14, или производных пиразола, описанных в международных заявках на патент WO 98/16223, WO 98/16507 и WO 98/23619).

Известное из литературы утверждение о стимулирующем воздействии, оказываемом на растворимую гуанилатциклазу изоликвиритигенином и жирными кислотами, в частности арахидоновой кислотой, эндопероксидами простагландина и гидропероксидами жирных кислот, подтвердить не удалось (смотри, например, статью: Hoenicka и другие, J. Mol. Med. 77 (1999) 14).

Если из растворимой гуанилатциклазы удалить гем-группу, фермент, тем не менее, сохраняет доказуемую каталитическую базальную активность, то есть по-прежнему происходит образование cGMP. Сохраняющаяся каталитическая базальная активность фермента с отсутствующим гемом не может быть стимулирована ни одним из указанных выше известных стимуляторов.

Была описана стимуляция растворимой, не содержащей гем гуанилатциклазы протопорфирином IX (Ignarro и другие, Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Впрочем, протопорфирин IX можно рассматривать в качестве имитатора аддукта NO и гема, поэтому его добавка к растворимой гуанилатциклазе могла бы привести к образованию стимулированной посредством NO гемсодержащей растворимой гуанилатциклазы, которая обладает соответствующей структурой. Это подтверждается также тем обстоятельством, что стимулирующий эффект протопорфирина IX усиливается, благодаря вышеуказанному стимулятору YC-1, не зависящему от NO, но зависящему от гема (Mülsch и другие, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 335, R47).

Таким образом, пока не было описано ни одного соединения, способного стимулировать растворимую гуанилатциклазу независимо от содержащейся в ней гем-группы.

В основу настоящего изобретения была положена задача создания лекарственного средства для лечения заболеваний кровообращения сердца или иных заболеваний, которые можно излечивать, благодаря оказанию воздействия на путь передачи сигналов в организмах, опосредуемый cGMP.

Указанная задача решается, благодаря применению для получения лекарственных средств соединений, которые в состоянии стимулировать растворимую гуанилатциклазу независимо от NO и гем-группы, содержащейся в этом ферменте.

Неожиданно было обнаружено, что существуют соединения, которые способны стимулировать растворимую гуанилатциклазу и независимо от присутствующей в ней гем-группы. Биологическая активность таких стимуляторов основана на принципиально новом механизме стимулирования растворимой гуанилатциклазы. В противоположность описанным выше известным соединениям, которые в соответствии с современным уровнем техники являются стимуляторами растворимой гуанилатциклазы, соединения согласно настоящему изобретению способны стимулировать как растворимую, содержащую гем гуанилатциклазу, так и ту форму этого фермента, которая не содержит гем. Таким образом, стимулирование фермента посредством этих новых соединений происходит не зависящим от гема путем. Это также подтверждается тем, что, с одной стороны, новые стимуляторы в комбинации с NO не оказывают никакого синергического воздействия на содержащий гем фермент, а, с другой стороны, тем, что действие стимуляторов нового типа не может быть блокировано зависящим от гема ингибитором растворимой гуанилатциклазы, каковым является 1H-1,2,4-октадиазол-(4,3а)-хиноксалин-1-он (ODQ).

Таким образом, речь идет о новом терапевтическом подходе к лечению заболеваний кровообращения сердца и других заболеваний, излечиваемых за счет оказания воздействия на опосредуемый cGMP путь передачи сигналов в организмах.

В европейской заявке на патент ЕР-А-0345068 описана аминоалканкарбоновая кислота (1) в качестве промежуточного продукта, образующегося при синтезе антагонистов γ-аминомасляной кислоты (GABA):

В международной заявке на патент WO 93/00359 описана аминоалканкарбоновая кислота формулы (2), образующаяся в качестве промежуточного продукта при синтезе пептида, а также ее применение в качестве активного вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы:

Однако ни в одной из этих публикаций не сообщается, что эти аминоалканкарбоновые кислоты способны оказывать стимулирующее воздействие на растворимую гуанилатциклазу, не зависящее от содержащейся в ней гем-группы.

Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения для стимуляции растворимой гуанилатциклазы, не зависящей от содержащейся в этом ферменте гем-группы, используются аминоалканкарбоновые кислоты формулы (I):

в которых

V отсутствует или означает кислород (О), группу NR⁴, NR⁴CONR⁴, NR⁴CO, NR⁴SO₂, COO, CONR⁴ или S(O)_o,

в которых

R⁴ независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или арилалкил с 7-18 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, алкилом, алкокси с числом атомов углерода до 6,

о означает 0, 1 или 2,

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)_p, NR⁵, СО, NR⁵SO₂ или CONR⁵ и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любых атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла,

в которых

R⁵ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4,

р означает 0, 1 или 2,

Y означает водород, NR⁸R⁹, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота, причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR⁶, нитро, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰, NR⁷CONR⁷R¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

в которых

R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R⁷ независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO²R¹³,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, или два заместителя: R⁸ и R⁹ или R¹¹ и R¹² могут быть соединены между собой, образуя 5-6-членный цикл, который может содержать атом кислорода или азота,

в которых

R¹³ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, которые могут быть также присоединены через атом азота;

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO₂, NR⁷, SO², NR⁷, SO₂NR⁷, CONR⁷, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR⁶, циано, нитро, NR⁸R⁹, CONR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁴COR¹⁷,

в которых

R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R¹⁵, R¹⁶ означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, или группу формулы SO₂R¹⁸, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

в которых

R¹⁸ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

и

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода, или ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

R³ означает водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный галогеналкил, неразветвленный или разветвленный алкокси, или алкоксикарбонил с числом атомов углерода, соответственно, до 4, группу циано, нитро или NR¹⁹R²⁰,

в которых

R¹⁹ и R²⁰ означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

m означает целое число от 1 до 4,

W означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 6, или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 6, которые могут содержать, соответственно, группу из группы: кислород, S(O)_q, NR²¹, СО или CONR²¹, или означает группу СО, NHCO или ОСО,

в которых

q означает 0, 1 или 2,

R²¹ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

U означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

А означает арил с 6-10 атомами углерода или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, галогеналкокси или алкоксикарбонилом с числом атомов углерода до 4, группой циано, нитро или NR²²R²³,

в которых

R²² и R²³ означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, карбонилалкил или сульфонилалкил,

R² означает тетразолил, группу COOR²⁴ или CONR²⁵R²⁶,

в которых

R²⁴ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R²⁵ и R²⁶ означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO₂R²⁷,

или R²⁵ и R²⁶ совместно могут образовывать 5-6-членный цикл, который может содержать атом азота или кислорода,

в которых

R²⁷ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 12 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 12, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из группы: кислород, S(O)_r, NR²⁸, СО или CONR²⁹, арил или арилокси с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано и нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, причем, при необходимости, два любых атома указанных выше цепей соединены между собой алкильной цепью с образованием 3-8-членного цикла,

в которых

r означает 0, 1 или 2,

R²⁸ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R²⁹ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

n означает 1 или 2,

R¹ означает тетразолил, группу COOR³⁰ или CONR³¹R³²,

в которых

R³⁰ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R³¹ и R³² означают независимо друг от друга, соответственно, водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO₂R³³,

в которых

R³³ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

а также соответствующие стереоизомеры и соли.

При этом предпочтительными являются соединения формулы (I),

в которых

V отсутствует или означает О (кислород), группу NR⁴, NR⁴CONR⁴, NR⁴CO, NR⁴SO₂, COO, CONR⁴ или S(O)_o,

в которых

R⁴ независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или арилалкил с 7-18 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, алкилом, алкокси с числом атомов углерода до 6,

о означает 0, 1 или 2,

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода, соответственно, до 12, которые, соответственно, могут содержать одну или несколько групп из группы: кислород, S(O)_p, NR⁵, СО, NR⁵SO₂ или CONR⁵ и могут быть однократно или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкокси с числом атомов углерода до 4, причем два любых атома указанных выше цепей, при необходимости, могут быть соединены между собой с образованием 3-8-членного цикла,

в которых

R⁵ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, который может быть замещен галогеном или алкокси с числом атомов углерода до 4,

р означает 0, 1 или 2,

Y означает водород, NR⁸R⁹, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или неразветвленный или разветвленный циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые могут быть также присоединены через атом азота, причем циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 8, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, галогеном, гидроксилом, группой циано, SR⁶, нитро, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰, NR⁷CONR⁷R¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

в которых

R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R⁷ означает независимо, при необходимости, от дополнительно присутствующей группы R⁷ водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 8, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы; сера, азот и/или кислород, арилалкил с 8-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или группу формулы SO²R³,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6, или два заместителя: R⁸ и R⁹ или R¹¹ и R¹² могут быть соединены между собой, образуя 5-6-членный цикл, который может содержать атом кислорода или азота,

в которых

R¹³ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или арил с 6-10 атомами углерода,

причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, NHCOR⁷, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, арилом с 6-10 атомами углерода, ароматическим или насыщенным гетероциклом, содержащим 1-9 атомов углерода и до трех гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, и могут быть также присоединены через атом азота;

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, группы SO, SO₂, NR⁷, SO², NR⁷, SO₂NR⁷, CONR⁷, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный алкилокси, неразветвленный или разветвленный оксиалкилокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода, соответственно, до 8, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси, карбонилалкилом, или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 6, галогеном, группой SR⁶, циано, нитро, NR⁸R⁹, CONR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁴COR¹⁷,

в которых

R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

R¹⁵, R¹⁶ независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или группу формулы SO₂R¹⁸,

в которых

R¹⁸ означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4, или арил с 6-10 атомами углерода, причем арильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналкокси с числом атомов углерода до 6,

и

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены галогеном, циано, нитро, алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеналокси с числом атомов углерода до 6;

и/или циклические радикалы могут быть аннелированы с ароматическим или насыщенным карбоциклом с 1-10 атомами углерода или ароматическим или насыщенным гетероциклом с 1-9 атомами углерода, содержащим до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

R³ означает водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил, неразветвленный или разветвленный галогеналкил, неразветвленный или разветвленный алкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4,

m означает целое число от 1 до 4,

W означает неразветвленный или разветвленный алкилен или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода, соответственно, до 4,

U означает -CH₂-,

А означает фенил или ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород,

которые, при необходимости, могут быть 1-3-кратно замещены галогеном, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом или неразветвленным или разветвленным алкокси с числом атомов углерода до 4,

R² означает группу COOR²⁴,

в которых

R²⁴ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6,

Х означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 8 или неразветвленный или разветвленный алкендиил с числом атомов углерода до 8, которые, соответственно, могут содержать 1-3 группы из ряда: фенил, фенилокси, кислород, СО или CONR²⁹,

в которых

R²⁹ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,

n означает 1 или 2,

R¹ означает группу COOR³⁰,

в которых

R³⁰ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 6.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I),

в которых

V отсутствует или означает кислород, серу или NR⁴,

в которых

R⁴ означает водород или метил,

Q отсутствует или означает неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода до 9 или неразветвленный или разветвленный алкиндиил с числом атомов углерода до 4, которые могут быть однократно замещены галогеном,

Y означает водород, NR⁸R⁹, циклогексил, фенил, нафтил или один из следующих гетероциклов:

которые могут быть также присоединены через атом азота;

причем циклические радикалы могут быть 1-3-кратно замещены, соответственно, неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкенилом, неразветвленным или разветвленным алкинилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом, неразветвленным или разветвленным галогеналкокси с числом атомов углерода, соответственно, до 4, неразветвленным или разветвленным циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, фтором, хлором, бромом, йодом, группой нитро, SR⁶, NR⁸R⁹, NR⁷COR¹⁰ или CONR¹¹R¹²,

в которых

R⁶ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или неразветвленный или разветвленный галогеналкил с числом атомов углерода до 4,

R⁷ означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4,

R⁸, R⁹, R¹¹ и R¹² означают независимо друг от друга водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил;

причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламинной группой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано,

или два заместителя: R⁸ и R⁹ или R¹¹ и R¹² могут быть соединены между собой, образуя пяти- или шестичленный цикл, который может быть прерван атомом кислорода или азота,

R¹⁰ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 4 или фенил;

причем фенильная группа может быть 1-3-кратно замещена фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, трифторметил, трифторметокси или циано;

и/или циклические радикалы могут быть, соответственно, 1-3-кратно замещены фенилом или гетероциклом из следующего ряда:

которые могут быть присоединены непосредственно или через атом кислорода, серы, SO, SO₂, NR⁴, SO₂NR⁷, CONR⁷, неразветвленный или разветвленный алкилен, неразветвленный или разветвленный алкендиил, неразветвленный или разветвленный оксиалкокси, неразветвленный или разветвленный сульфонилалкил, неразветвленный или разветвленный тиоалкил с числом атомов углерода до 4, и которые могут быть 1-3-кратно замещены неразветвленным или разветвленным алкилом, неразветвленным или разветвленным алкокси, неразветвленным или разветвленным алкоксиалкокси, неразветвленным или разветвленным галогеналкилом или неразветвленным или разветвленным алкенилом с числом атомов углерода, соответственно, до 4, фтором, хлором, бромом, йодом, группой циано, SCH₃, трифторметокси, нитро, NR⁸R⁹ или NR¹⁴COR¹⁷,

в которых

R¹⁴ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8 или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

и

R¹⁷ означает водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 12, неразветвленный или разветвленный алкенил с числом атомов углерода до 12, арил с 6-10 атомами углерода, ароматический гетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и до 3 гетероатомов из группы: сера, азот и/или кислород, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые, при необходимости, могут быть, кроме того, замещены фтором, хлором, бромом, гидроксилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, метокси, этокси, аминогруппой, ацетиламиногруппой, группой нитро, тр