Способ лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета или заболеваний или состояний, связанных с диабетом

Способ лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета или заболеваний или состояний, связанных с диабетом

Реферат

Изобретение относится к комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, которая содержит натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей тиазолидиндионовые производные (глитазоны), производные сульфонилмочевин и метформин, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения, замедления развития или лечения заболеваний, прежде всего нарушений метаболизма и, в частности. диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с диабетом; к применению такой комбинации для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, замедления развития или лечения нарушений метаболизма; к применению такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения благоприятного с косметической точки зрения уменьшения веса тела; к способу предупреждения, замедления развития или лечения заболеваний у теплокровных животных; к способу коррекции внешнего облика теплокровного животного; к фармацевтической композиции, содержащей натеглинид в качестве единственного действующего вещества в композиции и фармацевтически приемлемый носитель, и к способу получения такой фармацевтической композиции.

Основными задачами, которые требуется решить при лечении диабета, являются ослабление симптомов, улучшение качества жизни и предупреждение как острых (гиперосмосмонтическая кома и кетоацидоз), так и хронических осложнений (например, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и преждевременного атеросклероза). Диабет типа 2 характеризуется как пониженной чувствительностью к действию инсулина в периферической кровеносной системе, так и аномальной секрецией инсулина. Известны по крайней мере два вида аномалий, связанные с секрецией инсулина: на первой стадии секреция инсулина замедляется и не соответствует повышенным уровням глюкозы в кровеносной системе, а на второй стадии секреция инсулина прекращается. Известно, что определенные метаболические, гормональные и фармакологические субстанции стимулируют секрецию инсулина, они включают глюкозу, аминокислоты и желудочно-кишечные пептиды. Исследование метода борьбы с диабетом и связанных с ним осложнений (DCCT), проведенное на пациентах, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗД) типа I, позволило установить, что понижение уровня глюкозы в крови сопровождается замедлением возникновения и развития микрососудистых осложнений, связанных с диабетом (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med., 329, 977-986 (1993)). Поэтому одной из терапевтических задач является оптимизация и по возможности нормализация контроля гликемии у пациентов, страдающих диабетом типа 2. Применяемые в настоящее время агенты для перорального введения не позволяют достичь этой цели для некоторых подгрупп пациентов, иногда они приводят к побочным действиям, или при их применении возникают другие проблемы.

Настоящее изобретение относится к комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, которая содержит натеглинид формулы (I)

или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей тиазолидиндионовые производные (глитазоны), производные сульфонилмочевин и метформин,

в которой действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и которая необязательно включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель; предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения; прежде всего, для предупреждения, замедления развития или лечения заболеваний, прежде всего нарушений метаболизма и, в частности, сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с сахарным диабетом. Такая комбинация предпочтительно представляет собой объединенный препарат или фармацевтическую композицию.

В контексте настоящего описания понятие «объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, который(ая) содержит натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно другое обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, в котором(ой) действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и которая необязательно содержит по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель; предназначенному(ой) для одновременного, раздельного или последовательного применения» обозначает прежде всего «набор компонентов» в том смысле, что компоненты, представляющие собой натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, можно вводить в необходимых дозах независимо друг от друга или использовать для этого различные фиксированные комбинации, содержащие различные количества компонентов, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Компоненты, входящие в состав набора, можно вводить, например, одновременно или согласно определенной временной схеме, т.е. любой компонент набора можно вводить в различные моменты времени и через одинаковые или различные промежутки времени. Предпочтительно промежутки времени выбирают таким образом, чтобы воздействие на заболевание или состояние, подлежащее лечению, при совместном применении компонентов превышало воздействие, которое может быть достигнуто в случае применения любого из компонентов по отдельности. Предпочтительно при этом должно достигаться по меньшей мере одно благоприятное действие, например, взаимное усиление действия натеглинида или репаглинида и по меньшей мере одного обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, в частности синергетическое действие, например действие, превышающее аддитивное, дополнительные благоприятные действия, меньшие побочные действия, суммарное терапевтическое действие при использовании таких доз каждого из компонентов, представляющих собой натеглинид или репаглинид и по меньшей мере одно обладающее антидиабетической активностью соединение, выбранное из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, в которых они не являются эффективными при их индивидуальном применении, и прежде всего выраженный синергизм натеглинида или репаглинида и по меньшей мере одного обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин.

В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения нарушений метаболизма, более конкретно диабета и, в частности, сахарного диабета типа 2, или заболеваний или состояний, связанных с диабетом, заключающемуся в том, что теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят обладающее в совокупности терапевтической эффективностью количество объединенного препарата, содержащего натеглинид, и обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное, где каждое действующее вещество находится в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

В контексте настоящего описания понятие «объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, содержащий(ая) натеглинид и обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное, где каждое действующее вещество находится в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенный(ая) для одновременного, раздельного или последовательного применения» обозначает прежде всего «набор компонентов» в том смысле, что компоненты, представляющие собой натеглинид и обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное, можно применять в независимых друг от друга дозах или в виде различных фиксированных комбинаций, содержащих различные количества компонентов, в различные моменты времени. Предпочтительно при этом достигается по меньшей мере одно благоприятное действие, например, взаимное усиление действий натеглинида и обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного, в частности синергетическое действие, например действие, превышающее аддитивное, дополнительные благоприятные действия, меньшие побочные действия, суммарное терапевтическое действие при использовании таких доз каждого из компонентов, представляющих собой натеглинид и обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное, в которых они не являются эффективными при их индивидуальном применении, и прежде всего выраженный синергизм натеглинида и обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного.

В контексте настоящего описания понятие «заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом» включает (но, не ограничиваясь ими) гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипедемию, устойчивость к инсулину, нарушенный метаболизм глюкозы, ожирение, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, диабетическую невропатию, нарушение способности к эрекции, предменструальный синдром, рестеноз сосудов и неспецифический язвенный колит. Кроме того, понятие «заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом» включает (но, не ограничиваясь ими) заболевание коронарных артерий сердца, гипертензию, грудную жабу, инфаркт миокарда, удар, заболевания кожи и соединительной ткани, изъязвление ног, метаболический ацидоз, артрит, остеопороз и, в частности, состояния, связанные с нарушением толерантности к глюкозе.

Понятие «предупреждение» обозначает введение с профилактической целью здоровым пациентам комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция, для предупреждения возникновения указанных в настоящем описании заболеваний и состояний. Кроме того, понятие «предупреждение» обозначает введение с целью профилактики такой комбинации пациентам, которые находятся на ранней стадии заболевания, подлежащего лечению, прежде всего диабета. Понятие «замедление развития» в контексте настоящего описания обозначает введение комбинации, такой как объединенный препарат или композиция, пациентам, которые находятся на ранней стадии развития заболевания, подлежащего лечению, прежде всего диабета, у которых диагностирована ранняя форма соответствующего заболевания. В контексте настоящего описания понятие «способ лечения» включает способ предупреждения заболевания, т.е. введение с профилактической целью комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция, здоровым пациентам для предупреждения возникновения указанных в настоящем описании заболеваний и состояний.

В контексте настоящего описания понятия «обладающий активностью агент», «действующее вещество» или в некоторых случаях «соединение» следует рассматривать как эквивалентные понятия.

Если не указано иное, то в настоящем описании органические радикалы и соединения, обозначенные как «низш.», содержат не более 7, предпочтительно не более 4, атомов углерода.

(Низш.)алкилен предпочтительно обозначает метилен, этилен или пропилен. Он может быть незамещенным или может быть замещен, например, гидроксигруппой.

Производное сульфонилмочевины представляет собой, например, глизоксепид, глибурид, ацетогексамид, хлор-орто-пропамид, глиборнурид, голбутамид, толазамид, глипизид, карбутамид, глихидон, глигексамид, фенбутамид или толцикламид; предпочтительно глимепирид или гликлазид.

Галоген предпочтительно обозначает фтор, хлор или бром.

(Низш.)алкил, если не указано иное, предпочтительно обозначает этил или наиболее предпочтительно метил.

(Низш.)алкокси предпочтительно обозначает метокси или этокси.

Циклоалкил обозначает, например, С₃-С₈циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Арил обозначает, например, фенил или нафтил, каждый из которых может быть замещен, например, (низш.)алкилом, или галогеном, или трифторметилом.

Соединения, представляющие собой натеглинид (ЕР 196222, ЕР 526171, US 5463116 и US 5488150), 2-этокси-4-[N{1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутил}аминокарбонилметил]бензойная кислота (репаглинид, US 5216167, также известный как (S)-2-этокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтил}бензойная кислота); 5-{[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон, ЕР 0193256 А1), 5-{[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон, ЕР 0306228 А1), 5-{[4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (троглитазон, ЕР 0139421), (S)-((3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2H-1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон, ЕР 0207605 В1), 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (KRP297, JP 10087641-А), 5-[6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (МСС555, ЕР 0604983 В1), 5-{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (дарглитазон, ЕР 0332332), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (AY-31637, US 4997948) и 5-{[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (циглитазон, US 4287200) в целом и конкретно каждое соединение описаны в документах, указанных в скобках после каждого соединения, причем в каждом случае, прежде всего пункты формулы изобретения, касающиеся конкретного соединения, и конечные продукты примеров осуществления, объект изобретения, касающийся конечных продуктов, способы приготовления фармацевтических композиций и пункты формулы изобретения, касающиеся их, включены в настоящее описание в качестве ссылки на указанные публикации. Равным образом включены соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, описанные в указанных документах. Понятие натеглинид в контексте настоящего описания включает такие кристаллические модификации (полиморфы), которые описаны в ЕР 0526171 В1 или US 5488510 соответственно, объект которых включен в настоящее описание в качестве ссылки, прежде всего объект, указанный в п.п.8-10, а также в соответствующих ссылках на кристаллическую модификацию В-типа. Согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют модификацию Вили Н-типа, более предпочтительно Н-типа.

Любая одна или несколько любых комбинаций таких соединений и других аналогичных соединений или их фрагментов ниже при описании композиций и способов лечения заболевания называются «антидиабетическими лекарственными средствами».

Кроме того, композицию на основе МСС555 можно приготавливать согласно процессу, описанному на стр. 49, строки 30-45, ЕР 0604983 В1; на основе энглитазона - как описано, начиная со стр.6, строка 52, по стр.7, строка 6, или аналогично процессам, описанным в примерах 27 или 28 на стр.24 ЕР 0207605 В1; а на основе дарглитазона и 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)]бензил}тиазолидин-2,4-диона (ВМ-13.1246) можно приготавливать согласно процессу, описанному на стр.8, строки 42-54 ЕР 0332332 B1. AY-31637 можно вводить, как описано в столбце 4, строки 32-51 US 4997948, розиглигазон, как описано на стр. 9, строки 32-40 ЕР 0306228 А1, при этом последнее соединение предпочтительно применять в виде малеата.

В зависимости от состояния конкретного пациента и при условии принятия лечащим врачом решения о введении комбинаций, например фармацевтических композиций в виде отдельных таблеток, можно вводить антидиабетические средства в том виде, в котором они выпускаются, например, розиглитазон в той форме, в которой он выпускается под товарным знаком AVANDIA^™. Троглитазон можно вводить в форме, в которой он выпускается под товарными знаками ReZulin^™, PRELAY^™, ROMOZIN^™ (в Великобритании) или NOSCAL^™ (в Японии). Пиоглитазоп можно вводить, как описано в примере 2 ЕР 0193256 A1, предпочтительно в форме моногидрохлорида или в форме, в которой он выпускается под товарным знаком ACTOS^™. Композицию на основе циклитазона можно приготавливать, например, согласно процессу, описанному в примере 13 патента США 4287200. Если требуется вводить лекарственное средство метмормин в виде отдельной фармацевтической композиции, то его можно вводить в той форме, в которой он выпускается, например, под товарным знаком DIABETOSAN^™. Если лекарственное средство метмормин требуется вводить в виде отдельной фармацевтической композиции в форме гидрохлорида, то гидрохлорид метмормина можно вводить в форме, в которой он выпускается, например, под товарными знаками DIABETASE 500^™, DIABETASE 850^™ или GLUCOPHAGE S^™. Глибурид можно применять в той форме, в которой он выпускается под товарным знаком AZUGLUCON^™ или EUGLUCON^™. Толбутамид можно вводить в той форме, в которой он выпускается под товарным знаком ORABET, глимеприд - в форме, в которой он выпускается под товарным знаком AMARYL^™, гликлазид - в форме, в которой он выпускается под товарным знаком DIAMICRON^™, глиборнурид - в форме, в которой он выпускается под товарным знаком GLUBORID^™ и глихидон - в форме, в которой он выпускается под товарным знаком GLURENORM^™.

Соединения, предназначенные для совместного применения, должны быть фармацевтически приемлемыми. Если указанные соединения имеют по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли при необходимости можно получать также, вводя дополнительный основный центр. Соединения, имеющие кислотную группу (например, СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Например, соединения, предназначенные для совместного применения, могут находиться в виде натриевой соли, в виде малеата или гидрохлорида. Соединения, предназначенные для совместного применения, могут также находиться в форме сольвата.

Рекомендованная доза розиглитазона, в том случае, если он применяется в виде индивидуального лекарственного средства, составляет 4 или 8 мг, которые вводятся в виде однократной дозы или в виде разделенных доз дважды в день. Установлено, что при лечении диабета розиглитазон наиболее эффективно вводить дважды в день в дозе 4 мг. Рекомендованная доза пиоглитазона в том случае, если он применяется в виде индивидуального лекарственного средства, составляет 15 мг, 30 мг или 45 мг, и ее вводят один раз в день.

Природа диабета и связанных с ним заболеваний или состояний определяется многими факторами. При определенных условиях можно объединять лекарственные средства с различным механизмом действия. Однако применение произвольных комбинаций лекарственных средств с различным механизмом действия, но оказывающих аналогичные действия, не всегда приводит к получению комбинаций, обладающих предпочтительными действиями.

При создании изобретения совершенно неожиданно экспериментально было установлено, что совместное введение натеглинида или репаглинида и по меньшей мере одного другого обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазозоны, в частности розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон, производные сульфонилмочевин и метформин, приводит не только к благоприятному, в частности к синергетическому терапевтическому действию, но также и к дополнительным благоприятным действиям, обусловленным совместным применением, и к другим неожиданным благоприятным действиям по сравнению с монотерапевтическим применением только одного из обладающих фармацевтическим действием соединений, используемых в указанных в настоящем описании комбинациях.

В частности, наиболее неожиданным является экспериментально установленный факт того, что совместное введение натеглинида или его фармацевтически приемлемой соли и обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного приводит не только к благоприятному, прежде всего синергетическому действию, но также и к таким дополнительным благоприятным действиям, обусловленным совместным применением, как неожиданное увеличение продолжительности действия, более широкий спектр терапевтического действия и неожиданные благоприятные воздействия на заболевания и состояния, связанные с диабетом, например, на снижение веса тела.

С помощью известных тестов на моделях и прежде всего тестов на моделях, приведенных в настоящем описании, можно показать, что применение комбинации натеглинида или репаглинида и по меньшей мере одного другого обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, в частности розиглитазон и пиоглитазон, производные сульфонилмочевин и бигуанидметформин, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли, позволяет более эффективно предупреждать или предпочтительно лечить заболевания, прежде всего нарушения метаболизма, в частности сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с сахарным диабетом. В частности, с помощью известных тестов на моделях и прежде всего тестов на моделях, приведенных в настоящем описании, можно показать, что применение комбинации натеглинида и обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли, позволяет более эффективно предупреждать или предпочтительно лечить заболевания, прежде всего нарушения метаболизма, в частности сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с сахарным диабетом.

При одновременном применении многих приведенных в настоящем описании комбинаций это приводит не только к более благоприятному, прежде всего синергетическому терапевтическому действию, но также и к дополнительным благоприятным действиям, возникающим при одновременном применении, таким как неожиданное увеличение продолжительности действия, более широкий спектр терапевтического действия и неожиданные благоприятные воздействия, например снижение веса, благоприятным воздействиям на заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом. Кроме того, для больных людей, прежде всего пожилых людей, более удобно и легко помнить, что требуется принимать в одно и то же время две таблетки, например, перед приемом пищи, чем принимать их через определенные промежутки времени, т.е. следовать более сложному режиму приема лекарственных средств. Более предпочтительно во всех указанных в настоящем описании случаях оба действующих вещества вводят в фиксированной комбинации, т.е. в форме одной таблетки. Принимать одну таблетку гораздо легче, чем принимать две таблетки в одно и то же время. Кроме того, в этом случае упаковку можно изготавливать с меньшими затратами.

Специалист в данной области способен выбрать пригодную модель с использованием животных для оценки эффективности в отношении указанных выше и ниже в настоящем описании терапевтических показаний и благоприятных воздействий. Фармакологическую активность можно, например, продемонстрировать, следуя в основном описанным ниже опытам in vivo на мышах и клиническим опытам.

Исследование в опытах на мышах in vivo возможности контроля содержания глюкозы в крови

Мышам линии ICR-CDI (самцы, возраст 5 недель, вес тела: приблизительно 20 г) не дают пищу в течение 18 ч, после чего их используют в качестве подопытных животных. Комбинацию по настоящему изобретению и действующие вещества по отдельности суспендируют в смеси 0,5% КМЦ-0,14М буферный раствор хлорид натрия (рН 7,4) или суспендируют в концентрации 0,5 мас.%. Полученные таким образом раствор или суспензию вводят подопытным животным перорально в фиксированных объемах. Через определенный промежуток времени определяют процент снижения уровня глюкозы в крови по сравнению с контрольной группой.

Клинические рандомизированные исследования, проводимые вслепую в двух повторностях на параллельных группах пациентов, страдающих диабетом типа 2, который не поддается в достаточной степени лечению только с помощью диеты или монотерапии и диеты

Данные исследования подтверждают, в частности, синергетическое действие заявленных комбинаций, таких как объединенные препараты или фармацевтические композиции соответственно. С помощью таких опытов или опытов, в схему которых внесены известные специалисту в данной области изменения, можно непосредственно оценивать указанные в настоящем описании благоприятные воздействия на заболевания и состояния, связанные с сахарным диабетом.

Исследования, в частности, позволяют оценить эффективность мопотерапии с использованием натеглинида, репаглинида, глитазона, производного сульфонилмочевины или метформина и комбинации натеглинида или репаглинида с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин или метформин, в отношении контроля гликемии. Исследования наиболее пригодны для оценки эффективности монотерапии с использованием метформина или соответствующего гидрохлорида или комбинации натеглинида и метформина или соответствующего гидрохлорида в отношении контроля гликемии. Для этого опыта отбирают пациентов, имеющих диагноз диабета типа 2, у которых не оказывалось возможным нормализовать уровень глюкозы в крови (HbA_1c<6,8%) с использованием только диеты. Как описано ниже, эффективность в отношении контроля гликемии, достигаемую с помощью монотерапии с использованием натеглинида, монотерапии с использованием глитазона, монотсрапии с использованием метформина, а также комбинированных терапий, оценивают через 16 или 24 недель по сравнению с контрольными пациентам, обработанным плацебо, при этом все пациенты находятся на той же диете, что и в период, предшествующий лечению. Достигаемые уровни контроля гликемии представляют собой меру эффективности лечения диабета. Величина HbA_1c позволяет наиболее надежно оценить степень контроля гликемии (D.Goldstein et al. Tests of Glycemia in Diabetes; Diabetes Care, 18(6), 896-909 (1995)) и в данных исследованиях она представляет собой основной параметр, характеризующий реакцию. Поскольку гликозилирование гемоглобина оценивают по концентрации глюкозы во время образования каждого эритроцита, величина HbA_1c позволяет оценить средний уровень глюкозы в течение предыдущих трех месяцев.

Перед началом опыта, проводимого вслепую с дублированием в течение 16-24 недель, пациентам в течение 4 или 8 недель перед завтраком, обедом и ужином вводят заменяющие натеглинид плацебо и

(1) плацебо, заменяющий относящийся к классу глитазонов троглитазон, который вводят позже, например, только во время завтрака (исследование 1 - период I),

(2) плацебо, заменяющий относящийся к классу глитазонов пиоглитазон в виде таблетки массой 5 мг, которую вводят позже перед завтраком, обедом и ужином (исследование 2 - период I).

Затем пациентов, как описано ниже, для проведения 16 или 24-недельного исследования вслепую (период II) с двумя повторностями разделяют на четыре группы обработки. Для каждой группы обработки случайным образом отбирают приблизительно 150-170 пациентов. Общая продолжительность исследования, включая подготовительный период, составляет для каждого пациента 24-28 недель. Статистический анализ результатов можно осуществлять методами, известными в данной области.

Исследование 1: Комбинация, включающая 120 мг натеглинида и троглитазон

В конкретном варианте осуществления данного исследования перед началом опыта, проводимого вслепую с дублированием в течение 24 недель, пациентам вводят перед завтраком, обедом и ужином в течение 4 недель плацебо, заменяющие натеглинид, и позже только после завтрака плацебо, заменяющие обладающее антидиабетической активностью тиазолидиндионовое производное (период I). В том случае, если в качестве обладающего антидиабетической активностью тиазолидиндионового производного выбирают троглитазон, пациентов разделяют на четыре группы обработки для 24-недельного исследования, проводимого вслепую с дублированием (период II). Общий период исследования включает для каждого пациента подготовительный период продолжительностью 28 недель.

Группа обработки	Обработка
1	120 мг* натеглинида + плацебо вместо троглитазона**
2	600 мг** троглитазона + плацебо вместо нетеглинида*
3	120 мг* натеглинида + 600 мг** троглитазона
4	плацебо вместо натеглинида* + плацебо вместо троглитазона**
* вводятся перед завтраком, обедом и ужином;** суточная доза

Таблетки, включающие либо натеглинид, либо заменяющий его плацебо, имеют массу 120 мг. Используют таблетки, содержащие троглитазон, которые поступают в продажу и имеют массу 600 мг, или применяют вместо них соответствующие плацебо-капсулы.

Исследование 2: Комбинация, содержащая 120 мг натеглинида ипиоглитазон
Группа обработки	Обработка
1	120 мг* натеглинида + плацебо вместо пиоглитазона*
2	5 мг* пиоглитазона + плацебо вместо натеглинида*
3	120 мг* натеглипида + 5 мг* пиоглитазона
4	плацебо вместо натеглинида* + плацебо вместо пиоглитазона*
* вводится перед завтраком, обедом и ужином

Таблетки, включающие либо натеглинид, либо заменяющий его плацебо, имеют массу 120 мг. Используют таблетки, содержащие пиоглитазон, которые поступают в продажу и имеют массу 5 мг, или применяют вместо них соответствующие плацебо-капсулы.

Исследование 3: Комбинация, содержащая 60 мг натеглинида и 250 мг метформина, которую вводят в виде одной фармацевтической композиции

В течение периода I данного исследования пациентам перед началом 24-недельного лечения вводят в течение 4 недель соответствующие плацебо перед завтраком, обедом и ужином. Затем пациентов разделяют на указанные ниже 4 группы обработки, которую осуществляют в течение 24 недель (период II). Общая продолжительность исследования для каждого пациента составляет 28 недель. Перед каждым приемом пищи оба лекарственных средства объединяют в виде одной фиксированной фармацевтической композиции, которая включает в качестве действующих веществ следующие соединения:

Группа обработки	Обработка
1	60 мг натеглинида
2	250 мг метформина
3	60 мг натеглинида + 250 мг метформина
4	только плацебо

Исследование 4: Комбинация, содержащая в виде суточной дозы 60 или 120 мг натеглинида, которую вводят перед приемом пищи, и 1000 мг метформина

Пациентам, у которых значение HbA_1c составляет 6,8-11%, в течение по меньшей мере 3 месяцев вводят метформин, при этом доза в течение последних 4 недель перед началом эксперимента (период 0) составляет по меньшей мере 1500 мг/день. По истечении периода 0 продолжительностью 4 недели, в течение которого пациенту вводят метформин в дозе 1000 мг/день плюс плацебо вместо натеглинида, пациентов распределяют случайным образом на группы, которым в течение 24 недель вводят плацебо вместо натеглинида, 60 мг натеглинида или 120 мг натеглинида перед основным приемом пищи, при этом им продолжают вводить ежедневно 1000 мг метформина.

Группа обработки	Обработка
1	Плацебо вместо натеглинида*+ 1000 мг метформина**
2	60 мг натеглинида* + 1000 мг метформина**
3	120 мг натеглинида* + 1000 мг метформина**
* вводится перед основным приемом пищи;** непосредственно после завтрака и ужина

Для взятия образцов крови можно использовать следующую процедуру: Пациент не принимает утром дозу исследуемого лекарственного средства или завтрак в день, предназначенный для визита с целью исследования. Утреннюю дозу вводит медицинская сестра после взятия натощак всех образцов для лабораторных анализов и завершения всех процедур исследования. Визиты осуществляют в течение периода I с 2-недельными интервалами, а в течение периода II с 4-8-недельными интервалами. Пациенты не принимают пищу по меньшей мере в течение 7 ч в ходе каждого визита. Все образцы крови для лабораторных исследований берут в период между 7:00 и 10:00 утра. Все исследования проводят в соответствии с GLP (Свод международных требований к лабораторным исследованиям) согласно известным в данной области методам.

Величину HbA_1с измеряют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХВР) на основе ионообменного метода с использованием анализатора типа Bio-Rad Diamat. Если существуют варианты гемоглобина или наблюдается расщепление пиков гемоглобина, то применяют метод обратной аффинности.

Другими предназначенными для определения параметрами являются уровень глюкозы в плазме, измеренный натощак (FPG), уровень липидов, измеренный натощак (общий, HDL-(липопротеиды высокой плотности)- и LDL-(липопротеиды низкой плотности)-холестерина, и триглицеридов) и вес тела. Уровень FPG можно измерить с помощью гексокиназного метода, а уровень LDL-холестерина можно вычислить с помощью формулы Фридевальда, если концентрация триглицеридов <400 мг/Дл (4,5 ммол/л).

Путем лабораторного анализа определяют уровни гематокрита и гемоглобина, количество тромбоцитов, количество эритроцитов, общее количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу (количество базофилов, эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов, сегментированных нейтрофилов и общее количество нейтрофилов); альбумина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы (сывороточная аланин-аминотрансфераза), аспартатаминотрансферазы (сывороточная аспартатаминотрансфераза), содержание азота мочевины или мочевины в крови, бикарбоната, кальция, хлорида, общей креатин-фосфокиназы (СРК), фракции изофермента креатин-фосфокиназы в мышечной ткани-головном мозге (если уровень СРК повышен), прямого билирубина, креатинина, γ-глутамилтрансферазы, лактат-дегидрогеназы, калия, натрия, общего билирубина, общего протеина и мочевой кислоты в крови; и уровня билирубина, глюкозы, кетонов, значения рН, уровня протеинов в моче пациентов и ее удельной плотности. Кроме того, в ходе визита измеряют вес тела, кровяное давление (систолическое и диастолическое через 3 минуты покоя в положении сидя) и пульс в предплечьи (через 3 минуты покоя в положении сидя).

Результаты однозначно свидетельствуют о том, что комбинации по настоящему изобретению можно применять для предупреждения, замедления развития и предпочтительно для лечения нарушений метаболизма и, в частности диабета, прежде всего сахарного диабета типа 2 и заболеваний и состояний, связанных с диабетом. Комбинации по настоящему изобретению также можно использовать для предупреждения и предпочтительно для лечения других заболеваний.

Совместное применение натеглинида или репаглинида и по крайней мере одного другого обладающего антидиабетической активностью соединения, выбранного из группы, включающей глитазоны, производные сульфонилмочевин и метформин, приводит к благоприятному, прежде всего к синергетическому терапевтическому действию, прежде всего в отношении диабета типа 2, а также к таким дополнительным благоприятным действиям, как уменьшение смертности, связанной с диабетом, неожиданное увеличение продолжительности действия лекарственного средства (в результате чего откладывается на более поздний срок возможное применение инсулина), более широкий спектр применений в области терапии, поддержание необходимого уровня глюкозы в крови пациентов, страдающих диабетом типа 2, лишь небольшие изменения уровня глюкозы в плазме пациентов, измеренные натощак, а также другие неожиданные благоприятные воздействия, включающие, например, уменьшение или неприбавление веса, уменьшение побочных действий в отношении желудочно-кишечного тракта или улучшенный профиль безопасности, по сравнению с монотерапией, при которой применяют только одно из обладающих фармацевтической активностью веществ, указанных в настоящем описании. В частности, другие неожиданные благоприятные действия