Способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе

Способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе

Реферат

Настоящее изобретение относится к ряду соединений, которые можно использовать для лечения нарушенной толерантности к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM). Более подробно настоящее изобретение в одном варианте включает введение пациенту определенных известных производных тиазолидиндиона и родственных противогипергликемических агентов, которые снижают уровень инсулинового голодания и возвращают человеку нормальную толерантность к глюкозе, предотвращая или отдаляя, таким образом, наступление инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и вызванных этим осложнений.

ПРОТОТИПЫ

Диабет является одним из наиболее широко распространенных в мире хронических заболеваний с существенными личными и финансовыми затратами для пациентов и их семей, так же как и для общества. Существуют различные виды диабета с индивидуальной этиологией и патогенезом. Например, сахарный диабет является нарушением карбогидратного метаболизма, характеризующимся гипергликемией и гликозурией и являющимся результатом неадекватного производства и расходования инсулина.

Сахарный диабет часто развивается в определенных группах риска, одной из таких групп являются люди с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT). Нарушенная толерантность к глюкозе является промежуточным условием между явным инсулиннезависимым сахарным диабетом и обычной толерантностью к глюкозе, при которой реакция на глюкозу, возникающая у человека после приема пищи и определяемая как уровень глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи, является аномальной. У людей этой группы IGT прогрессирует к определенным формам сахарного диабета, в частности к инсулиннезависимому сахарному диабету (NIDDM).

NIDDM, или по-другому диабет типа II, является видом сахарного диабета, преимущественно у взрослых с достаточным производством инсулина, у которых, однако, имеется нарушение инсулинопосредованной утилизации и метаболизма глюкозы в периферических тканях. Показано, что для некоторых людей с диабетом генетическая предрасположенность дает в результате мутацию гена (генов), кодирующего для инсулина, и/или рецептора инсулина, и/или инсулин-опосредованного фактора (факторов) трансдукции сигнала, давая при этом неэффективный инсулин и/или инсулин-опосредованные действия, оставляя, таким образом, утилизацию или метаболизм глюкозы. Нарушенная толерантность к глюкозе у людей прогрессирует в NIDDM со скоростью от 5 до 10% случаев в год.

Неудача лечения NIDDM может привести к смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания и к другим диабетическим осложнениям, включая ретинопатию, невропатию и периферическую невропатию. В течение многих лет лечение NIDDM включало программу, направленную на снижение сахара в крови в комбинации с диетой и физической нагрузкой. С другой стороны, лечение NIDDM включало оральный прием гипогликемических агентов, таких как сульфонилкарбамиды сами по себе или в комбинации с инъекциями инсулина. Недавно показано, что в снижении роста в крови глюкозы после приема пищи эффективны ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза (Lefevre и др., Drugs 1992, 44: 29-38). В Европе и Канаде применяют другой препарат метформин (metformin), бигуанид, используемый первоначально диабетиками, страдающими от ожирения.

В любом случае требуется способ лечения людей с нарушенной толерантностью к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM, приносящий облегчение симптомов, улучшающий жизнь, предупреждающий острый и длительные осложнения, снижающий смертность и сопутствующие лечению нарушения у людей, подвергающихся риску заболеть NIDDM. Этим целям соответствуют способы описанного здесь применения раскрытых соединений для лечения людей с нарушенной толерантностью к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM.

Соединения, использованные для осуществления настоящего изобретения, и способы получения этих соединений известны. Некоторые из этих соединений раскрыты в WO 91/07107; WO 92/02520; WO 94/01433; WO 89/08651; JP Kokai 69383; Патентах США № 4287200; 4340605; 4438141; 4444779; 4461902; 4572912; 4687777; 4703052; 4725610; 4873255; 4897393; 4897405; 4918091; 4948900; 5002953; 5061717; 5120754; 5132317; 5194443; 5223522; 5232925; и 5260445. Активные соединения, раскрытые в этих публикациях, являются полезными терапевтическими агентами для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии и гиперлипидемии. Описания этих публикаций включены здесь в виде ссылок, в частности, что касается раскрытых в них активных соединений и способов их получения. Эти соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны для лечения нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM и вызванных этим осложнений.

Указанные выше ссылки не содержат описания применения соединений, идентифицированных в настоящем изобретении, для лечения людей с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM и вызванных этим осложнений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM. Известно, что люди с нарушенной толерантностью к глюкозе гораздо быстрее прогрессируют к NIDDM, чем люди с нормальной толерантностью к глюкозе. Saad и др. New Engi JMed 1988; 319: 1500-6. Если можно нормализовать нарушенную толерантность к глюкозе, то, возможно, удастся задержать или предупредить прогрессирование болезни у этих людей к NIDDM.

Соединения, полезные для осуществления настоящего изобретения, у многих людей снижают уровень инсулина натощак, улучшают чувствительность к инсулину и восстанавливают толерантность к глюкозе до нормального уровня. В качестве агентов, обладающих указанными выше эффектами (в смысле восстановления толерантности к глюкозе) при профилактике людей с целью предотвращения или отдаления наступления NIDDM, полезны соединения со следующими формулами.

Таким образом, настоящее изобретение включает применение соединений формулы I

где R¹ и R² одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу;

R³ представляет атом водорода, C₁-C₆ алифатическую ацильную группу, алициклическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, гетероциклическую ацильную группу, аралифатическую ацильную группу, (C₁-С₆ алкоси)карбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу;

R⁴ и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода, C₁-C₅ алкильную группу или C₁-C₅ алкокси-группу, или R⁴ и R⁵ вместе представляют C₁-C₄ алкилендиокси-группу;

n равно 1, 2 или 3;

W представляет -СН₂-, >СО или CH-OR⁶ группу (в которой R⁶ представляет любой из атомов или групп, определенных для R³, и может быть таким же, как R³, или отличаться от него); и

Х и Y одинаковые или разные, и каждый представляет атом кислорода или имино-группу (=NH);

и их фармацевтически пригодных солей.

Настоящее изобретение включает также применение соединений формулы II

где R₁₁ является замещенным или незамещенным алкилом, алкокси-группой, циклоалкилом, фенилалкилом, фенилом, ароматической ацильной группой, 5- или 6-членной гетероциклической группой, включающей 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или группой формулы

где R₁₃ и R₁₄ одинаковые или разные, и каждый является низшим алкилом, или R₁₃ и R₁₄ соединены друг с другом непосредственно либо через гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, с образованием 5- или 6-членного кольца; где R₁₂ обозначает связь или низшую алкиленовую группу; и где L₁ и L₂ одинаковые или разные, и каждый является водородом или низшим алкилом, или L₁ и L₂ соединены, образуя алкиленовую группу; или их фармацевтически пригодных солей.

Настоящее изобретение включает также применение соединений формулы III

где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо является водородом, низшим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-группой, содержащей от 1 до б атомов углерода, галогеном, этинилом, нитрилом, метилтио-группой, трифторметилом, винилом, нитро-группой или галоген-замещенной бензилокси-группой; n равно от 0 до 4; и их фармацевтически пригодных солей.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формулы IV

где пунктирная линия обозначает связь или отсутствие связи;

V является -СН=СН-, -N=CH-, -CH=N- или S;

D является СН₂, СНОН, СО, C=NOR₁₇ или СН=СН;

Х является S, О, NR₁₈, -CH=N или -N=CH;

Y является СН или N;

Z является водородом, (С₁-С₇)алкилом, (С₃-С₇) циклоалкилом, фенилом, нафтилом, пиридилом, фурилом, тиенилом или фенилом, моно- или дизамещенным одинаковыми или разными группами, каждая из которых является (C₁-С₃)алкилом, трифторметилом, (C₁-С₃)алкокси-группой, фтором, хлором или бромом;

Z₁ является водородом или (C₁-С₃)алкилом;

R₁₇ и R₁₈ каждый независимо является водородом или метилом; и n равно 1, 2 или 3;

их фармацевтически пригодных солей и их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, когда соединение содержит основный азот.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формулы V

где пунктирная линия обозначает связь или отсутствие связи;

А и В каждый независимо является СН или N при условии, что когда А или В является азотом, другой является СН;

X₁ является S, SO, SO₂, CH₂, СНОН или СО;

n равно 0 или 1;

Y₁ является CHR₂₀ или R₂₁ при условии, что X₁ является SO₂ или СО, когда n равно 1 и Y₁ является NR₂₁;

Z₂ является CHR₂₂, CH₂CH₂, СН=СН,, OCH₂, OCH₂, SCH₂, SOCH₂, или SO₂CH₂;

R₁₉, R₂₀ и R₂₁ и R₂₂ каждый независимо является водородом или метилом; и

Х₂ и Х₃ каждый независимо является водородом, метилом, трифторметилом, фенилом, бензилом, гидроксилом, метокси-группой, фенокси-группой, бензилокси-группой, бромом, хлором или фтором;

их фармацевтически пригодных катионных солей или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, когда А и В является N.

Настоящее изобретение касается также применения соединений формулы VI

или их фармацевтически пригодных солей, где R₂₃ является алкилом с 1-6 атомами углерода, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, фенилом или моно- или дизамещенным фенилом, в котором каждый из указанных заместителей независимо является алкилом с 1-6 атомами углерода, алкокси-группой с 1-3 атомами углерода, галогеном или трифторметилом.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение соединения формулы VII

или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически пригодной соли, и/или его фармацевтически пригодного сольвата, где;

А₂ представляет алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу или аралкильную группу, где алкиленовая или арильная часть может быть замещенной или незамещенной,

А₃ представляет бензольное кольцо, имеющее всего вплоть до 3 произвольных (необязательных) заместителей;

R₂₄ представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой алкильная или арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу; или А₂ вместе с R₂₄ представляет замещенную или незамещенную С_2-3 полиметиленовую группу, необязательные заместители для полиметиленовой группы выбирают из алкильных или арильных, или соседние заместители вместе с метиленовыми углеродными атомами, к которым они прикреплены, образуют замещенную или незамещенную фениленовую группу;

R₂₅ и R₂₆ каждый представляет водород, или R₂₅ и R₂₆ вместе представляют связь,

Х₄ представляет О или S; и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение соединения формулы VIII

или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически пригодной соли, и/или его фармацевтически пригодного сольвата, где;

R₂₇ и R₂₈ каждый независимо представляет алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу или аралкильную группу, замещенную или незамещенную по арильной или алкильной части; или R₂₇ вместе с R₂₈ представляют химически связанную группу, состоящую из произвольно замещенной метиленовой группы и либо еще одной произвольно замещенной метиленовой группы, либо атома О или S, необязательные заместители для указанных метиленовых групп выбирают из алкила, арила или аралкила, или заместители соседних метиленовых групп вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную фениленовую группу;

R₂₉ и R₃₀ каждый представляет водород, или R₂₉ и R₃₀ вместе представляют связь;

А₄ представляет бензольное кольцо, имеющее всего вплоть до 3 произвольных заместителей;

Х₅ представляет О или S; и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение соединения формулы IX

или его таутомерией формы, и/или его фармацевтически пригодной соли, и/или его фармацевтически пригодного сольвата, где:

А₅ представляет замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу,

А₆ представляет бензольное кольцо, имеющее всего до 5 заместителей;

Х₆ представляет О, S или NR₃₂, где R₃₂ представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, где арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу;

Y₂ представляет О или S;

R₃₁ представляет алкильную, аралкильную или арильную группу; и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Подходящие ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные, одиночные или конденсированные кольцевые ароматические гетероциклические группы, содержащие в каждом кольце вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота.

Преимущественные ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные одиночные кольцевые ароматические гетероциклические группы, имеющие от 4 до 7 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 6 кольцевых атомов.

В частности ароматическая гетероциклическая группа включает 1, 2 или 3 гетероатома, главным образом, 1 или 2, выбранных из кислорода, серы или азота.

Если A₅ представляет 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, подходящие группы включают тиазолил и оксазолил, главным образом оксазолил.

Если A₅ представляет 6-членную ароматическую гетероцикличестую группу, подходящие группы включают пиридил или пиримидил.

Подходящий R₃₁ представляет алкильную группу, в частности C_1-6 алкильную группу, например, метильную. Предпочтительный A₅ представляет фрагмент формулы (а), (b) или (с):

где R₃₃ и R₃₄ каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу или, когда R₃₃ и R₃₄ присоединены к соседним атомам углерода, то R₃₃ и R₃₄, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, в котором каждый атом углерода, представленный вместе R₃₃ и R₃₄ может быть замещенным или незамещенным, и во фрагменте формулы (а) Х₇ представляет кислород или серу.

В преимущественном аспекте R₃₃ и R₃₄ вместе представляют фрагмент формулы (d);

где R₃₅ и R₃₆ независимо представляет водород, галоген, замещенную или незамещенную алкильную или алкокси-группу.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение соединений формулы Х

или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически пригодной соли, и/или его фармацевтически пригодного сольвата, где:

А₇ представляет замещенную или незамещенную арильную группу,

A₈ представляет бензольное кольцо, имеющее всего до 5 заместителей;

Х₈ представляет О, S или NR₃₉, где R₃₉ представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу; Y₃ представляет О или S;

R₃₇ представляет водород;

R₃₈ представляет водород или алкильную, аралкильную или арильную группу; или

R₃₇ и R₃₈ вместе представляют связь, и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формулы XI

или его таутомерией формы, и/или их фармацевтически пригодных солей, и/или их фармацевтически пригодных сольватов, где:

А¹ - представляет замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;

R¹ - представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу;

А² представляет бензольное кольцо, имеющее в общей сложности вплоть до пяти заместителей; и

n равно целому числу в интервале от 2 до 6.

Подходящие ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные, одиночные или конденсированные кольцевые ароматические гетероциклические группы, содержащие в каждом кольце до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота.

Преимущественные ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные одиночные кольцевые ароматические гетероциклические группы, имеющие от 4 до 7 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 6 кольцевых атомов.

В частности ароматическая гетероциклическая группа включает 1, 2 или 3 гетероатома, главным образом 1 или 2, выбранных из кислорода, серы или азота.

Если A₅ представляет 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, подходящие группы включают тиазолил и оксазолил, главным образом оксазолил.

Если A₅ представляет 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, подходящие группы включают пиридил или пиримидил.

Предпочтительный А¹ представляет фрагмент формулы (а), (b) или (с);

где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу, или, когда R⁴ и R⁵ присоединены к соседним атомам углерода, R⁴ и R⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, в котором каждый атом углерода, представленный вместе группами R⁴ и R⁵ может быть замещенным или незамещенным; и во фрагменте формулы (а) Х представляет кислород или серу.

Настоящее изобретение также направлено на применение соединений формул XII и XIII

или их фармацевтически пригодных солей, где пунктирная линия представляет связь или отсутствие связи; R является циклоалкилом длиной от трех до семи атомов углерода, нафтилом, тиенилом, фурилом, фенилом или замещенным фенилом, в котором указанный заместитель является алкилом длиной от одного до трех атомов углерода, алкокси-группой длиной от одного до трех атомов углерода, трифторметилом, хлором, фтором или бис(трифторметилом); R₁ является алкилом длиной от одного до трех атомов углерода; Х является О или С=O; А является О или S; и В является N или СН.

Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы XI, в которых пунктирная линия представляет связь, R₁ является метилом, Х является О и А является О. Особо предпочтительны в этой группе соединения, где R является фенилом, 2-нафтилом и 3,5-бис(трифторметил)фенилом.

Второй группой предпочтительных соединений являются соединения формулы XII, в которых пунктирная линия представляет связь, R₁ является метилом и А является О. Особо предпочтительны в этой группе соединения, где В является СН и R является фенилом, п-толилом, м-толилом, циклогексилом и 2-нафтилом. Также особо предпочтительно соединение, где В является N и R является фенилом.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование фармацевтической композиции при упомянутых выше способах лечения, включающее назначение эффективного количества соединения формул с I по XIII вместе с фармацевтически пригодным носителем в виде дозированной формы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения, применяемые в способах лечения настоящего изобретения, являющиеся производными 5-[4-(хромоаналкокси)-бензил]-тиазолидена, можно представить формулами (Ia), (Ib) и (Ic)

(в которых R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, Y и Z такие, как определено выше) и включают их фармацевтически пригодные соли.

В соединениях настоящего изобретения, где R¹ или R² представляют алкильную группу, эта группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, и предпочтительно является первичной или вторичной алкильной группой, например метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, пентильной или изопентильной группой.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет алифатическую ацильную группу, эта группа предпочтительно имеет от 1 до 6 атомов углерода и может включать одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей. Примеры таких групп включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, метакрилоил и кротонил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет алициклическую ацильную группу, предпочтительными группами являются циклопен-танкарбонил, циклогексанкарбонил или циклогептанкарбонил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет ароматическую ацильную группу, ее ароматическая часть необязательно может иметь один или более заместителей (например, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкокси-заместители, галогены, алкилы или гидроксилы); примеры таких ароматических ацильных групп включают бензоил, п-нитробензоил, м-фторбензоил, о-хлорбензоил, п-аминобензоил, м-(диметиламино)бензоил, о-метоксибензоил, 3,4-дихлорбензоил, 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоил и 1-нафтоил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет гетероциклическую ацильную группу, ее гетероциклическая часть предпочтительно имеет один или более (предпочтительно один) гетероатом: кислород, серу или азот и содержит от 4 до 7 атомов в кольце; примеры таких гетероциклических ацильных групп включают 2-фуроил, 3-теноил, 3-пиридинкарбонил (никотиноил) и 4-пиридинкарбонил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет аралифатическую ацильную группу, ее алифатическая часть необязательно может иметь одну или более углерод-углеродных двойных или тройных связей, а ее арильная часть необязательно может иметь один или более заместителей (например, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкокси-заместители, галогены, алкилы или гидроксилы), примеры таких аралифатических ацильных групп включают фенил-ацетил, п-хлорфенилацетил, фенилпропионил и циннамоил.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет (C₁-С₆ алкокси)карбонильную группу, ее алкильная часть может быть любой из алкильных групп, определенных для R¹ и R², но предпочтительными являются метильная и этильная группы, и, следовательно, предпочтительной алкоксикарбонильной группой, представленной R³, R⁶ или R^6' , является метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа.

Если R³, R⁶ или R^6' представляет аралкилоксикарбонильную группу, ее аралкильная часть может быть любой из включенных в аралифатическую ацильную группу, представленную R³, R⁶ или R^6', но предпочтительной является бензилоксикарбонильная группа.

Если R⁴ и R⁵ представляют алкильные группы, они могут быть одинаковыми или разными, линейными или разветвленными алкильными группами. Предпочтительно они имеют от 1 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил.

Если R⁴ и R⁵ представляют алкокси-группы, они могут быть одинаковыми или разными, линейными или разветвленными группами, имеющими предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и бутокси-группы. По-другому, R⁴ и R⁵ вместе могут представлять C₁-C₄ алкилендиокси-группу, более предпочтительны метилендиокси- и этилендиокси-группа.

Предпочтительными классами соединений формулы I являются следующие:

(1) Соединения, в которых R³ представляет атом водорода, C₁-С₆ алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу или гетероциклическую ацильную группу.

(2) Соединения, в которых Y представляет атом кислорода; R¹ и R² одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу, R³ представляет атом водорода, C₁-C₆ алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу или пиридинкарбонильную группу; и R⁴ и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода, C₁-C₅ алкильную группу или C₁ или С₂ алкокси-группу.

(3) Соединения, определенные выше в (2), в которых:

R¹, R², R⁴ и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или C₁-C₅ алкильную группу; n равно 1 или 2;

и W представляет группу -СН₂- или >СО.

(4) Соединения, определенные выше в (3), в которых: R³ представляет атом водорода, C₁-C₅ алифатическую ацильную группу, бензоил или никотинил.

(5) Соединения, определенные выше в (4), в которых: R¹ и R⁴ одинаковые или разные, и каждый представляет C₁-C₅ алкильную группу; R² и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или метильную группу; и R³ представляет атом водорода или C₁-C₄ алифатическую ацильную группу.

(6) Соединения, в которых: W представляет группу -СН₂-или >СО; Y и Z оба представляют атомы кислорода; n равно 1 или 2; R¹ и R⁴ одинаковые или разные, и каждый представляет C₁-C₄ алкильную группу; R² и R⁵ одинаковые или разные, и каждый представляет атом водорода или метильную группу; и R³ представляет атом водорода или C₁-C₄ алифатическую ацильную группу.

(7) Соединения, определенные выше в (6), в которых n равно 1.

(8) Соединения, определенные выше в (6) или (7), в которых W представляет группу -CH₂- или >СО.

Предпочтительными среди соединений формулы I являются те, в которых:

R¹ является C₁-C₄ алкильной группой, более предпочтительно метильной или изобутильной группой, наиболее предпочтительно метильной группой;

R² является атомом водорода или C₁-C₄ алкильной группой, предпочтительно атомом водорода или метильной или изопропильной группой, более предпочтительно атомом водорода или метильной группой, наиболее предпочтительно метильной группой;

R³ является атомом водорода, C₁-C₄ алифатической ацильной группой, ароматической ацильной группой или пиридинкарбонильной группой, предпочтительно атомом водорода или ацетилом, бутирилом, бензоилом или никотинилом, более предпочтительно атомом водорода или ацетилом, бутирилом или бензоилом, наиболее предпочтительно атомом водорода или ацетильной группой;

R⁴ является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой или C₁ или С₂ алкокси-группой, предпочтительно метилом, изопропилом, трет-бутилом или метокси-группой, более предпочтительно метилом или трет-бутилом, наиболее предпочтительно метильной группой;

R⁵ является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой или C₁ или С₂ алкокси-группой, предпочтительно атомом водорода или метильной или метокси-группой, более предпочтительно атомом водорода или метильной группой и наиболее предпочтительно метильной группой;

n равно 1 или 2, предпочтительно 1;

Y является атомом кислорода;

Z является атомом кислорода или имино-группой, наиболее предпочтительно атомом кислорода; и

W является -СН₂- или >С=O группой, предпочтительно -СН₂-группой.

Что касается общей формулы II, заместители от 1 до 3 могут быть любыми, выбранными из нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкокси-групп, галогенов, алкилов или гидроксила, ароматическая ацильная группа может быть бензоилом и нафтоилом. Алкильная группа R₁₁ может быть алкилом с линейной или разветвленной цепью с количеством углеродных атомов от 1 до 10, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил; циклоалкильная группа R₁₁ может быть циклоалкилом с количеством углеродных атомов от 3 до 7, таким как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; и фенилалкильная группа R₁₁ может быть фенил-алкилом с количеством углеродных атомов от 7 до 11, таким как бензил или фенетил. В качестве примеров гетероциклических групп R₁₁ можно упомянуть 5-членные или 6-членные группы, каждая из которых включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, такие как пиридил, тиенил, фурил, тиазолил и др. Когда R₁₁ является

каждый из низших алкилов R₁₃ и R₁₄ может быть низшим алкилом с количеством углеродных атомов от 1 до 4, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил. Когда R₁₃ и R₁₄ соединены друг с другом с образованием 5- или 6-членной гетероциклической группы при участии соседнего атома N, т.е., в виде:

эта гетероциклическая группа может также включать гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, примером таких групп служат пиперидино, морфолино, пирролидино и пиперазино. Низшая алкиленовая группа R₁₂ может содержать от 1 до 3 атомов углерода и, таким образом, может быть, например, метиленом, этиленом или триметиленом. Связь R₁₂ эквивалентна символам "-", "." или подобным используемым в химических структурных формулах, а когда R₁₂ представляет такую связь, соединение общей формулы II представлено следующей общей формулой II(а):

Таким образом, когда R₁₂ является связью, прилегающие к ней с двух сторон атомы напрямую связаны друг с другом. В качестве примеров низших алкилов L₁ и L₂, можно упомянуть низшие алкильные группы с количеством атомов углерода от 1 до 3, такие как метил и этил. Алкиленовая группа, образованная при объединении L-₁ и L₂, является группой формулы -(СН₂)n- [где n равно целому числу от 2 до 6]. Упомянутые выше циклоалкильные, фенилалкильные, фенильные и гетероциклические группы, так же как указанная гетероциклическая группа:

могут иметь от 1 до 3 заместителей в произвольных положениях соответствующих колец. В качестве примеров таких заместителей можно упомянуть низшие алкилы (например, метил, этил и др.), низшие алкокси-группы (например, метокси-, этокси- и др.), галогены (например, хлор, бром и др.) и гидроксил. Под общую формулу II подпадает также случай, когда алкилендиокси-группа формулы -О- (CH₂)_m-O- [где m равно целому числу от 1 до 3], такая как метилендиокси-группа, присоединена к двум соседним атомам углерода кольца, образуя дополнительное кольцо.

Предпочтительными соединениями формулы III являются такие, в которых каждый из R₁₅ и R₁₆ независимо является водородом, низшим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, галогеном, этинилом, нитрилом, трифторметилом, винилом или нитро-группой; n равно 1 или 2; и их фармацевтически пригодные соли.

Предпочтительными соединениями формулы IV являются такие, в которых пунктирная линия представляет отсутствие связи, в частности, когда D является СО или СНОН. Более предпочтительными являются соединения, в которых V является -СН=СН-, -CH=N- или S, и n равно 2, в частности, те соединения, в которых Х является О, и Y является N, Х является S, и Y является N, Х является S, и Y является СН, или Х является -CH=N- и Y является СН. В наиболее предпочтительных соединениях Х является О или S, и Y является N, образуя группы оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил; наиболее конкретно группы 2-[(2-тиенил), (2-фурил), фенил или замещенный фенил]-5-метил-4-оксазолил.

Предпочтительными соединениями формулы V являются:

а) те соединения, в которых пунктирная линия представляет отсутствие связи, А и В каждый является СН, Х является СО; n равно 0; R₁₉ является водородом, Z₂ является CH₂CH₂ или СН=СН, и Х₃ является водородом, в особенности, когда Х₂ является водородом, 2-метокси-группой, 4-бензилокси-группой или 4-фенилом;

b) те соединения, в которых А и В каждый является СН, Х является S или SO₂; n равно 0; R₁₉ является водородом, Z₂ является СН₂СН₂ и Х₃ является водородом, в особенности, когда Х₂ является водородом или 4-хлором.

Предпочтительной группой являются соединения формулы VI, в которых R₂₃ является (C₁-C₆) алкилом, (С₃-С₇) циклоалкилом, фенилом, галогенфенилом или (C₁-C₆) алкилфенилом. Особенно предпочтительными в этой группе являются соединения, где R₂₃ является фенилом, метилфенилом, фторфенилом, хлорфенилом или циклогексилом.

Когда при описании формулы VII, использованный здесь для Х термин "арил" включает фенил и нафтил, подходящим является фенил, произвольно имеющий до 5 заместителей, предпочтительно до 3 заместителей, выбранных из галогена, алкила, фенила, алкокси-группы, галогеналкила, гидроксила, аминогруппы, нитро-группы, карбоксила, алкоксикарбонила, алкокси-карбонилалкила, алкилкарбонилокси-группы или алкил-карбонила.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду, предпочтительно к хлору.

Термин "алкил" и "алкокси" относятся к группам, имеющим линейные или разветвленные углеродные цепи и содержащие до 12 атомов углерода.

Подходящими алкильными группами являются C_1-12 алкильные группы, особенно C_1-6 алкильные группы, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил.

Подходящие заместители для любых алкильных групп включают заместители, указанные выше в связи с термином "арил".

Подходящие заместители для любых гетероциклических групп включают до 4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси-группы, арила и галогенов, или любые 2 заместителя при соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать арильную группу, предпочтительно бензольное кольцо, в которой атомы угле