Пептидные соединения

Пептидные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к новым пептидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, применимым в качестве лекарственного средства.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Некоторые известные пептидные соединения описаны, например, в ЕР 0394989 А2, WО96/16981 и JP-A-10-81671.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым пептидным соединениям.

Одной из задач данного изобретения является разработка новых и полезных пептидных соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сильным ингибирующим действием на продуцирование оксида азота (NO).

Другой задачей данного изобретения является разработка способа получения пептидных соединений и их солей.

Следующей задачей данного изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей указанное пептидное соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Очередной задачей данного изобретения является применение указанных пептидных соединений или их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для профилактического и терапевтического лечения NO-опосредованных заболеваний, включая респираторные заболевания, такие как респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS) и астма; сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечно-сосудистая ишемия, миокардит, сердечная недостаточность, гипотензия и атеросклероз; эндокринные заболевания, такие как диабет (например, инсулинзависимый сахарный диабет и т.д.), осложнения сахарного диабета (например, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и т.д.) и подагра; почечные заболевания, такие как гломерулонефрит и почечная недостаточность; желудочно-кишечные заболевания, такие как пептическая язва и воспалительное заболевание кишечника (например, неспецифический язвенный колит, хронический колит и т.д.); заболевания поджелудочной железы, такие как панкреатит; заболевания печени, такие как гепатит и цирроз печени; заболевания костей или суставов, такие как синовит, артрит, остеоартрит, остеопороз; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и рассеянный склероз; кожные заболевания, такие как дерматит и экзема; рак, такой как солидные опухоли и метастазы; отторжение при трансплантации органов; шок (например, септический шок и т.д.); вызванный сепсисом синдром системной воспалительной реакции; а также сексуальные нарушения, такие как сексуальные нарушения у мужчин (например, нарушение эрекции) и сексуальные нарушения у женщин (например, нарушения оргазма, связанные с повреждением клитора), у людей и животных.

Описываемые пептидные соединения настоящего изобретения являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулой (I):

в которой

R¹ представляет бензофуранил, замещенный галогеном, или стирил, замещенный галогеном;

R² представляет замещенный гидроксил, замещенный меркапто или замещенный сульфонил; а

Х представляет

Подходящие фармацевтически приемлемые соли описываемого соединения (I) представляют собой обычные нетоксичные соли и включают, например, соль с основанием или кислотно-аддитивную соль, такую как соль с неорганическим основанием, например соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония; соль с органическим основанием, например соль органического амина (например, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.д.); аддитивная соль с неорганической кислотой (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.); аддитивная соль с органической карбоновой или сульфоновой кислотой (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.); а также соль с основной или кислой аминокислотой (например, с аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.).

В выше- и нижеприведенной части данного описания подходящие примеры и иллюстрации различных определений, входящих в объем настоящего изобретения, подробно разъясняются следующим образом.

Если не указано иначе, термин "низший" означает группу, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Подходящий "галоген" включает, например, фтор, бром, хлор и йод.

"Стирил, замещенный галогеном" означает стирил, имеющий атом галогена в качестве заместителя в бензольном кольце. Подходящие примеры "стирола, замещенного галогеном" включают 2-(2-хлорфенил)этенил, 2-(3-хлорфенил)этенил, 2-(4-хлорфенил)-этенил, 2-(2-бромфенил)этенил, 2-(3-бромфенил)этенил, 2-(4-бромфенил)этенил, 2-(2-фторфенил)этенил, 2-(3-фторфенил)этенил, 2-(4-фторфенил)этенил и т.п.

"Замещенный гидроксил" означает группу формулы: -Y-R³, в которой Y представляет -O-, a R³ представляет подходящую органическую группу.

"Замещенный меркапто" означает группу формулы: -Y-R³, в которой Y представляет -S-, a R³ представляет подходящую органическую группу.

"Замещенный сульфонил" означает группу формулы: -Y-R³, в которой Y представляет -SO₂-, a R³ представляет подходящую органическую группу.

Примеры вышеупомянутой "подходящей органической группы" включают низший алкил, гало(низший)алкил, необязательно замещенную гетероциклическую группу и необязательно замещенный арил. Каждый из указанной гетероциклической группы и арила необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно от одного до трех, заместителями, такими как низший алкил, низший алкокси, галоген, гало(низший)алкил и т.п.

В формуле: -Y-R³ Y предпочтительно представляет -О-.

"Гетероциклическая группа" включает насыщенную или ненасыщенную гетеромоноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом(ы), выбранный из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода.

Подходящие примеры "гетероциклической группы" включают:

- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил) и т.д.;

- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.;

- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил и т.д.;

- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил) и т.д.;

- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, сиднонил и т.д.;

- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.;

- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил), дигидротиазинил и т.д.;

- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил и т.д.;

- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, например тиенил, дигидродитиинил и т.д.;

- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиадиазолил и т.д.;

- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например фурил и т.д.;

- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и т.д.;

- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например дигидрооксатиинил и т.д.;

- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, например бензотиенил, бензодитиинил и т.д.;

- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например бензоксатиинил и т.д.; и т.п.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота; и ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота.

Более предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пиридил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил и пиримидинил, а особенно предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пиридил, пиразинил и тиазолил.

Подходящий "арил" включает С₆-С₁₂ арил, такой как фенил и нафтил, из которых более предпочтительным является фенил.

Подходящие "низший алкил" и остаток "низшего алкила" в термине "гало(низший)алкил" включают прямолинейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил и гексил, из которых более предпочтительным является С₁-С₄ алкил.

Подходящий "низший алкокси" включает прямолинейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси и гексилокси, из которых более предпочтительным является С₁-С₄ алкокси.

Подходящий "гало(низший)алкил" включает низший алкил, замещенный одним или более, предпочтительно одним-тремя, атомами галогена, такой как трифторметил, трихлорметил, трибромметил, 2,2,2-трифторэтил и 3,3,3-трифторпропил, из которых более предпочтительным является тригало(низший)алкил.

Подходящие примеры необязательно замещенной гетероциклической группы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 6-метокси-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 6-хлор-2-пиридил, 3-хлор-2-пиридил, 3,5-дихлор-2-пиридил, 3-(трифторметил)-2-пиридил, 5-(трифторметил)-2-пиридил, 2-пиразинил, 5-хлор-2-пиразинил, 6-хлор-2-пиразинил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил, 1,3-тиазол-5-ил, 5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 5-хлор-1,3-тиазол-2-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 6-хлор-3-пиридазинил, 6-метокси-3-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-хлор-4-пиримидинил, 6-(трифторметил)-4-пиримидинил, 2-(трифторметил)-4-пиримидинил и т.п.

Подходящие примеры необязательно замещенного арила включают фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил и т.п.

В формуле (I) группа формулы:

,

предпочтительно представляет собой

более предпочтительно

а особенно предпочтительно

Подходящая "аминозащитная группа" включает, например, ацил и обычную защитную группу, такую как моно(или ди-, или три-)арил(низший)алкил, например моно(или ди-, или три-)фенил (низший)алкил (например, бензил, тритил и т.д.). Подходящие примеры указанного ацила включают алифатический ацил, такой как низший алканоил, который может быть замещен одним-тремя атомами галогена (например, формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил, трихлорацетил, трифторацетил и т.д.), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил и т.д.), арил(низший)алкоксикарбонил [например, фенил(низший)-алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.) и т.д.] и т.п.

Подходящая "карбоксизащитная группа" включает, например, низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.д.), необязательно замещенный фенил(низший)алкил, например моно(или ди-, или три-)фенил(низший)алкил, который может быть замещен нитро (например, бензил, 4-нитробензил, бензгидрил, тритил и т.д.) и т.п.

Описываемое соединение (I) настоящего изобретения может быть получено следующими способами.

Способ (1)

Способ (2)

где каждый из R¹, R² и Х имеет указанные выше значения.

Исходные соединения могут быть получены следующими способами.

Способ (А)

Способ (В)

Способ (С)

Способ (D)

Способ (Е)

Способ (F)

Способ (G)

Способ (Н)

Способ (I)

Способ (J)

Способ (К)

где каждый из R¹, R² и Х имеет вышеуказанные значения,

каждый из R⁴ и R⁵ представляет аминозащитную группу, а

каждый из R⁶ и R⁷ представляет карбоксизащитную группу.

Ниже приведено подробное описание способов получения заявляемого соединения.

Способ (1)

Соединение (I) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (III) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.

Подходящее реакционноспособное производное соединения (III) включает имино типа основания Шиффа или его таутомерный изомер типа енамина, получаемый взаимодействием соединения (III) с соединением карбонила, таким как альдегид, кетон или т.п.; производное силила, получаемое взаимодействием соединения (III) с соединением силила, таким как N,O-бис(триметилсилил)ацетамид, N-триметилсилилацетамид или т.п.; производное, получаемое взаимодействием соединения (III) с трихлоридом фосфора или фосгеном.

Подходящее реакционноспособное производное соединения (II) включает галогенангидрид, ангидрид кислоты и активированный сложный эфир. Подходящим примером может служить хлорангидрид кислоты; азид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, такой как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота и т.д.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, алкансульфокислота (например, метансульфокислота, этансульфокислота и т.д.), серная кислота, алкилугольная кислота, алифатическая карбоновая кислота (например, пивалиновая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксуная кислота и т.д.); ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т.д.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенный имидазол, диметилпиразол, триазол или тетразол; активированный сложный эфир (например, сложный цианометиловый эфир, сложный метоксиметиловый эфир, сложный диметилиминометиловый [(CH₃)₂N⁺=CH-] эфир, сложный виниловый эфир, сложный пропаргиловый эфир, сложный п-нитрофениловый эфир, сложный 2,4-динитрофениловый эфир, сложный трихлорфениловый эфир, сложный пентахлорфениловый эфир, сложный мезилфениловый эфир, сложный фенилазофениловый эфир, сложный фениловый тиоэфир, сложный п-нитрофениловый тиоэфир, сложный п-крезиловый тиоэфир, сложный карбоксиметилтиоэфир, сложный пираниловый эфир, сложный пиридиловый эфир, сложный пиперидиловый эфир, сложный 8-хинолилтиоэфир и т.д.); или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, с N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1Н)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксибензотриазолом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-6-хлор-1Н-бензотриазолом и т.д.). Нужные реакционноспособные производные могут быть необязательно выбраны из них в соответствии с типом используемого соединения (II).

Взаимодействие обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, или в любых других органических растворителях, которые не оказывают вредного влияния на взаимодействие, либо в их смесях.

Если соединение (II) применяют для взаимодействия в виде свободной кислоты или в виде его соли, то взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии обычного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; N,N-карбонил-бис(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; изопропилполифосфат; фосфористый оксихлорид (фосфорилхлорид); фосфористый трихлорид; тионилхлорид; оксалилхлорид; трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия; внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-(м-сульфофенил)изоксазолия; 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол; так называемый реагент Vilsmeier, получаемый взаимодействием N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосген, оксихлорид фосфора и т.д.; или т.п.

Взаимодействие также может быть осуществлено в присутствии органического или неорганического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или т.п.

Температура взаимодействия не имеет значения, и взаимодействие обычно осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.

Способ (2)

Соединение (I) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (IV) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (V) или его солью.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).

Способ (А)

Соединение (VII) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (VI) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (V) или его солью.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).

Способ (B)

Соединение (VIII) или его соль могут быть получены в результате реакции удаления аминозащитной группы из соединения (VII) или его соли.

Подходящий способ такой реакции удаления включает обычный способ, такой как гидролиз, восстановление и т.п.

(i) Для гидролиза:

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.

Подходящие основания включают неорганическое основание и органическое основание, такое как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.д.), их гидроксид или карбонат, или гидрокарбонат, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.д.), пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен или т.п.

Подходящие кислоты включают органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксуную кислоту и т.д.) и неорганическую кислоту (например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлористый водород, бромистый водород и т.д.).

Удаление с применением кислоты Льюиса, такой как тригалогенуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.) или т.п., предпочтительно осуществляют в присутствии агента, захватывающего катионы (например, анизол, фенол и т.д.). Данную реакцию обычно осуществляют без применения растворителя.

Реакция может быть осуществлена в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например, метиловый, этиловый, изопропиловый спирт и т.д.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любых других органических растворителях, не действующих отрицательно на реакцию, или в их смеси.

Температура реакции не имеет значения, и реакцию обычно осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.

(ii) Для восстановления:

Восстановление осуществляют обычным способом, включая химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящими восстанавливающими реагентами, которые могут быть использованы для химического восстановления, являются гидриды (например, йодистый водород, сернистый водород, литийалюминийгидрид, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д.) или сочетание металла (например, олово, цинк, железо и т.д.) или металлического соединения (например, хлорид хрома, ацетат хрома и т.д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.).

Подходящими катализаторами, которые могут быть использованы при каталитическом восстановлении, являются обычные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидальная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на углероде, гидроксид палладия на углероде, коллоидальный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т.д.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т.д.), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея, железо Ульмана (Ullman) и т.д.) и т.п.

Восстановление, как правило, осуществляют в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например, метиловый, этиловый, изопропиловый спирт и т.д.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любых других органических растворителях, не оказывающих отрицательного действия на реакцию, или в их смеси.

Кроме того, если вышеуказанные кислоты, которые могут быть использованы при химическом восстановлении, находятся в жидком состоянии, они также могут быть использованы в качестве растворителя.

Реакционная температура такого восстановления не имеет значения, и реакцию обычно осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.

Способ (С)

Соединение (Х) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (IX) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (VIII) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).

Способ (D)

Соединение (III) или его соль могут быть получены в результате удаления аминозащитной группы из соединения (Х) или его соли.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (В), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (В).

Способ (Е)

Соединение (XII) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (XI) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).

Способ (F)

Соединение (XIII) или его соль могут быть получены в результате удаления карбоксизащитной группы из соединения (XII) или его соли.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (В), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (В).

Способ (G)

Соединение (XV) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (XIII) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (XIV) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).

Способ (H)

Соединение (IV) или его соль могут быть получены в результате удаления карбоксизащитной группы из соединения (XV) или его соли.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (В), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (В).

Способ (I)

Соединение (XVI) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (IX) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (XIV) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).

Способ (J)

Соединение (XVII) или его соль могут быть получены в результате удаления аминозащитной группы соединения (XVI) или его соли.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (В), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (В).

Способ (K)

Соединение (XV) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (XVII) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.

Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).

Подходящие соли исходных соединений и их реакционноспособные производные в способах (1) и (2) и в способах (А)-(K) могут быть отнесены к соединениям, проиллюстрированным для соединения (I).

Соединения, получаемые вышеуказанным способом, могут быть выделены и очищены обычным способом, таким как распыление, перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение или т.п.

Следует отметить, что соединение (I) и другие соединения могут включать один или несколько стереоизомеров, таких как оптический изомер (оптические изомеры) и геометрический изомер (геометрические изомеры), благодаря асимметричному атому (атомам) углерода и двойной связи (двойным связям), при этом все такие изомеры и их смеси входят в объем данного изобретения.

Описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли включают сольваты [например, соединения включения (например, гидрат и т.д.)].

Описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают сильным ингибирующим действием на продуцирование оксида азота (NO).

Соответственно ожидается, что описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим синтазу оксида азота (NOS) действием, или активностью, ингибирующей продуцирование NOS.

Соответственно описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны для профилактики и/или лечения NO-опосредованных заболеваний у людей и животных, включая респираторные заболевания, такие как респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS) и астма; сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечно-сосудистая ишемия, миокардит, сердечная недостаточность, гипотензия и атеросклероз; эндокринные заболевания, такие как диабет (например, инсулинзависимый сахарный диабет и т.д.), осложнения сахарного диабета (например, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и т.д.) и подагра; почечные заболевания, такие как гломерулонефрит и почечная недостаточность; желудочно-кишечные заболевания, такие как пептическая язва и воспалительное заболевание кишечника (например, неспецифический язвенный колит, хронический колит и т.д.); заболевания поджелудочной железы, такие как панкреатит; заболевания печени, такие как гепатит и цирроз печени; заболевания костей или суставов, такие как синовит, артрит, остеоартрит, остеопороз; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и рассеянный склероз; кожные заболевания, такие как дерматит и экзема; рак, такой как солидные опухоли и метастазы; отторжение при трансплантации органов; шок (например, септический шок и т.д.); вызванный сепсисом синдром системной воспалительной реакции.

Описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли также полезны для профилактики и/или лечения NO-опосредованных нервных заболеваний, включая заболевания центральной нервной системы, такие как расстройства ЦНС, церебрально-сосудистые заболевания (например, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, внутримозговое кровоизлияние и т.д.), мигрень, болезнь Альцгеймера; заболевания периферической нервной системы, такие как неврит, боль (например, постгерпетическая невралгия, рефлекс-симпатическая дистрофия (RSD), каузалгия, болевой синдром деафферентации, невропатическая боль и т.д.), аллодиния, гипералгезия, неврологические нарушения и нейрозащита; болезнь Паркинсона; и боковой амиотрофический склероз.

Кроме того, описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения сексуальных нарушений, таких как сексуальные нарушения у мужчин, включая нарушение эрекции, и сексуальные нарушения у женщин, включая нарушения оргазма, связанные с повреждением клитора.

Далее, описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны для профилактики и/или лечения NO-опосредованных офтальмологических заболеваний, включая конъюнктивные, такие как конъюнктивит (например, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, кератоконъюнктивит sicca, вирусный конъюнктивит, бактериальный конъюнктивит и т.д.); увеальные заболевания, такие как увеит (например, болезнь Бехчета, болезнь Харада (Harada), симпатическая офтальмия, саркоидоз, диабетический ирит и т.д.); склеральные заболевания, такие как склерит; заболевания роговицы, такие как роговичная неоваскуляризация, кератит, отек роговицы, помутнение роговицы, дистрофия роговицы, кератоконус и нейропаралитический кератит; заболевания сетчатки и стекловидного тела, такие как диабетическая ретинопатия, окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, центральная сывороточная хориоретинопатия, центральный геморрагический хориоретинит, дегенерация желтого пятна (например, возрастная дегенерация желтого пятна), отслойка сетчатки, пигментная дегенерация сетчатки, неоваскуляризация желтого пятна, разрыв желтого пятна, пролиферативная витреоретинопатия, кровоизлияние в стекловидное тело и помутнение стекловидного тела; заболевания хрусталика, такие как катаракта (например, сенильная катаракта, травматическая катаракта, диабетическая катаракта, атопическая катаракта и т.д.); глаукома, такая как первичная открытоугольная глаукома, первичная закрытоугольная глаукома, глаукома при нормальном давлении и неоваскулярная глаукома; внутриглазная гипертензия; нарушения зрения, такие как амблиопия, нарушение цветного зрения и ночная слепота; рефракционные отклонения, такие как астигматизм, дальнозоркость, миопия и пресбиопия; а также заболевания слезного аппарата, такие как синдромы сухих глаз, непроходимость слезных путей и дакриоцистит.

С целью иллюстрации полезности описываемого соединения (I) результат фармакологического испытания соединения (I) представлен в нижеследующем.

Исследуемое соединение:

Соединение (а): 5-хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид

Соединение (b): (2E)-3-(4-хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиразинилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид

Соединение (с): 5-хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-метокси-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид

Соединение (d): 5-хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиридилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид

Соединение (е): (2E)-3-(4-хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид

Соединение (f): 5-хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид

Соединение (g): (2E)-3-(4-хлорфенил)-N-[(1S)-2-{[2-(4-изопропокси-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]амино}-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид

Тест 1: Исследование активности, ингибирующей продуцирование оксида азота

В данном исследовании применяют клеточную линию макрофага RAW264.7 (Коллекция культур американского типа, № TIB71). Клетки RAW264.7 выращивают в пластиковых колбах для культивирования F75 при 37°С, 5% в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), дополненной L-глутамином, пенициллином, стрептомицином и 10% термоактивированной фетальной сывороткой теленка. Их удаляют из колб для культивирования резиновым скребком для клеток, центрифугируют и вновь суспендируют в DMEM без фенолового красного. Клетки помещают в 96-луночные микротитровальные планшеты (10⁵ клеток на лунку) и дают им возможность прилипнуть в течение 2 часов. Добавляют исследуемые образцы и клетки подвергают предварительному инкубированию в течение 1 часа. Затем клетки активируют липополисахаридом (LPS) (1 мкг/мл) и интерфероном γ (INF γ) (3 мкм/мл) в течение 18-24 часов. Добавляют равное количество реактива Griess (1% сульфаниламида/0,1% N-нафтилэтилендиаминдигидрохлорида/2,5% Н₃РО₄), и клетки инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут. Определяют абсорбцию при 570 нм, применяя аппарат для прочтения планшетов, и измеряют NO₂ ^-, применяя NaN