Новые ретиноиды для лечения эмфиземы

Новые ретиноиды для лечения эмфиземы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым ретиноидным соединениям и способам их синтеза. Изобретение также относится к применению таких соединений при приготовлении лекарственных средств для лечения или профилактики различных болезней, к способам применения этих новых ретиноидных соединений и к фармацевтическим композициям на их основе.

Ретиноиды являются структурными аналогами витамина А и включают как природные, так и синтетические соединения. Ретиноидные соединения такие, как все транс-ретиноивые кислоты ("ATRA"), 9-цис-ретиноивая кислота, транс-3-4-дидегидроретиноивая кислота, 4-оксоретиноивая кислота, 13-цис-ретиноивая кислота и ретинол, являются политрофическими регуляторными соединениями, которые влияют на большое количество воспалительных, иммунных и структурных клеток.

Например, ретиноиды модулируют быстрое увеличение эпителиальной клетки, морфогенез в легком и дифференцирование через ряд гормональных ядерных рецепторов, которые принадлежат суперсемейству рецепторов стероидов щитовидной железы. Ретиноидные рецепторы классифицируют на рецепторы ретиноивой кислоты (RAR) и ретиноидные Х рецепторы (RXR), каждый из которых состоит из трех различных подтипов (α-, β- и γ-).

ATRA являются естественным лигандом для рецепторов ретиноивых кислот и проявляют аналогичное сродство с α-, β- и γ-подтипами. Было установлено количественное отношение структуры/активности для ряда синтетических α-, β- и γ-ретиноидных агонистов RAR, которое объясняет основные электронные и структурные характеристики, обеспечивающие избирательное сродство к каждому подтипу (Douget и др.. Quant. Struct.Akt.Relat., 18, 107, 1999).

ATRA не связываются с RXR, для которого 9-цис-ретиноивая кислота является естественным лигандом. Ряд синтетических α-, β- и γ-ретиноидных агонистов RXR также был описан в литературе, посвященной данной области техники (см., например, Billoni и др., US № 5962508; Klaus и др., US № 5986131).

В других тканях, кроме легочной ткани, ретиноиды как правило проявляют противовоспалительные эффекты, могут изменить прогрессию эпителиального дифференцирования клетки и могут ингибировать стромальное продуцирование матрицы клетки. Эти биологические эффекты ретиноидов ведут к развитию многих топических агентов дерматологических нарушений, таких как псориаз, прыщи и гипертрофические кожные шрамы. Ретиноиды также применяют в лечении свето- и возрастных повреждений кожи, заживлении вызванных ран, например операционных и ожоговых (Mustoe и др.. Science 237, 1333 1987; Sprugel и др., J.Pathol., 129, 601, 1987; Boyd, Am.J.Med., 86, 568, 1989), и как противовоспалительные агенты при лечении артрита. Другие лекарственные применения ретиноидов включают препятствование развитию острой промиелоцитарной лейкемии, адено- и скамозоклеточной карциномы и цирроза печени. Ретиноиды также широко используют в лечении предзлокачественных эпителиальных повреждений и злокачественных опухолей (карцином) эпителиального происхождения (Bollag и др., US № 5248071; Sporn и др., Fed.Proc. 1976, 1332; Hong и др., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts и D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630). Однако многим ранее изученным ретиноидам часто недостает селективности, вследствие чего они проявляют опасные эффекты политрофии и, когда их использует в терапевтически эффективных дозах, могут вызвать смерть пациента. Таким образом, терапевтическое применение ретиноидов при других заболеваниях, кроме рака, ограничено токсическими побочными эффектами. Общий обзор ретиноидов можно найти в Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", издание 9-е (1996, McGrawHill), главы 63-64.

Хроническая обструктивная легочная болезнь (ХОЛБ) относится к большой группе болезней легкого, которые препятствуют нормальному дыханию. Приблизительно 11% населения Соединенных Штатов страдают ХОЛБ и, основываясь на доступных данных, полагают, что распространенность ХОЛБ увеличивается. В настоящее время ХОЛБ-четвертая ведущая причина смертности в Соединенных Штатах.

ХОЛБ-болезнь, при которой дыхание затруднено из-за присутствия по крайней мере одной болезни, такой как астма, эмфизема и хронический бронхит. Термин ХОЛБ был введен потому, что такие состояния часто сосуществуют, и в отдельных случаях бывает трудно установить, какая болезнь является ответственной за причину обструкции в легком (1987 Merck Manual). Клинически ХОЛБ проявляется уменьшением выдыхаемого из легких потока воздуха, которое оказывается постоянным в течение более чем нескольких месяцев, а в случае хронического бронхита сохраняется в течение двух или больше последовательных лет. Самые серьезные проявления ХОЛБ как правило включают характерные признаки эмфиземы.

Эмфизема-болезнь, при которой газообменные структуры (например, альвеолы) легкого разрушаются, что приводит к неадекватному кислородонасыщению, которое может привести к нетрудоспособности и смерти. Анатомически эмфизему определяет постоянное расширение воздушного пространства отдаленных, периферийных бронхиол (например, дыхательных трубок), которое характеризуется уменьшением эластичности легкого, уменьшением альвеолярной поверхности и газообменными и альвеолярными нарушениями, которые заканчиваются уменьшением дыхания. Таким образом, характерные физиологические отклонения при эмфиземе уменьшают газовый обмен и выдыхаемый газовый поток.

Курение сигарет - самая частая причина эмфиземы, хотя разрушению альвеол могут также способствовать и другие токсины окружающей среды. Вредные соединения, встречающиеся среди таких опасных для здоровья веществ, могут активизировать разрушительные процессы, включающие, например, выделение чрезмерных количеств протеаз, которые разрушают нормальные защитные механизмы, в частности присутствующие в легком ингибиторы протеаз. Дисбаланс между протеазами и присутствующими в легком ингибиторами протеаз может привести к матричному разрушению эластина, потере упругости отдачи, повреждению ткани и непрерывному снижению функции легкого. Скорость повреждения легкого можно уменьшить уменьшением количеств токсинов в легком (т.е. прекращением курения). Однако поврежденные альвеолярные структуры не восстанавливаются, и функция легкого не восстанавливается. Были описаны по крайней мере четыре различных типа эмфиземы согласно их местоположениям во вторичной доле: пандолевая эмфизема, центролобулярная эмфизема, эмфизема отдаленной от центра доли и парацикатрикальная эмфизема.

Главным признаком эмфиземы служит хроническая одышка. Другие важные признаки эмфиземы включают, хотя ими их список не ограничен, хронический кашель, окраску кожи, вызванную недостатком кислорода, одышку при минимальной физической нагрузке и хрипы. Дополнительные признаки, которые могут быть связаны с эмфиземой, включают, хотя ими их список не ограничен, нарушения зрения, головокружение, временное прекращение дыхания, беспокойство, одутловатость, усталость, бессонницу и потерю памяти. Эмфизему как правило диагностируют при физикальном обследовании, которое показывает ослабленные и ненормальные звуки дыхания, хрипы и длительный выдох. Для подтверждения диагноза эмфиземы можно воспользоваться результатами функциональных легочных тестов, пониженным содержанием кислорода в крови и рентгеновским обследованием грудной клетки.

В настоящее время в данной области техники отсутствуют какие-либо эффективные методы, позволяющие полностью излечить клинические признаки эмфиземы. В некоторых случаях лечение такими средствами, как бронхолитики, β-агонисты, теофиллин, антихолинергисты, мочегонные средства и кортикостероиды, вводимые в легкое ингалятором или распылителем, могут улучшить дыхание, которое нарушено при эмфиземе. В ситуациях, когда функции легкого нарушены настолько серьезно, что поглощение из воздуха достаточного количества кислорода невозможно, часто прибегают к лечению кислородом. Для лечения пациентов с серьезной эмфиземой можно использовать оперативные сокращения объема легкого. При этом поврежденные части легкого удаляют, что позволяет нормальным частям легкого более полно расшириться и приносит пользу благодаря увеличенной вентиляции. Наконец, трансплантация легкого - другая хирургическая альтернатива, доступная индивидуумам с эмфиземой, которая может улучшить качество жизни, но продолжительность жизни существенно не увеличит.

Альвеолы формируются в период развития посредством деления саккулесов, которые составляют газово-обменные элементы незрелого легкого. Точные механизмы, управляющие формированием септ и пространства между ними у приматов, остаются в настоящее время неизвестными. Ретиноиды, такие как ATRA, которые являются многофункциональным модулятором клеточного поведения, способные изменить как внеклеточный матричный метаболизм, так и нормальное эпителиальное дифференцирование, играют решающую регулирующую роль у млекопитающих, таких как крыса. Так, например, ATRA модулируют основные аспекты дифференцирования легкого, которые селективно экспрессируются во времени и пространстве, через связывание с конкретными рецепторами ретиноивых кислот. Скоординированная активация различных подтипов рецепторов ретиноивых кислот связана с разветвлением в легком, переходом альвеола/перегородка в легком и активацией гена тропоэластина у новорожденных крыс.

В процессе разделения альвеол перегородками гранулы хранения ретиноивых кислот в мезенхиме фибробластов, окружающих альвеолярные стенки, увеличиваются (Liu и др., Am.J.Physiol. 1993, 265, L430; McGowan и др., Am.J.Physiol., 1995, 269, L463), и в верхушках легкого экспрессируются рецепторы ретиноивой кислоты (Ong и др., Proc.Natl.Acad. of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer и др., Pediatr.Pulm. 1994, 17, 234). Депозиция новой эластиновой матрицы и разделительные параллели истощают эти гранулы хранения ретиноивых кислот. Было показано, что введение ретиноивой кислоты в послеродовой период увеличивает у крыс число альвеол; это поддерживает концепцию того, что ATRA и другие ретиноиды могут вызывать формирование альвеол (Massaro и др., Am.J.Physiol., 270, L305, 1996). Лечение новорожденных детенышей крысы дексаметазоном, глюкокортикоидом, предотвращает разделение и уменьшает экспрессию некоторых подтипов рецептора ретиноивой кислоты. Было показано, что дополнительные количества ATRA предотвращают блокировку формирования альвеол дексаметазоном. Далее, ATRA препятствуют вызываемому дексаметазоном уменьшению экспрессии рецептора ретиноевой кислоты и последующему разделению альвеол перегородками в развивающемся легком крысы.

Согласно сообщениям, в моделях эмфиземы на животных ATRA вызывают формирование новых альвеол и возвращают упругую отдачу в легком к приблизительно нормальным значениям (Massaro и др.. Nature Med., 1997, 3, 675; "Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro и др., US № 5998486). Однако механизм действия ATRA в этих исследованиях остается невыясненным, хотя Массаро сообщает, что ATRA генерируют новые альвеолы. Важнее то, что применение ATRA сопряжено с некоторой токсичностью или озабоченностью из-за отрицательных эффектов. Таким образом, существует настоятельная потребность в применении новых ретиноидных агонистов, которые могут быть использованы при лечении дерматологических нарушений, эмфиземы и рака без проблем токсичности ATRA или других ретиноидов.

По настоящему изобретению предлагаются новые ретиноидные агонисты, способ синтеза, применение таких соединений при приготовлении лекарственных средств для лечения или профилактики эмфиземы, рака и дерматологических нарушений, способы лечения или профилактики таких заболеваний, фармацевтические композиции, которые приемлемы для лечения или профилактики таких заболеваний, и способы введения композиций на основе новых ретиноидов в легкое млекопитающего, страдающего эмфиземой, раковым заболеванием и дерматологическими нарушениями.

По одному варианту выполнения изобретения предлагаются соединения, отвечающие структурной формуле (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, где

n обозначает 1;

d обозначает 0 или 1;

В обозначает -CR⁷=CR⁸-, -СН₂О-;

R⁷ и R⁸ каждый независимо обозначает водородный атом;

Х обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, или 5-ти членный гетероарил, содержащий S в качестве гетероатома;

R¹ обозначает -C(=O)-R⁹;

R обозначает алкил, гидроксил, амино-, гетероалкилоксигруппу, содержащую О, или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома; а

R² обозначает:

(a)-(CR¹⁰R¹¹)_m-Y_p-R¹²;

m обозначает целое число от 1 до 10;

р обозначает 0 или 1;

R¹⁰ и R¹¹ обозначают водородный атом;

Y обозначает -О-, -S- или -NR¹³-; и

R¹³ обозначает водородный атом;

R¹² обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, фенил, 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероарилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, гетероалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, или 5-ти или 6-ти членный гетероциклилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома;

при условии, что когда р обозначает 0, тогда R¹² не обозначает водородный атом или алкил;

(б) 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома;

(в) -Z-L;

Z обозначает -CR¹⁴=CR¹⁵-, -С(=O) или -S-;

R¹⁴, R¹⁵ обозначают водородный атом; а

L обозначает 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома,

(г) -CR¹⁴=CR¹⁵-L₁, где l₁ обозначает S(O)₂R¹⁷ или SO₂NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁷ обозначает алкил, а R¹⁸ и R¹⁹ обозначают водородный атом; каждый R³ независимо обозначает водородный атом, гидроксил или оксогруппу, a t обозначает 1 или 2.

Понятием "ацил" обозначают радикал -C(O)R, где R³ обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, у которого алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилалкил имеют значения, указанные в настоящем описании. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленных, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п.

Понятием "ациламино" обозначают радикал -NR'C(O)R, где R' обозначает водородный атом или алкил; а R обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, у которого алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилалкил имеют значения, указанные в настоящем описании. Типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, формиламино-, ацетиламино-, циклогексилкарбониламино-, циклогексилметилкарбониламино-, бензоиламино", бензилкарбониламиногруппу и т.п.

Понятием "алкокси" обозначают радикал -OR, где R обозначает алкильную группу, как она представлена в настоящем описании, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Понятием "алкоксикарбонил" обозначают радикал -C(O)-R, где R обозначает алкоксирадикал, как он представлен в настоящем описании.

Понятием "алкил" обозначают линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п.

Понятием "алкиламиногруппа" обозначают радикал -NHR, где R обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она представлена в настоящем описании. Типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, метиламино-, этиламино-, 1-метилэтиламино-, циклогексиламиногруппу и т.п.

Понятием "алкилен" обозначают линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до десяти углеродных атомов, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до десяти углеродных атомов, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

Понятием "алкилсульфонил" обозначают радикал -S(O)₂R, где R обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она представлена в настоящем описании, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, циклогексилсульфонил и т.п.

Понятием " алкилсульфинил" обозначают радикал -S(O)R, где R обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она представлена в настоящем описании, например метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил, циклогексилсульфинил и т.п.

Понятием "алкилтио" обозначают радикал -SR, где R обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она представлена в настоящем описании, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклогексилтио и т.п.

Понятием "арил" обозначают моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, предпочтительнее одним, двумя или тремя заместителями, предпочтительно выбранными из группы, включающей алкил, ацил, ациламино-, алкоксикарбонил, алкиламино-, алкилсульфинил, алкилсульфонил, -SO₂NR'R" (где каждый из R' и R" независимо обозначает водородный атом или алкил), алкилтио, алкокси, амино-, арилокси, карбамоил, пиано-, диалкиламино-, гало, галоалкил, гетероалкил, гетероциклил, гидрокси, гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, нитрогруппу и тио. Более конкретно понятие "арил" включает, хотя ими их список не ограничен, фенил, хлорфенил, фторфенил, метоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

Понятие "арилалкил" относится к алкильному радикалу, как он представлен в настоящем описании, у которого один из водородных атомов (алкильной группы) замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, хотя ими их список не ограничен, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п.

Понятием "арилокси" обозначают радикал -O-R, где R обозначает арильную группу, как она представлена в настоящем описании.

Понятием "арилалкилокси" обозначают радикал -O-R, где R обозначает арилалкил, как он представлен в настоящем описании.

Понятием "карбамоил" обозначают радикал -C(O)N(R)₂, где каждая группа R независимо представляет собой водородный атом, алкил или арил, как он представлен в настоящем описании.

Понятием "карбокси" обозначают радикал -С(O)ОН.

Понятием "цианогруппа" обозначают радикал -CN.

Понятие "циклоалкил" относится к насыщенному одновалентному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от трех до семи кольцевых углеродных атомов, например к циклопропилу, циклобутилу, циклогексилу, 4-метилциклогексилу и т.п.

Понятием "циклоалкилалкил" обозначают радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, a R^b обозначает циклоалкильную группу, как она представлена в настоящем описании, например циклогексилметил и т.п.

Понятием "замещенный циклоалкил" обозначают циклоалкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, содержащий один, два или три (предпочтительно один) водородных атома, замещенных группой -Y-C(O)R (где Y отсутствует или обозначает алкиленовую группу, а R обозначает водородный атом, ацил, ациламино-, алкил, алкоксикарбонил, алкиламино-, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, алкокси, амино-, арилокси, арилалкилокси, карбамоил, циано-, диалкиламино-, гало, галоалкил, гетероалкил, гидроксил, гидроксиалкил, нитро- или тиогруппу).

Понятием "диалкиламино" обозначают радикал -NRR', где каждый из R и R' независимо обозначает алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную группу, как она представлена в настоящем описании. Типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, диметиламино-, метилэтиламино-, ди(1-метилэтил)амино-, (циклогексил)(метил)амино-, (циклогексил)(этил)амино-, (циклогексил)(пропил)амино-, (циклогексилметил)(метил)амино-, (циклогексилметил)(этил)аминогруппы и т.п.

Понятием "гало" обозначают атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно фтора или хлора.

Понятием "галоалкил" обозначают алкильную группу, замещенную одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена, например, -СН₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -CH₂CCl₃ и т.п.

Понятием "гетероарил" обозначают моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, включающий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, а остальные кольцевые атомы приходятся на долю С, причем при этом подразумевается, что точка присоединения гетероарильного радикала находится на ароматическом кольце. Такое гетероарильное кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из ацила, ациламино-, алкила, алкоксикарбонила, алкиламино-, алкилсульфинила, алкилсульфонила, -SO₂NR'R" (где каждый из R' и R" независимо обозначает водородный атом или алкил), алкилтио, алкокси, амино-, арилокси, карбамоила, циано-, диалкиламино-, этилендиокси, гало, галоалкила, гетероалкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, метилендиокси, нитро- и тиогрупп. Более конкретно понятие "гетероарил" включает, хотя ими их список не ограничен, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиенил и их производные.

Понятием "гетероарилалкил" обозначают алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, в котором один из водородных атомов алкильной группы замещен гетероарильной группой.

Понятием "гетероалкил" обозначают алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, в котором один или несколько водородных атомов замещены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n обозначает целое число от 0 до 2), причем при этом подразумевается, что гетероалкильный радикал присоединяется посредством углеродного атома, где R^a обозначает водородный атом, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; каждый из R^b и R^c независимо друг от друга обозначает водородный атом, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; когда n обозначает 0, R^d обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а когда n обозначает 1 или 2, R^d обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино-, ациламино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппу. Типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-амино пропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п.

Понятием "гетероалкиламиногруппа" обозначают радикал -NHR, где R обозначает гетероалкильную группу, как она представлена в настоящем описании.

Понятием "гетероалкилокси" обозначают радикал -O-R, где R обозначает гетероалкильную группу, как она представлена в настоящем описании.

Понятием "гетероалкилзамещенный циклоалкил" обозначают циклоалкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, причем один, два или три водородных атома в циклоалкильном радикале независимо замещены гетероалкильной группой и при этом подразумевается, что такой гетероалкильный радикал присоединен к циклоалкильному радикалу посредством углерод-углеродной связи. Типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, 1-гидроксиметилциклопентил, 2-гидроксиметилциклогексил и т.п.

Понятием "гетерозамещенный циклоалкил" обозначают циклоалкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, причем один, два или три водородных атома в этом циклоалкильном радикале замещены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей гидрокси, алкокси, амино-, ациламино-, моноалкиламино-, диалкиламино-, оксо (С=O), имино-, гидроксиминогруппу (=NOH), NR'SO₂R^d (где R' обозначает водородный атом или алкил, а R^d обозначает алкил, циклоалкил, амино-, моноалкиламино или диалкиламиногруппу), -X-C(O)R (где Х обозначает О или NR', R обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, гидрокси, алкокси, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или необязательно замещенный фенил, а R' обозначает Н или алкил) или -S(O)_nR^d (где n обозначает целое число от 0 до 2), таким образом, что когда n обозначает 0, R обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а когда n обозначает 1 или 2, R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино-, ациламино-, моноалкиламино или диалкиламиногруппу. Типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, 2-,3- и 4-гидроксициклогексилы, 2-, 3- и 4-аминоциклогексилы, 2-, 3- и 4-сульфонамидоциклогексилы и т.п., предпочтительно 4-гидроксициклогексил, 2-аминоциклогексил, 4-сульфонамидоциклогексил.

Понятием "гетерозамещенный циклоалкилалкил" обозначают радикал R^aR^b -, где R^a обозначает гетерозамещенный циклоалкильный радикал, а R^b обозначает алкиленовый радикал.

Понятием "гетероциклил" обозначают насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, в котором один или два кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S(O)_n (где n обозначает целое число от 0 до 2), а остальные кольцевые атомы приходятся на долю С, где один или два атома С могут, но необязательно, быть замененными карбонильной группой. Такое гетероциклильное кольцо может быть необязательно независимо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, цианоалкила, гидроксила, алкокси, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногрупп, арилалкила, -(X)_n-C(O)R (где Х обозначает О или NR', n обозначает 0 или 1, R обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, гидрокси, алкокси, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или необязательно замещенный фенил, а R' обозначает Н или алкил), -алкилен-С(O)R (где R обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, гидроксил, алкокси, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу или необязательно замещенный фенил) и -S(O)_nR^d [где n обозначает целое число от 0 до 2, а R^d обозначает водородный атом (при условии, что n обозначает 0), алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино-, моноалкиламино-, диалкиламино- или гидроксиалкил]. Более конкретно понятие гетероциклил включает, хотя ими их список не ограничен, тетрагидропиранил, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазино-, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидино-, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, пирролинил, имидазолинил и их производные.

Понятием "гетероциклилалкил" обозначают радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, а R^b обозначает гетероциклильную группу, как они представлены выше, например тетрагидропиран-2-илметил, 1, 2- и 3-пиперидинилметил, 1-пиперазинилметил, 4-метилпиперазин-1-илметил и т.п.

Понятием "гидроксиалкил" обозначают алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, при условии, что один и тот же углеродный атом не несет больше одной гидроксильной группы. Типичные примеры включают, хотя ими их список не ограничен, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. Таким образом, в настоящем описании понятие "гидроксиалкил" используют для определения совокупности гетероалкильных групп.

Понятие "уходящая группа" используют в значении, которое обычно связано с ним в химии органического синтеза, т.е. для обозначения атома или группы, способной замещаться нуклеофилом, и которое охватывает гало (в частности атомы хлора, брома и иода), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино группу и т.п.

Понятием "оксо" обозначают двухвалентный радикал (С=0). Понятием "фармацевтически приемлемый наполнитель" обозначают наполнитель, который может быть использован в приготовлении фармацевтической композиции, которая в общем безвредна, нетоксична и ни с биологической, ни с какой-либо другой точек зрения не является нежелательной и включает наполнитель, который приемлем для применения в ветеринарии, а также при применении с фармацевтическими целями в отношении человека. Понятие "фармацевтически приемлемый наполнитель" в том смысле, в котором оно использовано в описании и формуле изобретения, охватывает как один, так и больше одного такого наполнителя.

Понятием "фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначают соль, которая фармацевтически приемлема и которая обладает целевым фармакологическим действием исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, полученные с использованием неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или полученные с применением органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; и (2) соли, полученные, когда протонкислоты, содержащийся в исходном соединении, либо замещают ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо он образует координационную связь с органическим основанием, таким, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Понятия "пролекарство" и "пролекарственное средство" в настоящем описании использованы как взаимозаменяющие и относящиеся к любому соединению, которое, когда такое пролекарство вводят в организм млекопитающего, in vivo выделяет активное исходное лекарственное средство, соответствующее одной из структурных формул (I-VII). Пролекарства соединения одной из структурных формул (I-VII) готовят модификацией одной или нескольких функциональных групп, имеющихся у соединения одной из структурных формул (I-VII), таким образом, чтобы модифицирующие группы были способны in vivo отщепляться с выделением исходного соединения. Пролекарства включают соединения структурных формул (I-VII), у которых гидроксильная, амино- или сульфгидрильная группа [в соединениях структурных формул (I-VII)] связана с любой группой, которая in vivo способна отщепляться с восстановлением соответственно свободной гидроксильной, амино- или сульфгидрильной группы. Примеры пролекарств включают, хотя ими их список не ограничен, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные, бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединениях структурных формул (I-VIII), N-ацильные производные (например, N-ацетил), N-основания Манниха, шиффовы основания и енаминоны аминовых функциональных групп, оксимы, ацетали, кетали и енольные сложные эфиры кетоновых и альдегидных функциональных групп в соединениях формул I-VII и т.п.[см. Bundegaard, Н. "Design of prodrugs", с. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)].

Понятие "защитная группа" относится к группировке атомов, которая, когда ее присоединяют к реакционноспособной группе молекулы, маскирует, уменьшает или предотвращает проявление этой группой реакционной способности. Примеры защитных групп можно найти в работах T.W. Green и P.G.Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison и др., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы для аминогруппы включают, хотя ими их список не ограничен, формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную (БЗК), трет-бутоксикарбонильную (БОК), триметилсилильную (ТМС), 2-триметилсилилэтансульфонильную (СЭС), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (ФМОК), нитровератрилоксикарбонил (НВОК) и т.п. Типичные примеры защитной группы для гидроксила включают, хотя ими их список не ограничен, те, которые образуются когда гидроксильную группу либо ацилируют, либо алкилируют, в частности бензил, остатки тритиловых эфиров, а также алифатических эфиров, тетрагидропираниловых эфиров, триалкилсилиловых эфиров и аллилиловых эфиров.

В настоящем описании понятие "млекопитающее" охватывает человека. Понятия "человек" и "пациент" использованы в настоящем описании как взаимозаменяемые.

"Лечение" или "излечение" эмфиземы, рака или дерматологических нарушений включают профилактику болезни (т.е. подавление развития по крайней мере одного из клинических признаков у млекопитающего, которое болеет или предрасположено к болезни, но еще не испытывает или не проявляет признаков болезни), ингибирование болезни (т.е. прекращение или уменьшение развития болезни или по крайней мере одного из клинических признаков) или ослабление болезни (т.е. регрессию болезни или по крайней мере одного из клинических признаков). Профилактика или предотвращение охватывает введенние до проявления болезни или нарушения.

Понятием "терапевтически эффективное количество" называют то количество соединения, которое, когда его вводят млекопитающему для лечения болезни, является достаточным для осуществления такого лечения болезни. Терапевтически эффективное количество обычно варьируют в зависимости от соединения, заболевания, его серьезности и возраста, массы тела и т.д. млекопитающего, которому требуется лечение.

Используемым в настоящем описании понятием "соединения по изобретению" обозначают соединения общих формул (I-VII), включающие, хотя ими их список не ограничен, конкретные соединения, охватываемые этими формулами, представленными в настоящем описании. Соединения по изобретению в настоящем описании идентифицируют их химическим строением и/или химическим наименованием. Когда соединение обозначено как химическим строением, так и химическим наименованием, и химическое строение и химическое наименование друг другу противоречат, в идентификации этого соединения химическое строение является определяющим. Соединения по изобретению могут содержать по одному или несколько хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких, как изомеры по двойным связям (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. В соответствии с изобретением химические структуры, приведенные в настоящем описании и, следовательно, соединения по изобретению, охватывают все соответствующие энантиомеры и стереоизомеры соединений, т.е. стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереоизомерно чистую) и энантиомерные и с